1、第十章甾类激素药物优选第十章甾类激素药物优选第十章甾类激素药物3雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷13CH3 10CH3 10CH3 13CH3 13CH3 17C2H5 CH3CH3CH3CH3CH3CH3HHHHHHHHHH181918181920212.甾体激素药物的分类与药理作用甾体激素药物的分类与药理作用（1）从化学角度分类）从化学角度分类4（2）根据生理活性分类（观点根据生理活性分类（观点1）2.甾体激素药物的分类与药理作用甾体激素药物的分类与药理作用5甾体甾体激素激素性激素性激素肾上腺皮质肾上腺皮质激素激素雌性激素雌性激素雄性激素雄性激素孕激素孕激素雄性激素雄性激素蛋白同蛋白同化激素化激素糖
2、代谢皮质激素糖代谢皮质激素盐代谢皮质激素盐代谢皮质激素雌甾烷雌甾烷雄甾烷雄甾烷孕甾烷孕甾烷（2）根据生理活性分类（观点根据生理活性分类（观点2）6结构特点：雄甾烷母核（结构特点：雄甾烷母核（10，13位角甲基）位角甲基）17-OH 4-烯烯-3-酮（酮（）（）（UV吸收）吸收）CH3CH3OOH43171819101343OC雄激素雄激素睾丸素睾丸素性激素：性激素：作用：刺激副性特征器官的发育与成熟，增进两性生殖细胞的结合与 孕育能力，调节代谢、更年期综合症、骨质疏松症等。7CH3OHHOHH雌甾雌甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3，17-二醇二醇A环芳构化环芳构化:3-酚羟基具有弱酸性酚羟
3、基具有弱酸性 3位羟基与位羟基与17位羟基共平面位羟基共平面,距离距离0.855nm不稳定，易代谢，口服无效不稳定，易代谢，口服无效用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病雌二醇雌二醇雌激素雌激素8CH3OHHOCCHH酚羟基：可以溶于酚羟基：可以溶于NaOH水溶液水溶液乙炔基：乙醇溶液溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀乙炔基：乙醇溶液溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀17位引入乙炔基，位引入乙炔基，17羟基代谢受阻（口服活性是雌二醇羟基代谢受阻（口服活性是雌二醇 的的1020倍）倍）用途：与孕激素合用有抑制排卵作用，和减轻突发性出血等副用途：与孕激素合用有抑制
4、排卵作用，和减轻突发性出血等副 作用，可以和炔诺酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕药作用，可以和炔诺酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕药炔雌醇炔雌醇孕激素孕激素9睾酮类睾酮类 CH3OHOCH3HCCHCH3OHOHCCHOHOHCCHH3C*妊娠素妊娠素炔诺酮炔诺酮左炔诺孕酮左炔诺孕酮10抗孕激素药物抗孕激素药物孕激素受体拮抗剂孕激素受体拮抗剂 孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂结构结构11二甲氨基苯基（活性反转）二甲氨基苯基（活性反转）17丙炔基（口服，稳定）丙炔基（口服，稳定）半衰期为半衰期为34小时，血药峰值与剂量无关小时，血药峰值与剂量无关 代谢为代谢为N去甲基，去甲基，N去双甲基和丙炔醇去双甲基和丙
5、炔醇用途竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体用途竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体 与前列腺素类药物合用，抗早孕与前列腺素类药物合用，抗早孕CH3OHOCCNCH3H3CCH3米非司酮米非司酮11底物RSA+H2SO4(浓)肾上腺皮质酮（红色）用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病二、甾类激素药物的生产生物反应器：发酵罐，生物转化反应器：结构孕甾烷母核，4烯3，20二酮21羟反应条件温和:常温常压，可改善工人劳动条件，避免减少使用强酸、强碱或有毒物质化合物S19羟甲基化合物S酚羟基：可以溶于NaOH水溶液促进组织新生和肉芽形成 C17具有一个-OH病羟基化反应：最普遍、最重要的氧化反应。1952
6、年：美国Upjohn药厂的Peterson和Murray首先发现黑根霉(Rhizopus nigricans)能使孕酮(Progesterone)一步转化为11-羟基孕酮(11d-hydroxy progerone)得率达到85%以上。结构孕甾烷母核，4烯3，20二酮21羟引入6F，9F，抗炎化学名11,17,21-三羟基孕甾4-烯3,20二酮蛋白同化激素蛋白同化激素作用作用促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化加速骨组织钙化和生长加速骨组织钙化和生长刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能促进组织新生和肉芽形成促进组织新生和肉芽形成降低血胆甾醇降低血胆甾醇CH3OOOHHCH3
7、苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙17-羟基雌甾羟基雌甾-4-烯烯-3-酮酮-17-苯丙酸酯苯丙酸酯 12肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物结构孕甾烷母核，结构孕甾烷母核，4烯烯3，20二酮二酮21羟羟 糖皮质激素糖皮质激素11和和17位均有含氧基团取代位均有含氧基团取代 盐皮质激素盐皮质激素11和和17位仅有其一，或均没有含氧基团位仅有其一，或均没有含氧基团CH3OHCH3CH2OHOOHOCH3HOCH2OHOCH3用途：糖皮质激素：用途：糖皮质激素：可的松、氢化可的松等，主要影响人体糖、蛋白质、可的松、氢化可的松等，主要影响人体糖、蛋白质、脂肪代谢；抗炎；抗过敏。脂肪代谢；抗炎；抗过敏。盐皮质激
8、素：盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮等，主要影响水盐代谢，促进钠醛固酮、去氧皮质酮等，主要影响水盐代谢，促进钠 离子重吸收，钾离子排泄，可治疗阿犹森病、低血钠离子重吸收，钾离子排泄，可治疗阿犹森病、低血钠 病病13糖皮质激素构效关系糖皮质激素构效关系糖皮质激素结构修饰的目的糖，盐活性分离糖皮质激素结构修饰的目的糖，盐活性分离21位羟基酯化位羟基酯化 1）延效，）延效，2）增加水溶性）增加水溶性C1位引入双键，位引入双键，A环变为船式，抗炎环变为船式，抗炎引入引入6F，9F，抗炎，抗炎同时引入同时引入9F 和和16羟基或羟基或16甲基甲基皮质激素药皮质激素药物的重要基物的重要基团或结构团或结构 C
9、17具有具有2个个C原子侧链原子侧链 C3具有一个共轭的酮基具有一个共轭的酮基 C17具有一个具有一个-OH C21有一个有一个-OH或者酯基或者酯基 C11有有-OH或酮基或酮基CH3OHCH3CH2OCOCH3OOHHO醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松14醋酸氢化可的松孕甾母核，孕甾母核，4烯烯3，20二酮，二酮，11，17，21三羟基，三羟基，21醋酸酯醋酸酯用途关节炎，风湿症，免疫抑制，抗休克用途关节炎，风湿症，免疫抑制，抗休克CH3OHCH3CH2OCOCH3OOHHO肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物15醋酸地塞米松16甲基甲基11，17，21三羟基三羟基9氟孕甾氟孕甾1，4二烯
10、二烯3，20二酮二酮21醋酸酯醋酸酯结构结构 用途胶原性疾病，过敏性疾病，急性白血病和肾上腺皮质功能减退用途胶原性疾病，过敏性疾病，急性白血病和肾上腺皮质功能减退症。症。CH3OHCH3CH2OCOCH3OOHHOFCH3肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物16二、甾类激素药物的生产二、甾类激素药物的生产(1)人工合成（全合成）如人工合成（全合成）如 雌二醇雌二醇(2)天然原料结构改造（半合成）天然原料结构改造（半合成）化学合成微生物转化1.生产方法生产方法：17氢化可的松精品 结晶,精制 乙醇,活性炭28,5d熔点（为235 242，熔融时同时分解。促进了药物化学学科发展。盐皮质激素：醛
11、固酮、去氧皮质酮等，主要影响水盐代谢，促进钠种子培养好后转入发酵罐，在适当培养基和培养条件（温度、搅拌、通风量、pH）下进行培养。C21有一个-OH或者酯基种子培养好后转入发酵罐，在适当培养基和培养条件（温度、搅拌、通风量、pH）下进行培养。盐皮质激素11和17位仅有其一，或均没有含氧基团促进组织新生和肉芽形成球墨孢霉(Nigraspora spherica)3、工业上重要的微生物转化反应结构11二甲氨基苯基（活性反转）结构孕甾烷母核，4烯3，20二酮21羟1980-20世纪末：甾体激素药物发展趋缓。以3种典型的肾上腺皮质激素药物氢化可的松,醋酸可的松和醋酸泼尼松的生产为例,说明甾体微生物转化
12、的过程。底物RSA 溶解罐 氧化反应28,5d上的羟基化反应。2.生产技术的历史和现状生产技术的历史和现状1932-1939年：年：从动物是腺体中分离天然甾体激素-雌酮(Estrone)、雌二醇(Estradiol)、皮质酮(Corticosterone)等，在实验室进行全合成。促进了药物化学学科发展。1940年代：年代：发明薯蓣皂苷元(Diosgenin)为甾体激素药物的原料，合成激素药物中间体的工业方法。1949年：年：Honch 发现肾上腺皮质激素可的松(Cortisone)对治疗风湿性关节炎有显著疗效,促使科学家们努力去探索甾体药物的合成。1952年：年：美国Upjohn药厂的Pete
13、rson和Murray首先发现黑根霉(Rhizopus nigricans)能使孕酮(Progesterone)一步转化为11-羟基孕酮(11d-hydroxy progerone)得率达到85%以上。1950后期后期-1960初期初期：发明了甾体避孕药物，是人类生育控制划时代的成就。消费量大幅度增加，促进 甾体药物工业生产水平达到新的高度。1970年代：年代：甾体激素全合成实现工业化生产。优势领域在孕激素及雌激素。1980-20世纪末世纪末：甾体激素药物发展趋缓。21世纪初：世纪初：发展进入新阶段（新品种的发现、临床新适应症的发现等）。市场情况：市场情况：1980 年产量约9.5吨,销售额1
14、5亿美元,占医药产品总销售额的4.3%；1990年产量增至105吨,销售额108 亿美元,年均递增10.4%;2000年销售额约200亿美元,约占世界医药总销售额的6%,成为产量仅次于抗生素的第二大类药物。18 1949年人们发现肾上腺皮质激素可的松对治疗风湿性关节炎有显著疗效，促使科学家们努力去探索甾体药物的合成，甾体化合物分子中含有几个不对称的中心，人工合成相当困难，后来又探索用化学方法改造已有的天然甾体化合物生产甾体药物。但步骤多，收率低，价格昂贵，难于工业化生产。以从胆汁中提取的脱氧胆酸(deoxycholic acid)为原料,花费了二年时间,经过30余步化学反应,最后从1270磅的
15、脱氧胆酸才合成得到938毫克的醋酸可的松(Cortisone acetate),其中仅将C-12上的氧原子转移到C-11上(C-11上的氧对抗炎作用是必需的),就需要10步反应。1952年，美国科学家发现黑根霉能使孕酮一步转化成11-羟基孕酮，收率达到85%以上，从此解决了可的松等皮质激素类化合物合成中最大的难题，开创了微生物转化甾体化合物的先例。后来生物转化在甾体化合物中的进展也开拓了它在其他领域中的应用，如维生素、二羟丙酮以及某些氨基酸、生物碱的合成也离不开生物转化，现代微生物的生物转化技术已广泛应用于化学和制药工业。19三、微生物转化的特点三、微生物转化的特点 专一性专一性:底物及产物空
16、间结构专一底物及产物空间结构专一 产量高产量高:一个酶促反应可代替几个化学反应，收率高一个酶促反应可代替几个化学反应，收率高 反应条件温和反应条件温和:常温常压，可改善工人劳动条件，避免常温常压，可改善工人劳动条件，避免减少使用强酸、强碱或有毒物质减少使用强酸、强碱或有毒物质 可进行化学法难以进行的反应可进行化学法难以进行的反应20四、甾体药物微生物转化的反应类型四、甾体药物微生物转化的反应类型1、甾体化合物的微生物转化反应位点：2、主要反应类型 ：氧化、还原、水解、酯化、酰化、异构化、卤化和A环开环反应等。氧化反应包括：羟基化、环氧化、脱氢和芳构化反应等。21 3、工业上重要的微生物转化反应
17、、工业上重要的微生物转化反应羟基化反应：最普遍、最重要的氧化反应。有11、11、16和19位 上的羟基化反应。C-1，2脱氢反应 环氧化反应A环芳构化反应还原反应水解反应侧链降解22反应类型反应底物和产物微生物11-OH黄体酮11-黄体酮黑根霉(Rhizopus nigricans)11-OH 化合物S氢化可的松新月弯孢霉(Curvularia lunata)蓝色犁头霉(Absidia coerulea)16-OH9-氟氢可的松9-氟-16-羟基氢可的松玫瑰产色链霉菌(Stretomyces roseochromogenus)19-OH化合物S19羟甲基化合物S球墨孢霉(Nigraspora
18、spherica)芝麻丝核菌(Corticcum sasakii)C1,2 脱氢氢化可的松氢化泼泥松简单节杆菌(Arthrobacter simplex)A环芳构化反应19-去甲基睾丸素雌二醇睾丸素假单孢杆菌(Pseudomonas festosteronl)水解反应21-醋酸妊辰醇酮去氧皮质醇中毛棒杆菌(Corynebacterium mediolanum)边链降解胆甾醇ADD分枝杆菌(Mycobacterium spp.)工业上重要的甾体化合物微生物转化反应工业上重要的甾体化合物微生物转化反应五、甾体药物的生物转化生产工艺的一般流程五、甾体药物的生物转化生产工艺的一般流程：发酵工程的基本技
19、术过程发酵工程的基本技术过程生物反应器：生物反应器：发酵罐，生物转化反应器：酶反应器：游离或固定化酶（细胞）为催化剂 反应简单 发酵罐：生物反应过程中，伴随有细胞的生长、代谢，或者同 时进行复杂酶系的生物催化反应 发酵过程 细胞培养过程 反应复杂 C21有一个-OH或者酯基促进组织新生和肉芽形成无杂菌黄体酮11-黄体酮氧化过程转化周期3040h，过程检测（2）根据生理活性分类（观点2）典型甾体药物的生产工艺细菌的生长阶段一般为1224小时，真菌为2472小时。抗孕激素药物孕激素受体拮抗剂 孕激素拮抗剂C1位引入双键，A环变为船式，抗炎10%接种量,28，0.消费量大幅度增加，促进 甾体药物工业
20、生产水平达到新的高度。发酵培养基:玉米浆1.4-烯-3-酮（）（UV吸收）消费量大幅度增加，促进 甾体药物工业生产水平达到新的高度。塔式 （竖立高径比10)生物转化：以简单节杆菌为生产菌种C1、2位脱氢酶。后来生物转化在甾体化合物中的进展也开拓了它在其他领域中的应用，如维生素、二羟丙酮以及某些氨基酸、生物碱的合成也离不开生物转化，现代微生物的生物转化技术已广泛应用于化学和制药工业。雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷13CH3 10CH3 10CH3 13CH3 13CH3 17C2H5在这个阶段重要的是创造各种良好条件使微生物尽快的生长和繁殖，在尽可能短的时间内繁殖大量的菌体并产酶。结构孕甾烷母核，4烯3
21、，20二酮21羟3.生物反应器的分类生物反应器的分类 型式多样 按照几何尺寸或结构分类：釜（罐）式（高径比13）管式（长径比30）塔式 （竖立高径比10)膜式（内一膜件）最常见一般用于连续操作一般用于连续操作膜反应器：膜反应器：酶膜反应器（C)固定化细胞的中空纤维反应器生物反应器+膜装置（反应与分离耦合）如：发酵罐/超滤膜（CSTR/UR)(a,b)酶：游离态操作方式：间歇/连续 27菌种孢子制备种子罐发酵罐过滤提取液结晶滤液底物溶解溶料罐滤饼提取液结晶1、甾体药物的生物转化生产工艺流程：282、转化方法、转化方法 一步发酵转化法（边发酵边转化），是我国目前甾体医药工业普遍采用的微生物转化法。
22、静息细胞、干细胞或孢子悬浮液法；多菌种协同转化法；固定化细胞或固定化酶转化法双水相系统转化法 有机相介质转化法29 甾体生物转化工艺一般可分为两个阶段菌体生产和产酶阶段 将菌种接入斜面孢子培养基上，在一定温度下培养35天，然后将成熟孢子接入摇瓶和种子罐沉没培养。种子培养好后转入发酵罐，在适当培养基和培养条件（温度、搅拌、通风量、pH）下进行培养。细菌的生长阶段一般为1224小时，真菌为2472小时。在这个阶段重要的是创造各种良好条件使微生物尽快的生长和繁殖，在尽可能短的时间内繁殖大量的菌体并产酶。甾体转化阶段 将被转化的物质直接加入到培养液中进行生物转化，这一阶段需要控制好适合转化反应的各种条
23、件，如pH、温度、搅拌和较大的通气量等，必要时还可以加入酶激活剂和抑制剂。303.典型甾体药物的生产工艺典型甾体药物的生产工艺 3种典型的肾上腺皮质激素药物的生产步骤 粗线为微生物转化;细线为化学合成 以3种典型的肾上腺皮质激素药物氢化可的松,醋酸可的松和醋酸泼尼松的生产为例,说明甾体微生物转化的过程。31(1)氢化可的松的生产工艺原理氢化可的松的生产工艺原理概述氢化可的松（Hydrocortisone)化学名11,17,21-三羟基孕甾4-烯3,20二酮OHCOCH2OHOHHO【作用与用途】：肾上腺皮质激素类药物，能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用。主要用于肾上腺皮质功能
24、减退症的代替治疗。【产品】：原料药 制剂：a、氢化可的松片；b、氢可软膏；c、氢可注射液。32氢化可的松的生产工艺氢化可的松的生产工艺33 氢化可的松生产工艺流程氢化可的松生产工艺流程 以皂素为起始原料，经裂解、氧化、水解、环氧化、沃式氧化、开环、上 溴、碘代、置换等一系列化学合成，得到甾环21-醋酸酯（化合物RSA），以化合物RSA作为发酵的底物，经过微生物的生物转化反应，在甾环的11-位引入羟基后，形成氢化可的松。34氢化可的松生产工艺流程及主要工艺参数氢化可的松生产工艺流程及主要工艺参数 茄子瓶 28,5d 孢子悬浮液 1%接种量 种子培养基 种子培养 28，0.06MPa 250r/m
25、in,25M3/h,1921h 发酵培养基 发酵培养 10%接种量,28，0.06MPa 160r/min,4060M3/h,1213h底物RSA 溶解罐 氧化反应 28，160r/min,周期3040h,40150M3/h 离心过滤 发酵液 粗品 提取 醋酸异丁酯(7:1)氢化可的松粗品 分离 甲醇和二氯甲烷(14:86)氢化可的松精品 结晶,精制 乙醇,活性炭 干燥 氢化可的松 成品35种子标准菌丝量种子标准菌丝量1/31/2，种龄，种龄1921h，在试管中下沉（，在试管中下沉（5min），呈芝麻），呈芝麻粒状粒状,发酵菌体标准菌丝体积占发酵菌体标准菌丝体积占1/22/3，pH3.8，菌龄
26、，菌龄1213h，镜检菌体生长良，镜检菌体生长良好好,无杂菌无杂菌氧化过程转化周期氧化过程转化周期3040h，过程检测，过程检测成品标准外观白色或几乎白色，熔点成品标准外观白色或几乎白色，熔点 208，干燥失重，干燥失重1.0%，比旋度比旋度+162 169，含量，含量98.5%培培 养养 基：基：种子培养基:玉米浆1.25%,酵母膏0.23%,硫酸铵0.3%,葡萄糖1.05%；pH6.4-6.7发酵培养基:玉米浆1.20%,酵母膏0.25%,硫酸铵0.5%,葡萄糖1.05%;pH6.4-6.7底物投料方式：底物投料方式：填加有机溶剂-乙醇RSA:工业酒精（80%-85%）=1：18注意：回流
27、溶解，加热过猛不利于底物溶解和生物转化氢化可的松生物转化工艺主要控制要点氢化可的松生物转化工艺主要控制要点36氧化级别的比色分析：氧化级别的比色分析：底物RSA+H2SO4(浓)肾上腺皮质酮（红色）氧化级别分：0、1、2、3、4、5六级。生产菌种：生产菌种：蓝色犁头霉(Absidia coerulea)：转化率70%，分离率69-71%，收率45-50%.新月弯孢霉(Curvalaria lunata)：转化率80-93%，收率55-60%.发酵液的发酵液的TLC图谱：图谱：37(2)醋酸泼尼松的生产工艺醋酸泼尼松的生产工艺英文名Prednisone Acetate 化学名:17，21二羟基孕
28、甾1，4二烯3，11，20三酮21醋酸酯。分 子 式C23H28O6 分 子 量400.47理化性质：白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味苦。在氯仿中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇或醋酸乙酯中微溶，在水中不溶；熔点（为235 242，熔融时同时分解。用途：具有抗炎、抗过敏作用。临床上用于各种急性严重细菌感染，严重的过敏性疾病、胶原性疾病（红斑狼疮、结节性动脉周围炎等）、风湿病、肾病综合征、严重的支气管哮喘、血小板减少性紫癜、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、天皰疮、神经性皮炎、湿疹等。38醋酸泼尼松的生产过程醋酸泼尼松的生产过程39醋酸泼尼松生产过程中的微生物转化反应醋酸泼尼松生产过程中的微生
29、物转化反应作用机理：C1,2位脱氢酶与辅酶（VK2酮类）酮烯醇化结构 双键（直接脱去氢）C1,2位脱氢酶（）:单一蛋白，分子量为56-62KDa，胞内 酶，诱导酶。40结构孕甾烷母核，4烯3，20二酮21羟4-烯-3-酮（）（UV吸收）的1020倍）熔点（为235 242，熔融时同时分解。生物转化：以简单节杆菌为生产菌种C1、2位脱氢酶。C3具有一个共轭的酮基【产品】：原料药 制剂：a、氢化可的松片；离子重吸收，钾离子排泄，可治疗阿犹森病、低血钠发酵液RSA:工业酒精（80%-85%）=1：18上的羟基化反应。C21有一个-OH或者酯基种子培养好后转入发酵罐，在适当培养基和培养条件（温度、搅拌
30、、通风量、pH）下进行培养。盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮等，主要影响水盐代谢，促进钠乙炔基：乙醇溶液溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀1970年代：甾体激素全合成实现工业化生产。1932-1939年：从动物是腺体中分离天然甾体激素-雌酮(Estrone)、雌二醇(Estradiol)、皮质酮(Corticosterone)等，在实验室进行全合成。粗线为微生物转化;细线为化学合成发酵过程 细胞培养过程2、主要反应类型 ：球墨孢霉(Nigraspora spherica)一步发酵转化法（边发酵边转化），是我国目前甾体医药工业普遍采用的微生物转化法。甾体激素药物的分类与药理作用1940年代：发明
31、薯蓣皂苷元(Diosgenin)为甾体激素药物的原料，合成激素药物中间体的工业方法。酚羟基：可以溶于NaOH水溶液的1020倍）用途：糖皮质激素：可的松、氢化可的松等，主要影响人体糖、蛋白质、有机相介质转化法氢化可的松生产工艺流程及主要工艺参数引入6F，9F，抗炎种子标准菌丝量1/31/2，种龄1921h，在试管中下沉（5min），呈芝麻粒状,氢化可的松生产工艺流程化学名11,17,21-三羟基孕甾4-烯3,20二酮生物转化：以简单节杆菌为生产菌种C1、2位脱氢酶。固定化细胞或固定化酶转化法双水相系统转化法结构孕甾烷母核，4烯3，20二酮21羟代谢为N去甲基，N去双甲基和丙炔醇分枝杆菌(Myc
32、obacterium spp.反应简单种子培养基:玉米浆1.雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇固定化细胞或固定化酶转化法双水相系统转化法8，菌龄1213h，镜检菌体生长良好,在这个阶段重要的是创造各种良好条件使微生物尽快的生长和繁殖，在尽可能短的时间内繁殖大量的菌体并产酶。1970年代：甾体激素全合成实现工业化生产。主要用于肾上腺皮质功能减退症的代替治疗。盐皮质激素11和17位仅有其一，或均没有含氧基团(1)氢化可的松的生产工艺原理抗孕激素药物孕激素受体拮抗剂 孕激素拮抗剂生物转化：以简单节杆菌为生产菌种C1、2位脱氢酶。乙炔基：乙醇溶液溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀氢化可的
33、松生产工艺流程双键（直接脱去氢）28，160r/min,周期3040h,40150M3/h1952年：美国Upjohn药厂的Peterson和Murray首先发现黑根霉(Rhizopus nigricans)能使孕酮(Progesterone)一步转化为11-羟基孕酮(11d-hydroxy progerone)得率达到85%以上。C21有一个-OH或者酯基发酵培养基:玉米浆1.氧化反应包括：羟基化、环氧化、脱氢和芳构化反应等。孢子悬浮液生物转化：以简单节杆菌为生产菌种C1、2位脱氢酶。醋酸泼尼松的工艺流程醋酸泼尼松的工艺流程C1,2位脱氢反应化学合成：以SeO2为催化剂，转化率为65%生物转化：以简单节杆菌为生产菌种C1、2位脱氢酶。专一性高，转化率为97%以上。
