1、1化学药品制剂制备工艺放大研究与工艺验证（固体制剂示例）生产技术部 陈彦2主要内容主要内容Main Content第一部分：实验室研究 Lab Stage第二部分：工艺放大研究 Scale-up第三部分：工艺验证 Process Validation第四部分：FDA检查 FDA lnspection第五部分：清洗监测和研发报告cleaning monitotDevelopment Report3 第一部分第一部分 PART 1 实验室研究实验室研究 Lab Stage4几个概念的含义几个概念的含义实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为0.52kg或10,000制剂单位
2、，具体可根据实验室设备能力确定。工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量为520kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少100,000制剂单位。工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的批次，批量由设备和市场确定。5固体制剂研发至上市的几个阶段固体制剂研发至上市的几个阶段实验室处方工艺研究 通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。中试工艺放大研究 确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的
3、符合性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方工艺。中试临床样品生产 根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全过程符合GMP要求。工艺验证与上市 通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出符合预定质量标准和质量特性的产品。6固体制剂实验室研究的主要内容固体制剂实验室研究的主要内容 资料查阅与分析 分析方法的初步研究 API性质的研究 -粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。原研药的获取与分析 撰写综述报告原辅料相容性研究处方工艺研究与发展溶出曲线和有关物质的研究其它影响质量关键因素的研究 -如API粒度、辅料用量变动、不同片
4、剂硬度等。初步的稳定性实验（包装材料和筛选）7资料查阅资料查阅原研药说明书信息 了解原研药规格、确定仿制药规格。了解API性状和溶解性。了解原研药使用的辅料，推测原研药使用的工艺，为仿制 药辅料和工艺的选择提供参考。了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料，为 仿制药研发提供参考。了解药物生物学性质。其它信息。8资料查阅资料查阅 API信息 外形，堆密度，可压缩性，粒度 晶型 盐型 溶解性（不同PH，不同溶剂是）吸湿性 降解特性及降解途径 贮存条件9原研药分析原研药分析 片重、硬度、脆碎度、崩解时限 尺寸、颜色 溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响）有关物质 规格翻倍的片剂片重
5、是否翻倍？规格不成倍的片剂片重是否相等？原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？10初始处方的形成初始处方的形成 充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的研发思路。1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求）2.选择使用的辅料 （暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确定）3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主药不相容的辅料。4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣）（暂不能确定的可以通过实验进一步确定）11处方与工艺发展处方与工艺发展 处方工艺的评价方法：溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）-
6、对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分80%也不作评判。片剂硬度对溶出曲线的影响 -确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段）API粒度对溶出曲线的影响 -制定适宜的API粒度标准，从源头控制产品质量12处方与工艺发展处方与工艺发展处方工艺的评价方法：处方工艺应能控制有关物质的增长 -与原研药具有相似的有关物质增长趋势或更缓，保证药物安全性。具有可生产性 -应结合工业化设备考虑，包括目前条件是否可直接实现生产等，在能保证产品质量的前提下处方工艺应简单有效。具有良好的片剂含量均匀度 -质量均一的保证13不同工艺的特点不同工艺的特点湿法制粒：优点：适用范围广，
7、良好的含量均匀度，良好的颗粒流动性，粉尘减少，适用于高主药含量处方，对辅料粒度要求相对较低等。缺点：工艺复杂，成本高，工艺放大难度相对较大，工艺中需要用到溶剂，不适用于湿敏性物料。溶剂还使晶型变化的可能性加大。14不同工艺的特点不同工艺的特点干法制粒优点：适用范围较广，改善颗粒均一性，控制堆密 度，减少粉尘，无溶剂使用，适用于湿敏性 物料，较容易放大，成本较低。缺点：2次压缩可能引起可压性问题，影响片剂硬度。15不同工艺的特点不同工艺的特点直接压片：优点：工艺简单，成本最低。缺点：需要通过辅料改善流动性，适用范围有限。对辅料粒度要求严格。注：越来越多的流动性和可压性均良好的辅料以及增加强制搅拌
8、的混合设备增大了直接压片的适用范围，因此直接压片工艺将是一个趋势。16初始稳定性研究初始稳定性研究目的：1.得到产品初始稳定性数据，作为产品进一步放大生产的基础。2.筛选包装材料，选择依据为产品特性和市场需求。常用备选包装材料有：PVC/AlPVC/PVDC/AlPVC/PE/PVDC/AlAl/AlHDPE Bottle17第二部分第二部分 Part工艺放大研究Scale-up18中试工艺放大研究的实施条件中试工艺放大研究的实施条件 实验室阶段研究工作较为充分（小试报告）-完成连续23批的实验室批次生产（10000片）-溶出曲线与原研药有较好的匹配 -初步稳定性数据证实产品杂质得到控制 -影
9、响产品质量的关键因素已经探明 工艺评估结果应较易实现中试放大 分析部门已经建立可行的分析方法19中试工艺放大研究的实施条件中试工艺放大研究的实施条件 压片模具和包装模具已到位 实施方案和记录已完成批准（QA介入）原辅料和包装材料已采购到位 相关人员已得到培训 相关质量标准已建立（可以是草案）（QA介入）-原辅料质量标准 -包装材料质量标准 -成品质量标准 -中间产品质量标准20中试工艺放大研究成功实施的要点中试工艺放大研究成功实施的要点 相关人员得到充分的培训合理安排与分析部门的衔接各自负责工作内容应明确对关键工艺步骤应重点监控按预定方案执行严格取样及时收集数据，撰写报告21中试工艺放大研究方
10、案的内容中试工艺放大研究方案的内容1.明确主要目的2.介绍研究背景3.明确各部门职责4.定义批次和批量5.列出处方和工艺6.指出所用主要设备7.定义关键工艺步骤及控制要求（核心内容）8.定义取样要求和可接受标准（核心内容）9.工艺放大研究报告22中试工艺放大研究实例介绍中试工艺放大研究实例介绍下面我们以一个固体制剂为例来交流一下产品工艺放大研究的过程和主要研究的内容。说明：公司制剂车间造粒锅适宜批量约为35-80kg，该制剂片重为700mg，100,000片重量为70kg，因此该制剂是直接在制剂生产车间进行工艺放大研究的，避免从中试到大生产工艺参数再次的研究，同时增大了车间工艺验证成功的把握。
11、231.工艺放大研究的目的工艺放大研究的目的根据产品的项目特点及在实验室阶段的研究内容的不同，工艺放大研究的目的也有所不同。比如各国对片剂在什么条件下需要研究含量均匀度的规定就不同。再比如对极易溶于水的主药，溶出曲线可能就不作为主要研究目的。常见的研究目的如确定工艺参数或范围，考察处方工艺的可生产性，颗粒混合均匀度和片剂含量均匀度，考察产品稳定性，考察产品溶出曲线等。242.工艺放大研究的背景工艺放大研究的背景 简要介绍该产品在实验室研究阶段的一些核心研究内容及相对应的结论。其作用是：-有助于项目负责人自己理清产品研究的思路。-有助于方案的审核及批准人员了解情况及决策。-有助于放大研究参与人员
12、增加感性认识。253.工艺放大研究的各部门职责工艺放大研究的各部门职责明确职责，才能各负其责。工艺放大研究会涉及到多个部门。如方案制订的技术部，执行放大的车间，分析检验的QC，质量控制和取样的QA等。当然，每个公司对职责的分工可能不尽相同，按本公司规定明确各部门职责即可，以便方案实施过程中及时与相关部门沟通，保证工艺放大研究的顺利实施。264.工艺放大研究的批次批量工艺放大研究的批次批量 放大的批次是根据其目的来决定的 放大的批量是根据设备容量来决定的 尽量通过合理设计，以较少批次达到研究目的 通常放大批次为24批 在该制剂放大方案中，我们确定的批次为2批，批量为 70kg（100000片）。
13、-第一批主要目的是确定适宜的制剂溶剂用量，第二批主要是确定适宜的搅拌浆转速。-批量70kg主要是为了放大研究的参数直接可以用于BE批次生产以及工工艺验证，避免后续研究工作。275.工艺放大研究的处方和工艺工艺放大研究的处方和工艺序号成分规格参考标准单片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3 合计700.00mg100.00%70.00kg可按单元操作过程简要描述工艺步骤，如配料、制粒、压片等。还可增加工艺流程图以更清晰的体现工艺过程。286.工艺放大研究所用主要设工艺放大研究所用主要设备备按工艺步骤
14、列出所用到的主要设备，如下表格式。工艺步骤设备名称型号编号生产厂家制粒湿法混合造粒机VG-300XV-204德国Glatt公司总混总混机GM-600XV-304德国Glatt公司 297.工艺放大研究关键工艺步骤及控制要求工艺放大研究关键工艺步骤及控制要求这部分是放大研究方案的核心内容。针对该制剂，他们定义的关键工艺步骤为：制粒和干燥制粒和干燥 -溶剂用量和制粒干燥直接决定颗粒流动性和可压性 总混总混 -直接关系到颗粒的混合均匀度，影响到成品含量均匀度 试压片试压片 -将进行多项取样检测，决定内控指标的制订 压片压片 -影响最终产品质量，如硬度和含量均匀度等30制粒与干燥制粒与干燥关键工艺参数
15、确定关键工艺参数确定第一批：第一批：制粒溶剂用量25kg30kg 35kg*，搅拌浆转速 100rpm,分别观察设备钮矩和颗粒情况，并通过关键 指标的测定结果判断和确定适宜的溶剂用量。第二批：第二批：制粒溶剂用30kg，搅拌浆转速150rpm,观察设备钮矩 和颗粒情况，并通过关键指标的测定结果判断和确定适宜的搅拌浆转速*。31制粒与干燥制粒与干燥-关键工艺参数确定关键工艺参数确定实验结果：实验结果：2批生产的颗粒混合均匀度好，流动性和可压性可以接受，片剂崩解时限和溶出度可以接受，含量均匀度好。因此认为溶剂用量30kg和搅拌浆转速120rpm是适宜的。干燥主要考察指标：干燥主要考察指标：干燥失重
16、（LOD）、堆密度、粒径分布实验结果：实验结果：2批产品LOD符合2.5%要求，堆密度相似，粒径分布虽有一 定差异，但流动性均较好。32总混总混-混合均匀度混合均匀度总混步骤重点关注的项目是混合均匀度及物料转移过程。实施方法：在干颗粒中加入混合过16目筛网的外加崩解剂和助流剂,8min、12min、16min取样测定混合均匀度，以确定适宜的总混时间。然后加入润滑剂，混合5min,将物料由方型料桶转至圆形料桶，并在圆桶上、中、下取样测定主药含量。1.在即将进行的验证批次中，我们对加入润滑剂混合后的颗粒也进行了混合均匀度测定。33总混总混-混合均匀度混合均匀度取样示意图：取样方法：每个点在规定混合
17、时间分别取样3个，测定1个，2个备用。（取样量：片重13倍）34总混总混-混合均匀度混合均匀度混合均匀度可接受标准FDA指南要求：单个样品结果应在平均结果的10%范围内 所有样品RSD 5.0%内控可接受标准（根据产品不同可不同）单个样品结果应在平均结果的10%范围内 平均结果应在理论结果的10%范围内 所有样品RSD 4.0%35总混总混-混合均匀度混合均匀度 测定结果与可接受标准对比，可得到3个混合时间点颗粒混合均匀度都良好。确定的混合时间为12min。批号混合时间混合均匀度结果样品数最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.59
18、9.8100.80.7016min10102.699.0101.11.24可接受标准平均10%理论值10%4.0%结论符合符合符合结果实例结果实例36总混总混-混合均匀度混合均匀度物料转移的影响从测定数据看，物料从方形料桶转移到圆形料桶对含量没有明显影响。（转移到圆形原因是为了适应压片机要求）批号料桶主药含量结果样品数上中下平均RSDRSD0501001110-100.80.701.0723100.199.198.499.20.8637试压片试压片硬度的确定硬度的确定实施方法实施方法：改变压片压为20KN25KN30KN35KN,得到不同硬度的片剂，分别测定脆碎度、崩解时限和溶出度。结果：结果
19、：片剂硬度在9kg以上时脆碎度在0.1%以下 920kg硬度之间，崩解时限在10min以下 920kg硬度之间，溶出度无明显差异硬度控制标准：硬度控制标准：1020kg38压片压片含量均匀含量均匀度度压片步骤主要关注的项目是含量均匀度实施方法：按压片时间分布，确定至少20个取样点，每个取样点取7片，测定3片含量（4片备用）取样示意图：39压片压片含量均匀度含量均匀度含量均匀度可接受标准（样品数n60)FDA指南要求 单个样品结果应在理论值75.0125.0%每个取样点平均结果应在理论值90.0110.0%所有样品RSD 4.0%内控可接受标准 单个样品结果应在理论值85.0115.0%每个取样
20、点平均结果应在理论值90.0110.0%所有样品RSD 4.0%40压片压片含量均匀度含量均匀度FDA指南另规定：如果n60个样品的测定结果不能符合，测应测定全部n140个样品的含量，如符合以下标准，也认为通过，评判标准如下：单个样品结果应在理论值75.0125.0%每个取样点平均结果应在理论值90.0110.0%所有样品RSD 6.0%至少60个样品测定通过的称Readily Pass至少140个样品测定通过的称Marginally Pass41压片压片-含量均匀度含量均匀度结果实例批号含量均匀度结果样品数最高最低平均RSD051000160102.4798.3099.941.03可接受标准
21、单个样品结果应在理论值85.0115.0%每个取样点平均结果应在理论值90.0110.0%所有样品RSD 4.0%结论符合符合428.定义取样要求和可接受标准定义取样要求和可接受标准这部分也是方案的核心内容。前面关键步骤也提到了取样要求和可接受标准,这里就不再重复,只简单提一下主要工艺步骤控制项目。制粒和干燥:LOD(干燥失重)堆密度、粒径分布总混：混合均匀度、堆密度、粒径分布、料桶转移含量影响试压片：性状、平均片重、重量差异、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度压片：性状、平均片重、重量差异、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出 度、含量均匀度、含量439.工艺放大研究报告工艺放大研究报告 及时收集生产记
22、录数据和分析数据，撰写报告。在工艺放大研究中可能出现不同的问题，因此工艺放大研究比较灵活，可能随时根据研究结果调整研究内容。一旦工艺放大研究完成，处方和工艺就确定下来了，研发过程也基本结束。可以生产临床样品进行临床或生物等效性实验，其要求基本上往工艺验证上面靠了。应尽量避免在临床或生物等效性样品生产后更改处方和工艺，否则需要大量数据来支持更改甚至是重新进行临床和生物等效性实验。44第三部分第三部分Part工艺验证Process Validation45产品质量的来源产品质量的来源 合理的处方工艺设计合理的处方工艺设计-产品研发产品研发药物在设计的时候就要考虑药物安全性、有效性、可生产性、稳定性
23、等问题。药物处方工艺一旦确定，很多情况下并没有足够的时间精力和机会去更改。在科学的实验基础上筛选出的处方工艺，更容易找出生产问题的原因并加以解决。严格的生产过程控制严格的生产过程控制-工艺验证工艺验证工艺验证确定生产过程中合理的项目控制及可接受标准。46工艺验证的定义和分类工艺验证的定义和分类工艺验证：指能够很好在确保特定的工艺始终如一的生产出符合预定质量标准和质量特性的产品的证明文件。分类：前验证：前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生 产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。同步性验证：同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的 同时进行的验证。再验证：再验证是指对产品已经验证
24、过的生产工艺、关键设施 及设备、系统或物料等，在生产一定周期后进行的验 证。47同步性验证的适用范围和优点同步性验证的适用范围和优点适用范围：生产工艺监控较充分，有完善的取样计划 对验证有较大成功的把握 有较高素质和经验的实施人员 有经过验证的分析方法优点：可以得到合格的产品 可以得到验证的结果目前华海药业新产品均采用同步性验证的验证方式。48同步性工艺验证实施的条件同步性工艺验证实施的条件 制剂厂房已经完成验证 生产设备已经完成验证（DQ、IQ、OQ、等）水、电、气等已经完成验证 放大研究已完成，工艺有较大把握 物料已完成供应商确认 物料已检验并放行 分析方法验证报告已批准 原辅料、包装材料
25、质量标准已批准 中间产品、成品质量标准已批准 工艺规程、批记录已批准 验证方案和记录已批准49工艺验证的一般步骤工艺验证的一般步骤 确定验证项目 确定验证小组 制订验证方案 组织实施验证 撰写验证报告 验证文件管理 投入正常生产50工艺验证的目的工艺验证的目的 证明工艺的可靠性 证明工艺的可重复性 证明工艺的可控性 GMP法规的要求 避免或减少企业经济损失 以保证确定的处方工艺能始终如一的生产出符合既定质量标准和质量特性的产品。51工艺验证的注意事项工艺验证的注意事项 至少连续生产3个批次以证明其可重复性 任何方案的更改应理由充分并得到批准 中试与车间设备原理相同有利于工艺验证成功 任何偏差的
26、失败都应得到调查 不得在工艺验证时优选工艺参数 工艺验证一般同时伴随清洗验证 应比正常生产有更充分的取样 验证记录应与批生产记录区分开，无须交叉-验证记录侧重取样及结果的记录-批生产记录侧重生产操作记录及正常生产的取样记录52工艺验证的实例介绍工艺验证的实例介绍 除了刚刚提到的工艺验证的实施前提和一些注意事项，其实工艺验证的核心内容与前面的工艺放大研究是相似的。工艺的控制、验证项目的设定和可接受标准的确定仍然是最关键的内容。下面以一个国内固体制剂的工艺验证为例来交流一下其验证的过程和内容。目的、背景、各部门职责、批次批量、处方工艺和流程图、设备等内容前面已有介绍，大同小异，不再一一重复。53工
27、艺验证的背景工艺验证的背景简单介绍一下该产品验证前的一些背景情况。该固体制剂，在工艺验证前已经在制剂中试车间进行了两批5万片（9kg）的工艺放大研究，初步摸索了放大过程中黏合剂用量范围及工艺参数，并证实混合10min和20min都满足混合均匀度的要求，片剂各项指标均能达到要求。以原研药做对照，同时进行影响因素实验，显示与原药具有相似的杂质控制趋势。并且制剂中试车间和制剂生产车间关键生产设备的厂家相同，只是大小型号不同，因此对车间该产品工艺验证有较大成功的把握。各项准备工作就绪。54工艺验证项目设定及原因工艺验证项目设定及原因辅料干燥收率验证原因：该制剂对使用的主要填充剂先进行干燥，然后与API
28、一起湿法制粒，辅料收率太低会导致颗粒含量偏差理论值较大，不利于正常压片生产的控制。验证要求：97%制订依据：考虑到成品含量范围为90.0110.0%，填充剂收率在97%以上基本上不会对颗粒和成品含量有大的影响。55工艺验证项目设定及原因工艺验证项目设定及原因干颗粒LOD（干燥失重）验证原因：颗粒水分，对压片和成品稳定性有较大影响。验证要求：LOD3.0%制订依据：干燥失重在3.0%以下有以往稳定性数据支持。超过3.0%的颗粒水分稳定性没有充分的保证。?颗粒堆密度和粒径分布在工艺过程中需要测定，记录下来作为参考数据。56工艺验证项目设定及原因工艺验证项目设定及原因混合均匀度验证原因：混合均匀度是
29、成品均匀度的重要保证。在混合5min、10min、15min分别取样10个点验证混合均匀度。验证要求：?单个样品结果应在平均结果的10%范围内?平均结果应在理论结果的10%范围内?所有样品RSD4.0%制订依据：参考FDA指南要求制订内控验证可接受标准。57工艺验证项目设定及原因工艺验证项目设定及原因片剂厚度验证原因：片剂厚度影响双铝包装的顺利性。验证要求：3.450.15mm制订依据：结合包装模具要求及片剂实际厚度综合制订。58工艺验证项目设定及原因工艺验证项目设定及原因片剂溶出度验证原因：在压片过程中分次取样，混合后随机取样测定。验证片剂溶出的符合性。验证要求：规定溶出条件下每片溶出85%
30、制订依据：该抗高血压制剂属于易溶于水的药物，因此未测定溶出曲线，而以溶出度代替，并根据成品溶出度要求制订验证可接受标准。59工艺验证项目设定及原因工艺验证项目设定及原因片剂含量均匀度验证原因：该抗高血压制剂属于CP2005要求测定含量均匀度的片剂，因此在压片开始、中间、结束3个阶段分别取样测定含量均匀度，证实在整个压片过程中含量均匀度符合要求。验证要求：A+1.80S 15.0制订依据：根据CP2005附录对含量均匀度的要求制订。60工艺验证项目设定及原因工艺验证项目设定及原因片剂杂质验证原因：该抗高血压制剂属于较不稳定产品，主要上升的杂质A。验证要求：杂质0.8%其它总杂质 0.5%制订依据
31、：根据有效期标准及以往稳定性数据制订验证标准，以保证产品在有效期内符合质量标准要求。61工艺验证项目设定及原因工艺验证项目设定及原因其它 其它项目，如硬度、崩解时限、工序收率、含量等也应符合设定的可接受标准。验证项目的设定是根据不同产品及工艺特点决定的，是可能对产品质量或工艺过程造成影响，需要进行确认的项目。可接受标准的制订，既要考虑符合相关法规要求，又要考虑生产的必要性和可控性。62工艺验证报告工艺验证报告工艺验证报告不应是简单的验证结论。?应对验证进行简单的描述?应对验证数据进行分析，得出结论?应对验证进行总体评价?应对验证控制项目提出必要的建议?应对验证得出明确结论63从研发到验证从研发
32、到验证产品研发：实验室阶段和工艺放大研究阶段均属于研发阶段，其主要核心是将影响产品质量的关键因素找出来，确定具有可生产性的、稳定性、原研药体外等效的处方工艺以及放大的工艺参数。对GMP要求和QA参与较为灵活，但要将整个研发过程真实完整的作为技术资料记录和保存下来，并作为产品研发报告的原始依据。工艺验证：BE批次和工艺验证批次对GMP的要求严格，需要QA的监控。其主要核心是处方工艺的确认和验证，变更也必须按变更控制程序及相关原则要求进行。64第四部分第四部分PartFDA检查FDA Inspestion65检查安排检查安排首次会议1.人员介绍、公司介绍2.明确检查内容及检查时间六大系统：质量系统
33、、物料系统、生产系统、设备系统、标签系统、实验室系统要求翻译人员：最好是生产部门人员或QA，避免在翻译上耗费时间及产生误解。要求陪同人员：翻译、QA、检查部门的负责人66现场检查现场检查 尊重检查官意见。重点检查内容也取决于检查官的专业背景。现场检查一般包括制剂仓库、制剂车间、公用系 统及QC实验室。在文件检查中，可能再次检查现场。现场检查最好是动态的。现场检查前一般需要提供平面图。67制剂仓库现场检查制剂仓库现场检查是否主产品的贮存条件进行环境控制。如温度、温度、避光等。环境控制是否有报警装置以及报警后的处理。调阅最可能出现超标时期的温湿度记录 仓库防虫鼠措施及布局图。标识使用，如合格证、不
34、合格证、待验证、取样证。68制剂车间现场检查制剂车间现场检查生产现场检查时提供相应记录和生产计划，以方便其检查。设备清洁方法、频次、清洁剂，是否清晰明确。现场是否有指导操作的SOP。PC或PLC计算机控制问题，与后面QC计算机管理的问题类似。高效过滤器材质证明及房间换气次数。向操作者提问，如不属于操作者工作范围，操作者应礼貌 拒绝并找到相应人员回答，切勿盲目回答。69公用系统的现场检查公用系统的现场检查 原水水质 制水流程和原理 纯化水取样频率，取样点分布 清洗消毒方法、频次 现场记录70QC实验室的现场检查实验室的现场检查提供仪器一览表，包括名称、型号、编号、检测项目。仪器校验方法、频次、记
35、录 校验标准件的确认，如秒表、砝码等 校验范围是否涵盖工作范围 标准品管理 色谱柱管理71QC实验室的现场检查实验室的现场检查计算机管理 计算机权限、密码 密码定期更改、自动锁屏 新增用户及记录 每个操作人员是否有独主的ID和PW 数据保存及备份（电脑、工作站、服务器）联网可能造成的数据更改 稳定性实验条件的报警系统72文件提供要求文件提供要求经验：FDA在现场检查及文件检查过程中，希望所要的资料能尽快的提供。如果20min以内无法提供，FDA会认为提供的资料有虚假嫌疑。我们的做法：将所有可能检查到的文件集中到一个离文件检查地点较近的房间，由专门的人员负责文件的进出及登记，保证文件的及时提供和
36、文件的安全性。73文件检查文件检查质量系统 SOP目录 偏差管理SOP 变更控制SOP OOS制度 VMP（验证总计划）?公司自查及其他客户审计报告一般不会要求提供74文件检查文件检查车间及公用系统设备及系统的验证文件清洗验证文件制剂车间纯化水取样图水系统运行记录制剂车间HVAC系统空气取样图75文件检查文件检查产品工艺方面生产工艺流程图批生产记录清洗监测工艺验证方案研发报告76文件检查文件检查与产品直接相关的分析方面稳定性数据仪器一览表产品检测及方法验证原始记录方法验证报告检测中的OOS77文件检查文件检查与产品非直接相关的分析方面 QC仪器一览表 检测清单 稳定性报警记录及处理 原水检测记
37、录 车间环境和纯化水监测记录78末次会议末次会议 检查官感谢公司人员对检查的积极配合。检查官公布在检查中发现的缺陷，并明确正式检查报告送达的时间。公司总经理发言。79第五部分Part清洗监测和研发报告Cleaning Monitor Development Report80工艺流程图工艺流程图一般工艺流程图绘制该步骤加入的物料制剂工艺步骤设备制造商、名称、型号该步骤的参数控制81工艺流程图工艺流程图预混合（latt VG-300湿法制粒混合机）湿法制粒（设备制造商规格名称）湿法整粒流化床干燥干法整粒总混压片微纤API/交联PVP等搅拌混合PVPK30溶液搅拌150切割100082清洗监测清洗监
38、测目的：在产品正式进行工艺验证和清洗验证前生产时，在生产前取样进行活性物质残留以及微生物残留检测，以保证其它产品不对该品种造成污染;生产后取样进行活性物质残留以及微生物残留检测，以保证对其它生产品种不造成污染。在放大生产前，可以不取样。在BE生产前，为保险起见，可取样监测。在生产后均应取样监测，确保不污染其它产品。83清洗监测清洗监测做法：在产品生产前，应制定清洗检测方案，确定设备取样点及可接受的残留限度。在设备清洗后按方案取样检测。检测结果符合可接受残留限度，生产其它产品。完成清洗监测报告。检测结果出来前生产其它产品，有污染风险。84研发报告研发报告一般内容：简介目的生产历史综合总结API特
39、性处方的发展和评估分析方法的发展生产工艺发展1.BE批与商业化生产批的比较85研发报告研发报告一般内容：工艺验证 成品检测 溶出曲线 稳定性研究 工艺偏差（如果有）变更控制（如果有）结论10.参考资料86研发报告研发报告简介：药物描述，参考药物描述，适应症，包装，贮存等。目的：如得到稳定的处方工艺，为验证和生产提供数据支持，确保与原研药生物等效等。生产历史：是否有生产该产品的历史，如果有，一些经验和数据可以作为该药研发的支持。API特性：物理和化学特性，质量标准等。87研发报告研发报告处方的发展和评估：证实现有处方的合理性。如辅料的选择，相容性实验，处方的筛选，初始的溶出曲线和稳定性研究等。分
40、析方法的发展：分析方法的发展，验证或确认（USP），证实分析方法的稳定性。还可能需要提供产品的强制降解数据。生产工艺的发展：-关键工艺步骤的描述-过程控制，参数范围及合理性-生产工艺的优化88研发报告研发报告Biobatch与商业化生产批次的比较：如生产工艺、设备、批量等不同，应提供比较数据，如杂质特性，稳定性数据，溶出曲线等。成品检测：提供成品质量标准及检测结果。微生物可能只需要作为参考信息，尤其是湿法制粒工艺的产品，其限度可以在以后的数据基础上再制定。89研发报告研发报告溶出曲线：溶出曲线：-可区分的溶出方法的发展-Biobatch与商业化生产的比较-与参考药物（RLD）的比较稳定性研究：稳定性研究：-稳定性方案-支持产品有效期的稳定性数据结论：结论：基于产品研究，得出产品生产工艺和产品质量的结论90研发报告研发报告实验可按目的，方法、结果、结论来描述，结论应严谨，不可随意放大和缩小。所有链接的资料最好都有编号，使文件具有严谨性。工艺验证和清洗验证可以在FDA检查前或者产品批准后完成。如未完成，最好可以在检查进有完面的方案。存放在自己公司的文件使用中文。题目及主要标题可以使用中英文，便于检查和解释。91谢谢！
