1、DH 2013-04-13 长沙长沙制药企业及药品监管机构代表制药企业及药品监管机构代表国际研讨会国际研讨会斯德哥尔摩斯德哥尔摩1984年年9月月11日日-10月月12日日（培训原始材料）（培训原始材料）实施新版实施新版GMP技术性问题答疑技术性问题答疑500题题 本本答疑答疑将分次在中国医药设备工程协会网站将分次在中国医药设备工程协会网站()和中国西部医药信息网和中国西部医药信息网(http:/ break）体现了风险）体现了风险管理的二大原则：管理的二大原则：与保护患者相关联：安全第一，凭数据说话与保护患者相关联：安全第一，凭数据说话 合理使用资源（节电、节水）合理使用资源（节电、节水）项
2、目设计的科学管理思想，尤其讨论空项目设计的科学管理思想，尤其讨论空气阻断的形式和要求气阻断的形式和要求 新版新版GMP附录附录1:无菌药品无菌药品 第七章第七章 厂房厂房 第二十九条第二十九条 无菌生产的无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有带有空气阻断空气阻断功能的装置以防倒灌；同外部排水功能的装置以防倒灌；同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。问题：问题：
3、什么是什么是空气阻断空气阻断的国际标准，如何评估风的国际标准，如何评估风险，如何节能、节水险，如何节能、节水 空气阻断的历史背景空气阻断的历史背景 对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险 设计设计/改造中所见的缺陷改造中所见的缺陷 缺陷及原因缺陷及原因 风险分析及适用范围风险分析及适用范围 对灭菌对灭菌/交叉污染影响，交叉污染影响，工程解决方案工程解决方案 按风险设置空气阻断的方式按风险设置空气阻断的方式非无菌药品交叉污染非无菌药品交叉污染70年代污染年代污染LVP药难的影响因素：药难的影响因素：设计设计-工程工程-灭菌等灭菌等灭菌柜排水灭菌柜排水
4、管直接与地管直接与地漏相连接漏相连接!空气蒸汽档板排放蒸汽进热蒸汽在上热蒸汽在上冷空气在下冷空气在下蒸汽挤空气蒸汽挤空气配液罐、过滤器清洗池、洗瓶机、洗塞机配液罐、过滤器清洗池、洗瓶机、洗塞机等被污染，带来什么风险？！等被污染，带来什么风险？！冷空气冷空气温度温度压力压力同一温度和压力情况下，空气的比重是蒸汽的同一温度和压力情况下，空气的比重是蒸汽的1.5倍！倍！不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，或同一室内，安装高度可能不同。或同一室内，安装高度可能不同。问：当问：当T1已清洁待用时，底阀不关，已清洁待用时，底阀不关
5、，T3的在的在SIP可能将总管路水可能将总管路水压入已清洁贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！压入已清洁贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！关键设备不应直关键设备不应直接与地漏相接接与地漏相接!污水管路污水管路300L配液500L配液T1T2500L配液T3：断开点：断开点（）（）（）:水封水封（）欧盟无菌药品欧盟无菌药品-2008第第50条，我国无菌药品附录条，我国无菌药品附录29条，条，WHO要求一致要求一致 欧盟条款的欧盟条款的sink如左图如左图所示。所示。滤芯及灌装器具直接接滤芯及灌装器具直接接触药液，它的污染直接触药液，它的污染直接造成药液的污染，应有造成药液的污染，应
6、有措施预防这样的风险。措施预防这样的风险。超声波超声波清洗池清洗池工器具工器具清洗池清洗池采用风险管理的方式采用风险管理的方式从理解原理从理解原理鉴别鉴别/寻找关键风险点寻找关键风险点 Three critical elements of an SIP design Steam Distribution System Continuous elimination of condensate Removal of Non-Condensable Gases 在线灭菌设计的在线灭菌设计的 3 个关键要素个关键要素 有适当的蒸汽分配系统有适当的蒸汽分配系统 连续不断排除冷凝水连续不断排除冷凝水 去除
7、不冷凝性气体去除不冷凝性气体/空气空气冷凝水初始温度与蒸汽冷凝水初始温度与蒸汽相同，它在灭菌过程中相同，它在灭菌过程中逐步降温并会：逐步降温并会：阻碍热传导阻碍热传导润湿润湿/阻塞过滤器阻塞过滤器灭菌过程中的不凝性气灭菌过程中的不凝性气体体+冷凝水会：冷凝水会：阻碍热量的传递阻碍热量的传递 蒸汽蒸汽薄薄层层空空气气冷冷凝凝水水不不锈锈钢钢表表面面热传导热传导请问：你有止回阀安全性的验证数据吗？请问：你有止回阀安全性的验证数据吗？存在影响存在影响SIP并有污染风险的因素：不应安装！并有污染风险的因素：不应安装！阀阀体体阀阀座座阀阀芯芯预预压压弹弹簧簧导导向向孔孔阀阀盖盖固固定定座座旋启式止回阀旋
8、启式止回阀升降式止回阀升降式止回阀止回阀，可能成为微生物止回阀，可能成为微生物“接种接种”的通道的通道 如何从技术上去理解法规的要如何从技术上去理解法规的要求？求？疏水器疏水器 止回阀止回阀 地漏地漏/水封：对灭菌影响水封：对灭菌影响 接疏水器后，接疏水器后，SIP时，冷凝水时，冷凝水 和空气受到和空气受到2000帕帕+止回阀背止回阀背压，后果？压，后果？交叉污染风险（已讨论）交叉污染风险（已讨论）Machine or sink设备或洗池 产品止回阀地/楼面疏水器20mm主主排排污污管管灭菌不完全风险灭菌不完全风险方案示例方案示例 ASME American Society of Mechan
9、ical Engineers 美国机械工程师协会美国机械工程师协会 BPE Bioprocessing Equipment 生物工艺设备的涵意生物工艺设备的涵意 通俗说来，即是卫生工艺通俗说来，即是卫生工艺设备：从技术上考虑防止设备：从技术上考虑防止微生物、交叉污染的要求微生物、交叉污染的要求BioprocessingEquipmentASME BPE-2009(Revision of ASME BPE-2007)AN INTERNATIONAL STANDARD ASME BPE（07）Fig.SD-23-1 Physical Break in Point-of-use pipingGene
10、ral Note:H=2d or H=1 in.(25mm)if d1/2 in.(13mm)Hd 说明：通常说明：通常H=2d；如；如d0.01 Mpa筒筒体体支架支架出水口出水口入口入口排污排污接疏接疏水器水器接贮罐接贮罐冷凝水冷凝水闪蒸闪蒸+冷凝水冷凝水+气体气体温控波纹温控波纹缝隙缝隙115：排冷凝水排冷凝水+及不凝性气体及不凝性气体阀芯阀芯121：SIP-灭菌灭菌疏疏水器水器+爬高器工作原理爬高器工作原理筒体筒体支架支架出水口出水口入口入口排污排污接疏接疏水器水器接贮罐接贮罐在大气压下将水加热，只能达到在大气压下将水加热，只能达到100最高温度。再加热最高温度。再加热可将水转化成蒸汽
11、，但水温不会升高。水升至沸点前所可将水转化成蒸汽，但水温不会升高。水升至沸点前所吸收的热叫吸收的热叫“显热显热”；水由；水由100转化成蒸汽所吸收或转化成蒸汽所吸收或放出的热量叫放出的热量叫“潜热潜热”。121 下作下作SIP时，约时，约2大气压，每克蒸汽潜热大气压，每克蒸汽潜热=540卡；卡；疏水器排冷凝水时，水温可能在疏水器排冷凝水时，水温可能在115，蒸汽尾汽，蒸汽尾汽+冷冷凝水突然进入爬高器时（通大气），部分显热释放出来凝水突然进入爬高器时（通大气），部分显热释放出来，使冷凝水再次蒸发，得，使冷凝水再次蒸发，得“闪蒸闪蒸”蒸汽并产生一定压力蒸汽并产生一定压力。每次排水量小，需适当规格的
12、爬高器。每次排水量小，需适当规格的爬高器。疏水器关闭，疏水器关闭，SIP蒸汽的尾汽蒸汽的尾汽+“闪蒸闪蒸”压力，驱动冷凝压力，驱动冷凝水爬高，进入比地面高的贮罐；脉冲式爬高！水爬高，进入比地面高的贮罐；脉冲式爬高！121 下作下作SIP时，约时，约2大气压，每克蒸汽潜热大气压，每克蒸汽潜热=540卡；卡；疏水器排冷凝水时，水温可能在疏水器排冷凝水时，水温可能在115，蒸汽尾汽，蒸汽尾汽+冷冷凝水突然进入爬高器时（通大气），部分显热释放出来，凝水突然进入爬高器时（通大气），部分显热释放出来，使冷凝水再次蒸发，得使冷凝水再次蒸发，得“闪蒸闪蒸”蒸汽并产生一定压力。蒸汽并产生一定压力。每次排水量小，
13、需适当规格的爬高器。每次排水量小，需适当规格的爬高器。在蒸发器中，低温、低压在蒸发器中，低温、低压(绝对压力绝对压力6mmHg，4)条条件下，制冷剂件下，制冷剂/水大量蒸发水大量蒸发，以相变方式吸收热量（，以相变方式吸收热量（599Kcal/kg)，用于制冷；，用于制冷；高浓度溴化锂有强烈的吸高浓度溴化锂有强烈的吸湿作用，能将蒸发出来的湿作用，能将蒸发出来的水蒸汽大量吸收并维持蒸水蒸汽大量吸收并维持蒸发器的真空和低温，实现发器的真空和低温，实现连续蒸发制冷的目的。连续蒸发制冷的目的。高浓度溴化锂大量吸水高浓度溴化锂大量吸水将溴化锂溶液中水蒸发将溴化锂溶液中水蒸发 用回收热水作为溴化锂浓缩用回收
14、热水作为溴化锂浓缩的能源。进水温度通常需要的能源。进水温度通常需要80100之间，现个别公司之间，现个别公司甚至可以实现甚至可以实现65热水进水热水进水条件，将水不断蒸发，溴化条件，将水不断蒸发，溴化锂不断浓缩。锂不断浓缩。水蒸汽冷凝水蒸汽冷凝 室外室外25 凉水使水蒸汽在凉水使水蒸汽在冷凝器冷凝。冷凝器冷凝。致冷致冷-循环循环 抽真空，水迅速蒸发致冷，抽真空，水迅速蒸发致冷，浓缩溴化锂吸收水蒸汽。浓缩溴化锂吸收水蒸汽。快速快速蒸发蒸发冷却冷却热蒸发热蒸发汽冷凝汽冷凝水蒸发致冷水蒸发致冷抽真空抽真空送往表冷器送往表冷器地地面面水水排放液排放液密密封封式式地地漏漏国国产产漏漏地地特点：加工精细、
15、液位比较深；特点：加工精细、液位比较深；易清洁，有改进易清洁，有改进不足：排水管多加了一液封，影响排放不足：排水管多加了一液封，影响排放）（水水封封ABCDE水水封封 改进后，有易清洗的改进后，有易清洗的优点优点 注意水封位置注意水封位置 孔是决定因素，应有孔是决定因素，应有足够的排水能力！足够的排水能力！不需要双重水封，不不需要双重水封，不让孔影响排水！让孔影响排水！排水管排水管孔板孔板孔板孔板空空管管水水封封下接另一水封下接另一水封蒸汽以水蒸汽以水冷却，保冷却，保持环境温持环境温湿度湿度方案方案C示意（除蒸汽，非综合利用）示意（除蒸汽，非综合利用）喷淋可使蒸汽体喷淋可使蒸汽体积缩小积缩小1
16、700倍倍!生生产产设设备备T放放空空自自来来水水水封水封空气空气阻断阻断溢流溢流地地 漏漏 示示 意意不凸出地面不凸出地面有凸出地面有凸出地面的专用形式的专用形式（）设备设备汽水分离器汽水分离器通气通气补水补水溢流管溢流管水封水封空气阻断空气阻断不天天使用，不天天使用，水可能长菌水可能长菌不接入不接入水中！水中！根据对产品根据对产品/工艺的风险，生产设备的排放管路通常有工艺的风险，生产设备的排放管路通常有以下三种方式：以下三种方式：类别类别形式形式示例说明示例说明备注备注1空气阻断空气阻断有污染产品风险时，要设空有污染产品风险时，要设空气阻断气阻断无菌区用工衣的洗衣机通常无菌区用工衣的洗衣机
17、通常也用空气阻断也用空气阻断2阀门控制阀门控制指设专用排放阀，只有排放指设专用排放阀，只有排放放时才允许打开的贮罐、洗放时才允许打开的贮罐、洗糟等糟等3可接地漏可接地漏按对产品风险确定按对产品风险确定配液罐、冻干、洗胶塞配液罐、冻干、洗胶塞机、灭菌柜、洗瓶机机、灭菌柜、洗瓶机.等，尤其是具有在线清等，尤其是具有在线清洁和在线灭菌洁和在线灭菌/CIP+SIP功能的设备功能的设备次重要的设备，如一般不直次重要的设备，如一般不直接接触产品器具的洗糟接接触产品器具的洗糟/池池废液罐，辅助系统贮罐废液罐，辅助系统贮罐 重大药难事件导致空气阻断国际标准，参见重大药难事件导致空气阻断国际标准，参见ASME-
18、2009，关键及主要设备，包括，关键及主要设备，包括无菌及非无菌无菌及非无菌液体产品液体产品设备，均应设空气阻断，防止污染及交叉污染。设备，均应设空气阻断，防止污染及交叉污染。洗手池、废液罐等可用排放阀方式。洗手池、废液罐等可用排放阀方式。为确保关键设备无污染风险，不应采用止回阀方式：为确保关键设备无污染风险，不应采用止回阀方式：环境温湿度问题可与废水、汽等综合利用一并考虑（环境温湿度问题可与废水、汽等综合利用一并考虑（蒸汽变成水时，体积缩小蒸汽变成水时，体积缩小1700多倍）。多倍）。按按GEP的项目设计，兼顾风险及费用（节能、节水）的项目设计，兼顾风险及费用（节能、节水）隧道灭菌器风险？投
19、入？回报？隧道灭菌器风险？投入？回报？洗瓶有强排风除湿，预热段有弱排风除湿，注意对洗瓶有强排风除湿，预热段有弱排风除湿，注意对B-D的压差的压差运行时运行时B级对级对D压差不能过大，否则影响高温段压差不能过大，否则影响高温段关机时关机时B级区对机应有正压，保持洁净室洁净度级区对机应有正压，保持洁净室洁净度因此，洁净区送风须随设备运行状态调整。手段，自动补偿或风门联锁。因此，洁净区送风须随设备运行状态调整。手段，自动补偿或风门联锁。湿汽湿汽瓶子流向瓶子流向HC BHC DTunnel washer-1湿汽湿汽HEPA Filter进瓶进瓶?楚天：楚天：5-12 Pa5-12 Pa2-5 Pa 单
20、向流单向流?BOSCH：对洗瓶机保持：对洗瓶机保持：25 Pa运行时运行时:风帘起作用。风帘起作用。停机停机:压差决定风速压差决定风速当第一批瓶子进经传送带进入冷却区时，传送带已同时灭菌，事实上，传送带当第一批瓶子进经传送带进入冷却区时，传送带已同时灭菌，事实上，传送带的灭菌会更早些，因此，不建议以灭菌方式处理传送带。的灭菌会更早些，因此，不建议以灭菌方式处理传送带。?如系水冷，冷凝水处可能长霉菌，解决方案：用热水加热除湿，降低环境的生如系水冷，冷凝水处可能长霉菌，解决方案：用热水加热除湿，降低环境的生物负荷，但不一定用灭菌方法了。物负荷，但不一定用灭菌方法了。循环风机循环风机加加热热元元件件
21、排水汽排水汽电电 机机初效初效新风新风补充补充加加热热元元件件HEPAHEPA4775586干热灭菌由空气循环完成。干热灭菌由空气循环完成。低频电机低频电机3吸入传送带下的冷空吸入传送带下的冷空气，向上经加热元件气，向上经加热元件7加热。加热。高温空气经高温空气经HEPA-5以层流方式以层流方式向下，将空气中的微粒过滤后向下，将空气中的微粒过滤后，吹向传送带上的瓶子，使其，吹向传送带上的瓶子，使其升温至灭菌温度。升温至灭菌温度。瓶中残留水分向上蒸发，电机瓶中残留水分向上蒸发，电机6将水汽抽走，同时，新鲜空气将水汽抽走，同时，新鲜空气经预过滤器经预过滤器8进入腔室补充。进入腔室补充。91012131411瓶冷却由冷风循环方式实现。瓶冷却由冷风循环方式实现。低频电机低频电机9吸入空气，经高效过吸入空气，经高效过滤器滤器-10，以无菌空气冷却瓶子，以无菌空气冷却瓶子传送带下的电机传送带下的电机11吸入空气，吸入空气，迫使其通过预过滤器迫使其通过预过滤器13。水冷式热交换器水冷式热交换器14冷却经预过冷却经预过滤的空气，部分排出，大部分滤的空气，部分排出，大部分冷空气再次进入低频风机。冷空气再次进入低频风机。可通过维护点可通过维护点-12，取出留在循，取出留在循环管道中的玻璃碎片。环管道中的玻璃碎片。Cooling section
