1、第三十八章第三十八章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素【化学结构【化学结构】头孢类：头孢类：7-氨基头孢烷氨基头孢烷酸（酸（7-ACA）NSCOONHOR2R1-CO37NSCH3CH3ONHCOOHCOR1青霉素类：青霉素类：6-氨基青霉氨基青霉烷酸烷酸 6-APA-内酰胺环内酰胺环-内酰胺环内酰胺环1928年弗莱明第一年弗莱明第一次看到生长有青霉次看到生长有青霉菌的培养皿菌的培养皿 -内酰胺类内酰胺类是一类其结构中是一类其结构中含有含有-内酰胺环的抗菌内酰胺环的抗菌素，素，青霉素（青霉素（penicillin，PC）和头孢菌素）和头孢菌素（cephalosporine C，CS）是）是这类药
2、物的代表。青霉素这类药物的代表。青霉素是第是第一个用于临床的抗生素，发现于一个用于临床的抗生素，发现于1928年；年；1945年发年发现了头孢菌素；现了头孢菌素；六十及七十年代，分别发展了半合成六十及七十年代，分别发展了半合成PC和和CS类抗生素。类抗生素。1976年日本藤泽公司发现诺卡杀菌素；年日本藤泽公司发现诺卡杀菌素；英国英国Beecham公司发现克拉维酸（棒酸），公司发现克拉维酸（棒酸），1978年美国年美国Merck公司发现硫霉素。公司发现硫霉素。诺卡杀菌类单环衍生物（1976，日本藤泽公司克拉维酸（棒酸），七十年代，英国硫霉素类，1978年，美国Merch公司第一节第一节 抗菌作用
3、机制和耐药性抗菌作用机制和耐药性1.机制机制（1）抑制黏肽合成酶活性，）抑制黏肽合成酶活性，阻碍细菌细胞壁肽聚糖合成，使细菌细胞壁缺损，菌体膨胀裂解而抗菌。a.药物与靶酶青霉素结合蛋白(PBPs)结合 b.抑制黏肽合成酶催化的黏肽交联反应 c.细胞壁缺损，菌体膨胀裂解（2）触发细菌自溶酶活性）触发细菌自溶酶活性细菌自溶 w人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体的毒性小。粘肽粘肽三维网状结构三维网状结构青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（粘肽合成酶）（粘肽合成酶）细胞壁细胞壁-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素2.青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（penlicillin binding pro
4、teins,PBPs):膜蛋白（占1%）黏肽合成酶功能黏肽合成酶功能青霉素作用靶点青霉素作用靶点每种菌种不同 PBPs1,2,3细菌存活、生长繁殖所必需 PBP1A、PBP1B与细菌细胞延伸有关 青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与其有高亲和力 PBP2与维持细菌细胞外型有关 美西林、棒酸、亚胺硫霉素等选择性与其结合 PBP3与PBP1A相同，与中隔形成和细菌分裂有关 PBPs4,5,6非必需 与D-D丙氨酸羧肽酶的活性有关1.1.产生水解酶产生水解酶 -内酰胺酶内酰胺酶药物水解（水解机制）药物水解（水解机制）青霉素酶、头孢菌素酶青霉素酶、头孢菌素酶 2.2.酶酶与药物结合与药物结合阻止药物入靶位（
5、牵制机制）阻止药物入靶位（牵制机制）广谱青霉素类、第广谱青霉素类、第IIII、IIIIII代头孢菌素代头孢菌素3.3.改变改变PBPsPBPs结构结构:（耐甲氧西林的金葡菌，（耐甲氧西林的金葡菌，MRSAMRSA）新的新的PBPs PBPs、PBPsPBPs量量、PBPsPBPs亲和力亲和力4.4.改变菌膜通透性改变菌膜通透性外膜孔道蛋白（外膜孔道蛋白（OMPOMP）5.5.细菌缺乏自溶酶细菌缺乏自溶酶 金葡菌金葡菌第二节第二节 青霉素类抗生素青霉素类抗生素v天然来源的青霉素：青霉素天然来源的青霉素：青霉素Gv合成的青霉素合成的青霉素 耐酸的青霉素类：耐酸的青霉素类：iv青霉素青霉素G、po青
6、霉素青霉素V 耐酶的青霉素类：耐酶的青霉素类：iv氯唑西林氯唑西林、po甲氧西林甲氧西林 广谱的青霉素类：广谱的青霉素类：iv氨苄西林氨苄西林、po阿莫西林阿莫西林、抗铜绿假单孢菌广谱抗铜绿假单孢菌广谱 iv羧苄西林羧苄西林 抗抗G(-)杆菌：杆菌：iv美西林美西林、po匹美西林匹美西林青霉素青霉素G(Penicillin G）天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G和K等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定。青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌
7、及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。不耐酸，口服吸收差。NSCH3CH3ONHCOOHCOR1BA（一）理化性质（一）理化性质 干粉：干粉：稳定稳定水溶液：不稳定，水溶液：不稳定，用前配置用前配置 放置放置24小时，失效，小时，失效，致敏物增加致敏物增加200倍倍效价：效价：PG-Na+1mg=1670U PG-K+1mg=1598U（二）体内过程（二）体内过程 吸收：吸收：PGPG不耐酸不耐酸 不宜口服、宜肌注不宜口服、宜肌注 t t1/21/2为为0.5-1h0.5-1h 延长作用时间：延长作用时间：普鲁卡因青霉素（水混悬剂）普鲁卡因青霉素（水混悬剂）维持维持24h 2
8、4h 苄星青霉素（油剂）苄星青霉素（油剂）维持维持15d 15d 分布：分布：广泛广泛，包括关节腔、心包、胸腔，包括关节腔、心包、胸腔 眼睛、前列腺、眼睛、前列腺、CNSCNS分布少分布少 炎症时炎症时眼、脑分布眼、脑分布，用于脑膜炎，用于脑膜炎 细胞外液细胞外液 脂溶性低脂溶性低 排泄：原形排泄：原形肾小管（肾小管（9090），肾小球（），肾小球（1010）丙磺舒丙磺舒PGPGPGPG血浓度血浓度，t t1/21/2延长延长 （三）抗菌作用（三）抗菌作用 繁殖期杀菌繁殖期杀菌 最低杀菌浓度为最低抑菌浓度的最低杀菌浓度为最低抑菌浓度的4 4倍倍 窄谱：窄谱：G+球菌球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌
9、、不耐酶金：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌葡菌、表皮葡萄球菌 G+杆菌杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌芽胞杆菌 G-球菌球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 G-杆菌杆菌:流感杆菌、百日咳鲍特菌流感杆菌、百日咳鲍特菌 螺旋体、放线杆菌螺旋体、放线杆菌：梅毒、牛放线杆菌：梅毒、牛放线杆菌（四）临床应用（四）临床应用1.敏感敏感G/G-球菌、球菌、G杆菌、螺旋体感染首选药杆菌、螺旋体感染首选药 溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等 肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎肺炎球菌：大叶性肺炎、中
10、耳炎 脑膜炎球菌：脑膜炎脑膜炎球菌：脑膜炎 草绿色链球菌：心内膜炎（常与氨基糖苷类和草绿色链球菌：心内膜炎（常与氨基糖苷类和用）用）淋球奈瑟菌：淋病淋球奈瑟菌：淋病 2.螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热 3.G杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌 （应与抗毒素和用）（应与抗毒素和用）（五）不良反应（五）不良反应1.变态反应变态反应 青霉素的过敏反应是各种抗生素中最高青霉素的过敏反应是各种抗生素中最高的，约的，约0.7%10%（平均（平均5%）。各种类型的变态）。各种类型的变态反应都可出现。反应都可出现。原因：原因：降解产物青霉噻唑蛋白、青
11、霉烯酸、青霉素降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素G或或6-APA高分子聚合物所致。高分子聚合物所致。症状：症状：过敏性休克（过敏性休克（4-1510万）、药疹、血清病型万）、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少。反应、溶血性贫血及粒细胞减少。不良反应的防治不良反应的防治(过敏反应过敏反应)1.1.询问过敏史询问过敏史2.2.避免滥用和局部应用避免滥用和局部应用3.3.避免饥饿时注射避免饥饿时注射4.4.不在没有急救药品和设备的条件下使用不在没有急救药品和设备的条件下使用5.初次使用、用药间隔初次使用、用药间隔3天以上或换批号必须做皮试天以上或换批号必须做皮试6.注射液要现配现用注射液
12、要现配现用7.用药后观察用药后观察30min8.用肾上腺素抢救，皮下或肌内注射用肾上腺素抢救，皮下或肌内注射0.51.0mg，必要时，必要时加加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药w 2.赫氏反应赫氏反应治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、炭疽等治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、炭疽等病时，出现的症状加剧现象。病时，出现的症状加剧现象。表现：表现：全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快。全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快。原因：螺旋体抗原与相应的抗体结合原因：螺旋体抗原与相应的抗体结合 病原体迅速裂解释放内毒素病原体迅速裂解释放内毒素w 3.毒性反应：毒性反应：w 钾盐大
13、量静脉注易引起高钾反应和局部注射部位疼痛。钾盐大量静脉注易引起高钾反应和局部注射部位疼痛。w 肌注局部发生周围神经炎。肌注局部发生周围神经炎。w 鞘内注射大剂量引起青霉素脑痛：抽搐、昏迷鞘内注射大剂量引起青霉素脑痛：抽搐、昏迷 w 4.二重感染二重感染五、不良反应五、不良反应青霉素优点：青霉素优点：1.高效高效 2.低毒低毒 3.廉价廉价青霉素缺点：青霉素缺点：1.不耐酸不耐酸 2.不耐酶不耐酶 3.窄谱窄谱 4.过敏反应过敏反应【分类分类】w 耐酸青霉素类耐酸青霉素类w 耐酶青霉素类耐酶青霉素类w 广谱青霉素类广谱青霉素类w 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 w 主要作用
14、于主要作用于G-菌的青霉素类菌的青霉素类（一）耐酸、不耐酶（一）耐酸、不耐酶口服口服 青霉素青霉素V V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林 抗菌作用抗菌作用 抗菌谱抗菌谱=青霉素青霉素 作用弱作用弱 优点：优点：耐酸，口服吸收好（耐酸，口服吸收好（60%60%）临床应用：临床应用：G(+)球菌引起的轻度感染及预防球菌引起的轻度感染及预防抗菌谱抗菌谱青霉素青霉素G,抗菌活性抗菌活性青霉素青霉素G优点：优点：耐酸、耐酶、可口服和注射耐酸、耐酶、可口服和注射用于用于耐耐PG金葡菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等金葡菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等苯唑西林、
15、氯唑西林、双氯西林苯唑西林、氯唑西林、双氯西林（二）耐酶青霉素（二）耐酶青霉素 口服或注射口服或注射w G G和和 G G-有效有效，对对G杆杆菌作用较强，对球菌、菌作用较强，对球菌、G G杆菌、杆菌、螺旋体作用弱于青霉素螺旋体作用弱于青霉素G,G,对铜绿假单孢菌无效。对铜绿假单孢菌无效。w 氨苄西林（氨苄青霉素）氨苄西林（氨苄青霉素）对肠球菌作用较强，用于伤寒、副伤寒、对肠球菌作用较强，用于伤寒、副伤寒、G杆杆菌所致败菌所致败血症、肺、尿路及胆道感染血症、肺、尿路及胆道感染w 阿莫西林（羟氨苄青霉素）阿莫西林（羟氨苄青霉素）对肺炎球菌、变形杆菌作用较强，用于敏感菌所致呼吸对肺炎球菌、变形杆菌
16、作用较强，用于敏感菌所致呼吸道、尿路等感染，消化性溃疡道、尿路等感染，消化性溃疡 不良反应：二重感染不良反应：二重感染（三）广谱青霉素（耐酸不耐酶）（三）广谱青霉素（耐酸不耐酶）羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林抗菌作用抗菌作用 1.对对G杆菌杆菌作用强，尤其是铜绿假单孢菌作用强，尤其是铜绿假单孢菌2.G+氨苄西林氨苄西林3.不耐酶，对耐药金葡菌无效不耐酶，对耐药金葡菌无效临床应用：临床应用：烧伤继发感染烧伤继发感染 尿路感染尿路感染 +庆大庆大 协同作用协同作用（四）（四）抗铜绿假单孢菌广谱青霉素抗铜绿假单孢菌广谱青霉素（五）（五）抗抗G杆菌青霉素杆菌青霉素 美西林、替
17、莫西林、匹美西林美西林、替莫西林、匹美西林pow 窄谱窄谱，对，对G杆菌作用强，对杆菌作用强，对G菌弱，对菌弱，对铜绿铜绿假单孢菌假单孢菌无效无效w 与靶蛋白与靶蛋白PBPPBP2 2结合结合，使细菌变圆，代谢受抑制，使细菌变圆，代谢受抑制，但并不死亡。但并不死亡。青霉素青霉素-内酰胺类内酰胺类过敏反应常见过敏反应常见副作用副作用窄谱或广谱窄谱或广谱耐药性耐药性头孢菌素类头孢菌素类-内酰胺类内酰胺类过敏反应少，与青霉素有过敏反应少，与青霉素有交叉过敏交叉过敏副作用少副作用少广谱广谱与青霉素有交叉耐药性与青霉素有交叉耐药性头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素n 天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用
18、于临床，水解天然头孢菌素得其主核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），再用化学合成方法在3位和7位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头孢菌素，自1981年以来，头孢菌素类的发展非常快，引入临床和正在临床研究的新品种最多，现在常依据合成时间的早晚及抗菌特点以“代”分类。NSCOONHOR2R1-CO37 机制：机制：同青霉素同青霉素 抗菌作用：繁殖期杀菌药抗菌作用：繁殖期杀菌药 抗菌谱：抗菌谱：G、G菌菌 与分代有关与分代有关 对军团菌、衣原体、支原体和对军团菌、衣原体、支原体和分枝肝菌无效分枝肝菌无效第一代第一代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢环乙烯。1.抗菌谱：对G+菌有效，包括产青霉素酶金葡
19、菌，作用小于PG；部分G-菌有效。2.对G-菌产生-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。3.对肾脏有一定毒性 第二代：第二代：头孢孟多，头孢呋新，头孢克咯（口服）1.抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。3.肾毒性第1代头孢。第三代：第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 1.抗菌谱：G+菌作用第2代头孢。3.对肾基本无毒性。第四代：第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定 1.抗菌谱：G+菌、G-菌有高效。2.对-内酰胺稳定性高第3代头孢。3.对肾基本无毒性。分分类类一代一代二代二代三代三代G+菌菌G菌菌肾毒性肾毒性铜绿假铜绿假单胞菌单胞菌+0+G G菌感染菌感染+0+耐耐酶酶应用应用0G
20、 G-菌感染菌感染+重症耐重症耐药药G G-菌菌+0厌厌氧氧0+四代四代+三代耐三代耐药感染药感染0+1.吸收：吸收：肌注、静脉、口服肌注、静脉、口服 2.分布：分布：广泛广泛 透过胎盘透过胎盘 第三代：穿透力强第三代：穿透力强 心包、前列腺心包、前列腺 房水、胆汁房水、胆汁 血脑屏障血脑屏障 3.排泄：排泄：肾脏肾脏w第一代：第一代：G 菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、耐药金葡菌所致感染耐药金葡菌所致感染w第二代：第二代：G-菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染尿路感染w第三代：第三代：G-菌所致严重感染，如败血症、腹菌所致严重感染，如
21、败血症、腹腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶抗绿脓杆腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶抗绿脓杆菌活性最强。菌活性最强。w第四代第四代：对第三代耐药的感染对第三代耐药的感染1过敏反应过敏反应 过敏性休克、哮喘、药疹过敏性休克、哮喘、药疹 与与PG有交叉过敏反应有交叉过敏反应5-102肾毒性肾毒性（第（第I代，大剂量）代，大剂量）3二重感染二重感染（第（第III、IV代）代）4.低凝血酶原血症低凝血酶原血症（头孢孟多、头孢哌酮）（头孢孟多、头孢哌酮）5.双硫仑样反应：双硫仑样反应：不能饮酒不能饮酒6.抽搐抽搐（大剂量）（大剂量）第四节第四节 非典型非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 头霉素类头霉素类 碳
22、青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类 氧头孢烯类氧头孢烯类w 特点：特点：1.抗菌谱，抗菌活性与第二抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢菌类似，代头孢菌类似，G+菌作用菌作用第第1代头孢。代头孢。2.对厌对厌O2菌（包括脆弱拟杆菌）有效，绿脓杆菌（包括脆弱拟杆菌）有效，绿脓杆菌无效。菌无效。3.-内酰胺酶稳定性高，故对内酰胺酶稳定性高，故对G-菌作用强。菌作用强。w 应用：应用：盆腔、妇科、腹腔等厌盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需需O2菌混合菌混合感染。感染。泰能：亚胺培南泰能：亚胺培南/西司他丁（去氢肽酶抑制剂）、美罗培南西司他丁（去氢肽酶抑制剂）、美罗培南w 特点：特点：广谱、强效、耐酶、
23、毒性低，不耐酸，仅少量进入广谱、强效、耐酶、毒性低，不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染无增多）脑脊液（感染无增多）w 抗菌谱：抗菌谱：G+菌，菌，G-菌（包括绿脓，军团菌等），厌菌（包括绿脓，军团菌等），厌O2菌菌均极有效均极有效w 对对-内酰胺酶稳定性极高内酰胺酶稳定性极高w 体内易受肾去氢肽酶体内易受肾去氢肽酶I（DHP-I）水解灭活，合用其抑制）水解灭活，合用其抑制剂剂西司他丁，延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。西司他丁，延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。w 临床应用：临床应用：G+/G-的需氧和厌氧菌及的需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染所致重症感染 氨曲南、卡卢莫南氨曲南、卡卢莫南w 窄
24、谱，对窄谱，对G-G-菌作用强，对绿脓杆菌有菌作用强，对绿脓杆菌有效，但军团菌，厌效，但军团菌，厌O2O2菌耐药。菌耐药。w 耐酶、低毒、不易耐药耐酶、低毒、不易耐药w 应用：敏感应用：敏感G G需氧菌感染，如淋病、需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染腹腔与盆腔感染 拉氧头孢、氟氧头孢拉氧头孢、氟氧头孢w抗菌谱及抗菌活性抗菌谱及抗菌活性=第三代头孢第三代头孢w对对-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定w低凝血酶原症或血小板减少低凝血酶原症或血小板减少 严重出血严重出血1.克拉维酸克拉维酸阿莫西林阿莫西林/克拉维酸安灭菌克拉维酸安灭菌替卡西林替卡西林/克拉维酸泰门丁克拉维酸泰门丁2.舒巴坦舒巴坦氨苄西林氨苄西林/舒巴坦优力新舒巴坦优力新头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒普深舒巴坦舒普深氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒他西林舒巴坦舒他西林w 机制：机制：为自杀性底物与为自杀性底物与-内酰胺酶形成稳定复合物，内酰胺酶形成稳定复合物，从而抑制从而抑制-内酰胺酶活性。内酰胺酶活性。w 作用：作用：增宽增宽-内酰胺类药物的抗菌谱内酰胺类药物的抗菌谱 显著加强其抗菌活性显著加强其抗菌活性 但对不产生但对不产生-内酰胺酶细菌一般无加强作用内酰胺酶细菌一般无加强作用w 抗菌谱广，但抗菌活性低。抗菌谱广，但抗菌活性低。
