1、GMP后时代后时代制药企业的思考制药企业的思考GMP后时代后时代 2013年12月31日无菌制剂 2015年12月31日所有剂型及原料药 2010版GMP标准是参照欧盟，高于WHO的3符合要求（符合要求（60分？分？80分？）分？）有效运行有效运行持续改善持续改善追求卓越追求卓越GMP执行水平执行水平GMP意识意识正确的能力正确的能力正确的态度正确的态度正确的方法正确的方法我认为的我认为的GMP的宗旨的宗旨2010版GMP第三条：四防“污染、交叉污染、混淆、差错”2010版GMP第四条：坚持“诚实守信”禁止任何虚假、欺骗行为。GMP后时代发生的后时代发生的 2015年全国处理违法案件89226
2、件 有5张药品生产许可证被撤消 有144张GMP证书被收回 今年已有202张GMP证书被收回（国家局高密度公告检查缺陷、撤证！）GMP后时代国家局的动作后时代国家局的动作 第一波GMP跟踪检查风暴来袭 国家药监总局将对217家药企跟踪检查：江苏22家，南京3家 国家局注射剂下放后首次大规模跟踪检查，结合目前注册核查、高密度曝光，各药企要高度重视。217家跟踪检查企业家跟踪检查企业 生物制品 生化制剂 抽检不合格的 有举报的 有不良反应的后后GMP时代药企发生的事（需要思考的）时代药企发生的事（需要思考的）1、GMP滑坡，不能保持GMP的常态管理2、认证后发生的变更不备案3、委托生产中的问题4、
3、对新附录的理解与执行（确认与验证、取样、计算机化系统）5、认证检查方案中的黑体字6、对近期法规的掌握（38号文、整厂搬迁、车间分立成厂）1、GMP滑坡，不能保持滑坡，不能保持GMP的常态管理的常态管理被收GMP证书企业存在的问题（1）滴眼剂中间体检验间，发现有护手霜等私人物品。（2）压片间粉尘很大，除尘设施不能有效起到作用，其中一台压片机捕尘设施已坏不能使用。（3）压片间2压差计损坏，其中一个压差计不能归零，另一压差计指示刻度为负值，其他功能间的压差计也存在类似的情况。1、GMP滑坡，不能保持滑坡，不能保持GMP的常态管理的常态管理被收GMP证书企业存在的问题：（4）片瓶装内包间4压缩空气供应
4、故障不能使用，企业将一台非清洁的空压泵直接放置进洁净区内包间2使用，污染较大。（5）滴眼剂车间废纸篓中发现多张多批次生产记录销毁的废纸，经与装订成册的批生产记录对比，发现存在物料平衡等多个数据重新编写的情况。1、GMP滑坡，不能保持滑坡，不能保持GMP的常态管理的常态管理被收GMP证书企业存在的问题：（6）使用过的口罩在更衣一室、缓冲间、混合间设备表面以及纯化水管道上、地面、变电柜上多处可见。（7）多处功能间墙壁、地面、门沿等部位有脱落物和脏污。（8）功能间有闲置未用的腐蚀生产设备，脱落物较多。（9）内包间4内两桶待包装的药片无任何标识。1、GMP滑坡，不能保持滑坡，不能保持GMP的常态管理的
5、常态管理被收GMP证书企业存在的问题：（10）压片间2内有一袋白色药片（0.95公斤）无标示，企业称为几天来所产多批片重差异称量后的废片。（11）暂存间有4种物料无货位卡、无数量等标识。（12）称量间的秤，现场未见校准合格标识。（13）制粒2室照明灯损坏未及时维修，滴眼剂车间洁净区一物料传递窗内紫外灯一段脱落。1、GMP滑坡，不能保持滑坡，不能保持GMP的常态管理的常态管理被收GMP证书企业存在的问题：（14）制粒2室显示2015年10月已清场，现场制粒机表面有大量粉尘堆积。（15）2014、2015年原辅料出入库台账多处修改不规范，原记录被擦除或刮除，不可辨识。1、GMP滑坡，不能保持滑坡，
6、不能保持GMP的常态管理的常态管理被收GMP证书企业存在的问题：（16）在废弃袋中发现多张样品分样记录、两张加盖质检部门公章的检验报告单和一张高效液相和一张气相检测图谱。对比装订成册的同批次检查报告，一张可能为重复打印，另一张为计算错误重新整理打印。量变质变企业不稳定举报、飞检企业不稳定举报、飞检作为药品生产企业一方面要按GMP要求组织生产，另一方面要关心爱护员工，凝聚人心。如果药企员工内部投诉举报，有因飞检，目前看来是一抓一个准！企业不稳定举报、飞检企业不稳定举报、飞检药材不全检、编造批生产记录和出入库台帐、生产记录造假、改批号、涉嫌偷工减料、不按工艺、批检验记录造假（没对照品、图谱不对、修
7、改电子记录、选择使用数据）、空调不开等2、认证后发生的变更不备案、认证后发生的变更不备案“关于建立药品生产企业关键生产设施等条件变化备案制度的通知”(苏食药监安2006132号)的要求主要生产设备、洁净区布局调整、新增加仓库、化验室搬迁、水系统、空调系统3、委托生产中的问题、委托生产中的问题 产能不足的委托、销售原因的委托等（南京有十多家，占全省的一大半）对委托生产相关文件的理解（苏食药监药生2014(261)号）责任主体？委托前是否对受托方进行过充分调研3、委托生产中的问题、委托生产中的问题 双方委托协议：原辅料谁买？谁检验？现场管理委托方是否来人？成品谁检验？批记录谁保存？谁放行？谁留样？
8、谁做稳定性考察？谁做年度质量回顾？4、对新附录的理解与执行在（确认与验证、对新附录的理解与执行在（确认与验证、取样、计算机化系统）取样、计算机化系统）确认与验证附录：取样附录：计算机化系统5、认证检查方案中的黑体字、认证检查方案中的黑体字 企业申请GMP资料时的仔细认真！（1）生产、质量中涉及的各计算机化系统风险评估、分类）生产、质量中涉及的各计算机化系统风险评估、分类、验证的情况，关注相关数据完整性。、验证的情况，关注相关数据完整性。该公司对生产、质量管理中涉及的计算机化系统进行了风险评估，按照GAMP标准将计算机系统分为第1类、第3类、第4类、第5类。第1类为底层软件，包括各类记录；第3类
9、为非配置软件，包括标准商业软件、市售软件，如Windows操作系统；第4类为配置产品，如大部分检验设备的配套工作站；第5类为定制软件。目前该公司没有使用定制软件。（1）生产、质量中涉及的各计算机化系统风险评估、分类）生产、质量中涉及的各计算机化系统风险评估、分类、验证的情况，关注相关数据完整性。、验证的情况，关注相关数据完整性。该公司现有关键检测仪器计算机控制系统采用统一的计算机化系统管理平台（OpenLAB）-由安捷伦科技有限公司提供的企业内容管理系统（ECM系统），根据不同级别设置用户权限分级管理，所有数据在公司服务器上自动实时备份，每周在后备服务器上进行双备份。ECM系统设置了独立的审计
10、追踪等功能，能够确保数据的安全性，完整性和可追踪。所有数据不可编辑、覆盖、修改和删除。（1）生产、质量中涉及的各计算机化系统风险评估、分类）生产、质量中涉及的各计算机化系统风险评估、分类、验证的情况，关注相关数据完整性。、验证的情况，关注相关数据完整性。该系统及主要仪器已经验证，验证编号：WA0168-1266-RI/14。现有部分生产公用工程设备采用计算机化系统管理，包括空调自控系统、纯化水制备、储存与分配系统、注射用水制备、储存与分配系统、在线尘埃粒子监测系统、冻干机控制系统等，上述设备在运行确认中都进行了相关的计算机系统验证，主要包括用户权限确认、审计追踪功能确主要包括用户权限确认、审计
11、追踪功能确认、数据管理确认等。认、数据管理确认等。（2）药液除菌过滤器的验证情况，过滤器是）药液除菌过滤器的验证情况，过滤器是否专用？完整性测试及使用时限是否符合要否专用？完整性测试及使用时限是否符合要求？求？委托millipore进行了验证，验证项目包括兼容性、可提取物、细菌截留、扩散流/泡点试验。按品种专用 每次生产前和生产后进行完整性测试，灭菌后的最长使用时限（24小时）使用几次（1次？5次？15次？20次？）（3）B+A洁净区域压缩空气（氮气）的日常洁净区域压缩空气（氮气）的日常监测频次、项目、结果、过滤器完整性测试监测频次、项目、结果、过滤器完整性测试情况情况 在注射剂二车间冻干粉针
12、剂生产线的冻干机门口B+A洁净区域有一个压缩空气使用点，有终端过滤，用于冻干机的复压。该压缩空气使用点日常检测项目为悬浮粒子、浮游菌，含水量，测定频次为1次/季；含油量，测定频次为1次/年。过滤器每批批后进行完整性测试，检测结果至今均合格。（4）培养基模拟灌装实验情况（时间、批次）培养基模拟灌装实验情况（时间、批次、参加人员、模拟环节、培养条件、观察结、参加人员、模拟环节、培养条件、观察结果）果）认证后是否每半年做一次？最差条件（人、机、料、法、环）培养条件（培养房的验证？促生长试验与样品是否同时培养？）结果的观察（5）生产工艺验证情况（时间、批次、批量）生产工艺验证情况（时间、批次、批量、药
13、液配制时间、灌装时间）。、药液配制时间、灌装时间）。（6）车间用于器具、设备、洁净服的灭菌柜）车间用于器具、设备、洁净服的灭菌柜的灭菌条件、验证情况。的灭菌条件、验证情况。（7）抗肿瘤药的生产是否采取有效措施防止）抗肿瘤药的生产是否采取有效措施防止污染和交叉污染。污染和交叉污染。（8）场地变更前后的生产设备、工艺、批量）场地变更前后的生产设备、工艺、批量是否发生变更，变更是否符合要求。是否发生变更，变更是否符合要求。（9）生产中使用的有机溶剂如乙醇是否回收）生产中使用的有机溶剂如乙醇是否回收利用？如回收使用是否建立回收溶剂质量利用？如回收使用是否建立回收溶剂质量标准？是否确定使用次数、使用时间
14、等指标准？是否确定使用次数、使用时间等指标？回收储罐是否专用？标？回收储罐是否专用？（10）是否对一车间多品种共线生产情况进行风险评估；共）是否对一车间多品种共线生产情况进行风险评估；共用生产设备的清洁验证方案中最难清洁产品、最难清洁的部用生产设备的清洁验证方案中最难清洁产品、最难清洁的部位的选择是否合理、清洁验证的结果是否符合要求。位的选择是否合理、清洁验证的结果是否符合要求。多品种共线生产设施设备的清洁验证情况：对固体制剂车间共线生产设施设备如制粒机、总混机、压片机、铝塑包装机等进行了清洁验证，选择盐酸拉贝洛尔片（该品种在水中的溶解性相对偏低）用热水在难清洁部位擦拭，目测合格后，检查微生物
15、限度和残留物限度（盐酸拉贝洛尔检测限为0.0067ugml,定量限为0.020 ugml）。(11)该企业纯化水该企业纯化水2套制备系统、套制备系统、5套分配循环套分配循环系统的确认、运行、消毒、纯化水的监测系统的确认、运行、消毒、纯化水的监测情况。情况。(12)粉碎、总混等产尘大的房间采取何种措施粉碎、总混等产尘大的房间采取何种措施防止交叉污染，是否经验证。防止交叉污染，是否经验证。(13)2015版药典于版药典于12月月1日正式实施，企业是日正式实施，企业是否针对新版药典采取相应的文件变更、检否针对新版药典采取相应的文件变更、检验方法变更及确认、人员培训等措施？验方法变更及确认、人员培训等
16、措施？(14)生产工艺及标准与出口日本的原料有何主生产工艺及标准与出口日本的原料有何主要不同。要不同。(15)委托检验的执行情况，到期后是否重新申委托检验的执行情况，到期后是否重新申请批准。请批准。(16)清洗烘干一体机的验证（装载方式？）清洗烘干一体机的验证（装载方式？）（17）纯化水分配系统的设计是否能有效防）纯化水分配系统的设计是否能有效防止微生物的滋生，采用臭氧消毒是否检测止微生物的滋生，采用臭氧消毒是否检测臭氧浓度，二级储罐及并联分配系统的消臭氧浓度，二级储罐及并联分配系统的消毒、流速监控情况，是否符合要求。毒、流速监控情况，是否符合要求。(18)针对内包工序不合格中间产品的返工规定
17、的可操作性，针对内包工序不合格中间产品的返工规定的可操作性，是否能有效防止污染、交叉污染、差错及混淆，核查甲钴胺是否能有效防止污染、交叉污染、差错及混淆，核查甲钴胺胶囊（胶囊（PC-2015-005）、阿法骨化醇软胶囊（）、阿法骨化醇软胶囊（PC-2014-012）的返工操作是否符合规范要求。）的返工操作是否符合规范要求。PC-2014-012偏差为140808批阿法骨化醇软胶囊中间体含量低于内控标准，进行了偏差分析，评估为次要偏差；返工操作为补加原料药约21mg溶解后进行中间体检验，合格后进入下步工序。PC-2015-005偏差为150408批甲钴胺胶囊充填过程中部分（约13.57Kg）装量
18、不合格，进行了偏差分析，评估为重大偏差；返工操作为倒出内容物后重新充填。经对上述二份偏差调查报告及相应批生产记录的检查，QA对返工操作过程进行了全过程跟踪检查，对物料状态、储存条件等进行了控制，认为上述返工操作过程能有效防止污染、交叉污染、差错及混淆，基本符合规范要求。上述二批返工产品已根据返工、回收、重新加工管理规程（文件编号：S/SMP/P-011）的要求进行了稳定性考察，符合要求。(19)软胶囊剂生产线的清洁方法及清洁验证情软胶囊剂生产线的清洁方法及清洁验证情况，如果采用雕牌高效洗洁精为清洁剂，进况，如果采用雕牌高效洗洁精为清洁剂，进一步核查相关残留限度的确认情况。一步核查相关残留限度的
19、确认情况。软胶囊剂生产线目前只生产*一个品种，企业选择*进行了该生产线的清洁验证。配料罐采用雕牌高效洗洁精适量加于60热水中，洗至目视无油污，再用热水洗3遍、及纯化水通过喷淋球冲洗3遍的方法清洁；软胶囊机用75%酒精回流洗涤5分钟排空、再用75%酒精打循环洗涤2遍、再用纯化水打循环洗涤2遍、再用75%酒精打循环洗涤1遍的方法清洁。检查组查阅了软胶囊剂生产线的配料罐、软胶囊机的清洁验证报告，通过检测可见杂质、活性成分残留、清洁剂成分残留、微生物残留来评估清洁效果。认为基本符合要求。公司采用多种清洗剂对软胶囊剂生产线的清洁方法进行过试验，认为雕牌高效洗洁精用于油性辅料（大豆油）的清洗效果较好。并于
20、2012年1月和2016年1月分别对雕牌洗洁精残留限度的检验方法进行了验证：对雕牌洗洁精的浓度-电导率增加值（扣除本底电导率）进行了线性关系研究、对检验方法的重复性和中间精密度进行了试验，测定的结果表明，清洁剂的残留（电导率约1.6us/cm，水样已达纯化水电导率标准）小于预定的标准（电导率约5us/cm,相当于雕牌洗洁精的浓度45ppm）。（20）3台台10A单泵系列高效液相色谱仪工作站的计算机系统单泵系列高效液相色谱仪工作站的计算机系统验证情况，用户名和权限的设置分配情况、数据追踪审计情验证情况，用户名和权限的设置分配情况、数据追踪审计情况。况。经检查3台10A单泵系列高效液相色谱仪工作站
21、的计算机系统进行了验证由于工作站版本较低，暂无法实现用户名和权限分配，故公司制定了化验室仪器室工作规程（S/SMP/QC-010）,规定“所有分析仪器的计算机系统都由仪器组组长统一设置密码。操作人员使用时需向组长申请，审核同意后，由组长开机。样品分析结束后，组长负责数据的审核，并关机”，并制定了高效液相色谱分析仪（N2000系统）使用程序申请表R/QC-001-0(S/SMP/QC-023)以便于执行。现场对三台液相的计算机系统进行了系统安全性检查，未发现有修改系统时间的痕迹。6、对近期法规的掌握（、对近期法规的掌握（38号文、整厂搬迁、号文、整厂搬迁、车间分立成厂）车间分立成厂）38号文 整
22、厂搬迁：品种转移的时间 车间分立成一个新有药厂，申领许可证近期检查中发现的问题近期检查中发现的问题1、温度验证：阴凉库（高架）、凉库、培养房？2、装载方式验证、图？3、成品无菌检查的取样？4、无菌制剂成品批记录的审核应包括环境/人员监控、灭菌记录等（归档问题）近期检查中发现的问题近期检查中发现的问题5、竣工图纸的保存（与实际不一致）6、水系统的问题：注射水的回路/用点安装0.2u 的过滤器-没有安装的必要，若安装会产生内毒素的风险。臭氧消毒？-有专门的研究文献证明，臭氧对某些的细菌是不起作用的 -臭氧的浓度和灭菌的效果无明确的对应关系 -最可靠、最稳定的消毒方法：巴氏消毒和蒸汽消毒水质警戒线和行动限？GMP后时代要思考的企业发展后时代要思考的企业发展品种问题新药不易守住现有的（化药的一致性评价、部分中成药基药品种探索性研究）挖掘睡眠的结束语结束语 GMP持续改进。GMP没有最好，只有更好。45USPUSP注射剂无菌测试结果注射剂无菌测试结果 试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率真实的不合格率测试测试20支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性测试测试40支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%
