1、 药品立项开发流程药品立项开发流程及应重点注意的问题梳理及应重点注意的问题梳理 主讲：刘春平以下内容仅代表个人意见以下内容仅代表个人意见22010-6-18目录1.风险控制2.产品立项3.方案设计4.实验实施5.撰写材料6.注册申报32010-6-181.研发风险控制研发风险控制1.1 技术风险技术风险 现有技术条件、专利现有技术条件、专利/行政保护行政保护1.2 市场风险市场风险 临床必需临床必需1.3 财务风险财务风险42010-6-18仿制药研究总体思路仿制药研究总体思路52010-6-1862010-6-18新药新药/改剂品种开发总体思路改剂品种开发总体思路 强调强调-采用采用新技术新
2、技术 （技术合理）（技术合理）临床应用临床应用优势优势 （研究制的必要性）（研究制的必要性）72011-10-282.立项立项重点重点关注关注：密切结合临床要求 把握选题、立项的合理性 -仿制基础的可靠性仿制基础的可靠性立项调研立项调研:技术调研 市场调研 法规符合性n有效性有效性评价评价 -适应证适应证/功能主治功能主治支持支持力度不足力度不足n安全性评价安全性评价 -难以保证临床用药人群安全性难以保证临床用药人群安全性 潜在严重的、不可接受的后潜在严重的、不可接受的后果果n综合评价综合评价 -与已上市品种比较无明显优势与已上市品种比较无明显优势 （安全性、有效性、顺应性（安全性、有效性、顺
3、应性）82011-10-2892011-10-28102011-10-28112011-10-28122011-10-28132011-10-28142011-10-28立项相关检索技巧立项相关检索技巧1.药监网站相关信息检索药监网站相关信息检索 批准情况、受理情况、保护情况、说明书、处方处方等2.专利信息检索专利信息检索3.专业文献专业文献信息检索信息检索152010-6-183.实验设计实验设计3.1 实验总体规划 研发团队组建 实验条件 采购管理 进度（/时间）管理3.2 各阶段实验设计 处方工艺研究阶段 尤其做好处方前处方前分析 质量研究阶段 稳定性研究阶段 162010-6-18处方
4、前处方前分析BCS(biopharmaceutics classification system):物药剂学分类系统1、药物的水溶解性2、药物渗透性测定法http:/ 技术要求：技术要求：药品注册管理办法（圣经）CDE/FDA技术指导原则 可到http:/ 药典、其它法规等182010-6-184.实验实施其它相关技术要求其它相关技术要求（1）药品注册研制现场核查要点及判定原则(国食药监注2008255号文)（2）药品注册生产现场检查要点及判定原则(国食药监注2008255号文)（3）化学药品技术标准（国食药监注2008271号）（4）化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准（国食药监注200
5、8271号）192010-6-184.实验实施202010-6-18212010-6-184.1工艺研究工艺研究 222010-6-184.实验实施4.1工艺研究工艺研究 对于原料对于原料重点关注重点关注:对起始原料、试剂和溶剂的质量控制；对制备中间体的质量控制；对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等；关键中间体的质量控制(包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析)232010-6-184.实验实施实验实施4.3 工艺研究工艺研究 对于制剂对于制剂重点关注重点关注:关注各种工艺的关注各种工艺的关键步骤关键步骤,如：如：湿法制粒压片工艺湿法制粒压片工艺 -原辅料的处理、混合
6、、制粒、干燥、压片原辅料的处理、混合、制粒、干燥、压片 直接压片工艺直接压片工艺 -原辅料的处理、混合、压片原辅料的处理、混合、压片242010-6-18制剂工艺研究制剂工艺研究252010-6-18制剂工艺研究制剂工艺研究262010-6-18制剂工艺研究制剂工艺研究272010-6-18制剂工艺研究制剂工艺研究282010-6-18制剂工艺研究制剂工艺研究292010-6-18制剂工艺研究制剂工艺研究处方组成的考察处方组成的考察302010-6-18制剂工艺研究制剂工艺研究处方组成的考察处方组成的考察312010-6-18制剂工艺研究制剂工艺研究辅料相溶性考察辅料相溶性考察322010-6
7、-184.实验实施4.3 工艺研究 强化了工艺验证强化了工艺验证生产规模生产规模332010-6-18实例实例 1 1 固体口服制剂的全程控制与工艺验证固体口服制剂的全程控制与工艺验证 XXXX XXXX片剂片剂 处方处方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁 制备工艺制备工艺:干粉直接压片干粉直接压片 原辅料过筛原辅料过筛原辅料的混合原辅料的混合与润滑剂的混合与润滑剂的混合直接压片直接压片包衣包衣 342010-6-184.实验实施4.3 工艺研究 强化了工艺验证强化了工艺验证生产规模生产规模352010-6-18重点重点:各单元操作的控制各单元操作的控制
8、n1)原辅料过筛原辅料过筛 控制指标控制指标:-过筛的开始时间过筛的开始时间 -结束时间结束时间 -筛网的目数筛网的目数 -环境的温湿度环境的温湿度 -筛网的完整性筛网的完整性(过筛前和过筛后过筛前和过筛后)关键工艺参数关键工艺参数:粒度粒度 362010-6-18n2)2)混合混合 控制指标控制指标:-混合的开始时间混合的开始时间 -结束时间结束时间 -环境的温湿度环境的温湿度 -含量均一性含量均一性 -含量含量 -水分水分 -密度密度 -休止角休止角 -粒度粒度 关键工艺参数关键工艺参数:时间时间 372010-6-18n3)3)压片压片 压片前压片前-压片后压片后-硬度试验硬度试验-压片
9、速度试验压片速度试验 控制指标控制指标:-外观外观 -硬度硬度 -脆碎度脆碎度 -平均片重平均片重 -片重差异片重差异 -含量均匀度含量均匀度 -崩解时间崩解时间 -水分水分关键工艺参数关键工艺参数:压力、速度压力、速度382010-6-18n4)4)包衣包衣 对包衣混悬液进行取样对包衣混悬液进行取样 控制指标控制指标:-环境温湿度环境温湿度 -包衣处方包衣处方 -微生物限度微生物限度对包衣样品进行取样对包衣样品进行取样 控制指标控制指标:-外观外观 -厚度厚度 -长度长度 -硬度硬度 -重量差异重量差异 -平均重量平均重量 -片重差异片重差异 -崩解时间崩解时间 -水分水分关键工艺参数关键工
10、艺参数:进风温度、片床温度、转速进风温度、片床温度、转速 392010-6-184.4质量研究质量研究n重点问题：重点问题：跟踪国际前沿质量控制的信息跟踪国际前沿质量控制的信息 致力于质量标准的提高致力于质量标准的提高402010-6-18质量对比研究的核心质量对比研究的核心:4.4质量研究质量研究原因原因:412010-6-184.4质量研究质量研究n重点关注之一重点关注之一.聚集状态聚集状态-“晶型晶型”的一致性的一致性 药物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化学和物理性药物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化学和物理性质。如不同的质。如不同的熔点、密度、表观溶解度、溶
11、出速率、光学熔点、密度、表观溶解度、溶出速率、光学和和机械性质、机械性质、蒸汽压蒸汽压等。等。原料原料药制药制备工备工艺艺药物的理化性质药物的理化性质制剂制备工艺制剂制备工艺药物的稳定性药物的稳定性制剂制剂体外体外溶溶出速率出速率生物利用度生物利用度晶型晶型422010-6-18重点关注重点关注:仿制药研发与评价中的仿制药研发与评价中的晶型晶型问题问题n 仿制药研发者首先应详细调研拟仿药物是否存在多要仿制药研发者首先应详细调研拟仿药物是否存在多要多晶型现象多晶型现象,评估晶型问题的重要性评估晶型问题的重要性,并采取相应对策。并采取相应对策。-对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的对文献进行
12、充分的调研，取得有关多晶型方面的信息信息;-通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、IRIR、DSCDSC、粉末、粉末X-X-射线衍射图谱），确保自制品晶型与射线衍射图谱），确保自制品晶型与原研产品晶型一致。原研产品晶型一致。432010-6-184.4质量研究质量研究n重点关注之二重点关注之二.固固体口服制剂体外释体口服制剂体外释药度研究药度研究日本日本:采用采用4 4条曲线来评价条曲线来评价美国美国:选取其中选取其中1 1条最能反映内在质量的曲线条最能反映内在质量的曲线中国中国:?:?442010-6-184.4.2 体外溶出问题体外溶出问题具体
13、要求具体要求:n 1）生产规模为不少于今后工业化最大生产规模的1/10或不少于10万个单位，个别昂贵品种可适当降低生产规模。n 2）在至少四种pH值溶出介质（分别为1.2、4.0、6.8和水）中与原研制剂的溶出曲线进行比较，均应一致、且f2因子大于50；且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。n 3）产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等等，均采用溶出曲线的一致性来评价。452010-6-18n溶出介质的选择溶出介质的选择-普通制剂普通制剂 (1)(1)酸性药物制剂酸性药物制剂pHpH值分别为值分别为:1.2:1.2、5.5-6.55.5-6.5、6.8-7.56.8-
14、7.5和水；和水；(2)(2)中性或碱性药物中性或碱性药物/包衣制剂包衣制剂pHpH值分别为值分别为:1.2:1.2、3.0-5.03.0-5.0、6.86.8和水；和水；(3)(3)难溶性药物制剂难溶性药物制剂pHpH值分别为值分别为:1.2:1.2、4.04.0-4.54.5、6.86.8和水；和水；(4)(4)肠溶制剂肠溶制剂pHpH值分别为值分别为:1.2:1.2、6.06.0、6.86.8和水。和水。缓控释制剂缓控释制剂 pHpH值分别为值分别为:1.2:1.2、3.03.05.05.0、6.86.87.57.5和水。和水。采用多条溶出曲线剖析参比制剂采用多条溶出曲线剖析参比制剂4.
15、4.2 体外溶出问题体外溶出问题462010-6-18测定时间点的设定测定时间点的设定-普通制剂和肠溶制剂可为普通制剂和肠溶制剂可为:5:5、1010、1515、2020、3030、4545、6060、9090、120120分钟分钟，此后每隔，此后每隔1 1小时直至小时直至6 6小时止。小时止。缓控释制剂可为缓控释制剂可为:15:15、3030、4545、6060、9090、120120分钟，分钟，3 3、4 4、5 5、6 6、8 8、1010、1212、2424小时。小时。结束时间点的设定结束时间点的设定-当连续两点溶出率均达当连续两点溶出率均达90%90%（缓控释制剂为（缓控释制剂为85
16、%85%）以上、且差值在）以上、且差值在5%5%以以内时，试验则可提前结束。内时，试验则可提前结束。对于结束时间点，在酸性介质中最长测定时间为对于结束时间点，在酸性介质中最长测定时间为2 2小时，在其他各小时，在其他各pHpH值值介质中普通制剂为介质中普通制剂为6 6小时，缓控释制剂为小时，缓控释制剂为2424小时。小时。4.4.2 体外溶出问题体外溶出问题472010-6-18 装置与转速的确定装置与转速的确定-片剂以桨板法片剂以桨板法/50/50转起始；转起始；胶囊剂以转篮法胶囊剂以转篮法/100/100转起始。转起始。不建议采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介质体积一律采不建议采用小杯法，
17、一并采用大杯法。溶出介质体积一律采用用900ml900ml或或1000ml1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至。如样品浓度过低，可采用加大进样量至50l50l、100l100l，甚至，甚至200l200l；同时加大流动相中有机相比例；同时加大流动相中有机相比例，以使出峰快速，峰形尖锐，从而提高精密度来满足测定要求，以使出峰快速，峰形尖锐，从而提高精密度来满足测定要求。4.4.2 体外溶出问题体外溶出问题482010-6-18 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定对于所选时间点溶出结果变异系数的规定-所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过
18、20%20%，自第二时间点至昀后时间点溶出结果变异系数均应不得过自第二时间点至昀后时间点溶出结果变异系数均应不得过10%10%。若超出，应从仪器的适用性予以考虑解决，如增加转速或若超出，应从仪器的适用性予以考虑解决，如增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。4.4.2 体外溶出问题体外溶出问题492010-6-18f2f2因子法进行溶出曲线的比较因子法进行溶出曲线的比较 公式中公式中RtRt与与TtTt分别代表参比和受试制剂第分别代表参比和受试制剂第t t时间点的平均累积溶出率。时间点的平均累积溶出率。当用于不同来源制剂间比较时，当用于不同来源
19、制剂间比较时，2 2因子应因子应5050；当用于同一来源制剂间；当用于同一来源制剂间比较时（批间比较时（批间/批内差异、各种变更等），批内差异、各种变更等），2 2因子应因子应6565。10011log505.0122nttTtRtwnf4.4.2 体外溶出问题体外溶出问题502010-6-18判断结果的依据判断结果的依据 当当2 2数值介于数值介于5050100100时时,被认为两条曲线相似。被认为两条曲线相似。该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时间点溶该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于出量平均差异限度不大于10%10%的考虑。的考虑。4.4.2 体外溶
20、出问题体外溶出问题512010-6-184.4质量研究质量研究 n新版药典对新版药典对杂质控制杂质控制 的最新进展的最新进展nCDECDE对对杂质研究杂质研究 的最新要求的最新要求n重点关注重点关注之之三三.有关物质有关物质研究研究 522010-6-184.4.2有关物质研究有关物质研究目前有关物质研究存在的主要问题目前有关物质研究存在的主要问题n研究基础薄弱研究基础薄弱n杂质来源不清杂质来源不清n杂质检查方法缺乏针对性杂质检查方法缺乏针对性n杂质检查结果难以评价杂质检查结果难以评价 需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平和验证水平。53201
21、0-6-184.4.2 体外溶出问题体外溶出问题542010-6-18杂质谱杂质谱:对存在于药品中所有对存在于药品中所有已知杂质已知杂质和和未知杂质未知杂质的的总总的描述。的描述。杂质谱研究基本要求：杂质谱研究基本要求：4.4.2 体外溶出问题体外溶出问题552010-6-18 原料药的杂质谱原料药的杂质谱 -原料药中该药物实体之外的任何成分：原料药中该药物实体之外的任何成分：各种无机杂质各种无机杂质 来源：来源：工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。各个反应起始物和中间体引入各个反应起始物和中间体引入 不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入
22、各种有机杂质各种有机杂质 来源：来源：各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）工艺合成的副产物工艺合成的副产物 降解物降解物 -因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物562010-6-18 药物制剂的杂质谱药物制剂的杂质谱 -药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分药物制剂中原料药及辅
23、料化学实体之外的其他任何成分 各种无机杂质各种无机杂质 来源：来源：工艺设备的表面材料的脱落和浸出。工艺设备的表面材料的脱落和浸出。各个原料药和辅料引入各个原料药和辅料引入 不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质各种有机杂质 来源：来源：各个原料药和辅料引入各个原料药和辅料引入 不洁净的工艺设备引入（清场不干净）不洁净的工艺设备引入（清场不干净）降解物：降解物：-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器
24、接触反应产生的物质器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物572010-6-18原料药和制剂控制杂质的各异原料药主要应控制原料药主要应控制-合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的合成工艺中的 降解物降解物 药物制剂主要应控制药物制剂主要应控制-降解物降解物 由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增加的原料药的中间体和副产物加的原料药的中间体和副产物 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物582010-6-18关注之二关注之二:杂质检查方法杂质检查方法 化学药物杂质研究技
25、术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则592010-6-18 杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。在研究过程中应该高度关注在研究过程中应该高度关注:-该产品是否在该产品是否在ICHICH成员国药典有无收载成员国药典有无收载 -其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异 -进行系统的比较研究和规范的方法学验证进行系统的比较研究和规范的方法学验证 在此基础上，选择在此基础上，选择科学、适用、高效科学、适用、高效的检查方法。的检查方法。CDECDE电子刊物电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求抗生素类药
26、物杂质控制研究的技术要求 602010-6-18 杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。在研究过程中应该高度关注在研究过程中应该高度关注:-该产品是否在该产品是否在ICHICH成员国药典有无收载成员国药典有无收载 -其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异 -进行系统的比较研究和规范的方法学验证进行系统的比较研究和规范的方法学验证 在此基础上，选择在此基础上，选择科学、适用、高效科学、适用、高效的检查方法。的检查方法。CDECDE电子刊物电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求抗生素类药物杂质控制研
27、究的技术要求 612010-6-18 CDECDE发补实例发补实例：多渊立酮片多渊立酮片 阿奇霉素分散片阿奇霉素分散片622010-6-1820102010版中国药典实例版中国药典实例.阿奇霉素原料药杂质控制阿奇霉素原料药杂质控制 n 近年，近年，USPUSP、EPEP、BPBP对阿奇霉素原料药有关物质控对阿奇霉素原料药有关物质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一。品之一。632010-6-18有关物质有关物质USP31EP6.0BP2008ChP2005检测方法检测方法方法方法1（电化学法检测）（电化学法检测）方法方法2（UV法
28、检测）法检测）HPLC-UV法检测法检测等度洗脱等度洗脱HPLC-UV法检测法检测梯度洗脱梯度洗脱TLC法法特定杂质特定杂质desosaminylazithromycin0.3N-demethylazithromycin0.7Azithromycin N-oxide 0.40杂质杂质B2.0杂质杂质A，C，E，F，G，H，I，L,M，N，O，P0.5%杂质杂质D和和J之和之和0.5杂质杂质B2.0杂质杂质A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P0.5%杂质杂质D和和J之和之和0.5未控制未控制3-(N,N-didemethyl)-3-N-formylazithromycin0.303-N
29、-demethyl-3-N-formyl-azithromycin(rotamer 1）0.15;3-N-demethyl-3-N-formyl-azithromycin(rotamer 2）0.15Azaerythromycin A 0.503-De(dimethylamino)-3-oxoazithromycin0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin0.50%,杂质杂质B0.503-N-demethyl-3-N-(4-methylphenyl)sulfonylazithromycin0.50其他任一杂其他任一杂质（非特定质（非特定杂质）杂质）1.00.20
30、.20.2最大杂质最大杂质2，其他任，其他任一杂质一杂质1总杂质总杂质3.02.03.03.0各国药典阿奇霉素有关物质控制情况各国药典阿奇霉素有关物质控制情况642010-6-18n 欧洲药典欧洲药典6.06.0版（版（HPLCHPLC法）要求杂质总量不得过法）要求杂质总量不得过3.0%3.0%，同时规定，同时规定杂质杂质B2.0B2.0，杂质，杂质A A、C C、E E、F F、G G、H H、I I、L L、M M、N N、O O、P0.5%P0.5%，杂质，杂质D D和和J J之和之和0.50.5，其它任一杂质，其它任一杂质0.20.2；n BP07BP07和和0808均收载原料药标准，
31、均收载原料药标准，BP07BP07标准与标准与EP6.0EP6.0相同，相同，BP08BP08标准做了很大改进，测定方法由标准做了很大改进，测定方法由等度洗等度洗脱改为梯度洗脱脱改为梯度洗脱，1616种对照品定位种对照品定位，对照品外标法对照品外标法、杂质自身对照法和主成分自身对照法相结合，杂质、杂质自身对照法和主成分自身对照法相结合，杂质定量的准确性更为可靠，限度不变；定量的准确性更为可靠，限度不变；652010-6-18n USP30USP30（20072007年增补版）采用年增补版）采用HPLCHPLC法法UVUV检测检测和和电化电化学检测学检测两种方式检测有关物质，要求杂质总量不得过两
32、种方式检测有关物质，要求杂质总量不得过2.0%2.0%，同时规定，同时规定四种特定杂质四种特定杂质限度在不超过限度在不超过0.15%0.15%0.3%0.3%之间，其它任一杂质之间，其它任一杂质0.20.2；n USP31USP31更新了有关物质检查项，要求杂质总量不得过更新了有关物质检查项，要求杂质总量不得过2.0%2.0%，同时规定，同时规定九种特定杂质九种特定杂质限度在不超过限度在不超过0.15%0.15%、0.15%0.15%、0.25%0.25%、0.30%0.30%、0.40%0.40%、0.50%0.50%之间，其它任之间，其它任一杂质一杂质0.200.20；n CP2005CP
33、2005版阿奇霉素标准采用版阿奇霉素标准采用TLCTLC法控制有关物质，要法控制有关物质，要求最大杂质不得过求最大杂质不得过2%2%，其它单个杂质不得过，其它单个杂质不得过1%,1%,未控未控制总杂质。制总杂质。662010-6-18CP2010CP2010版版 修订了该品有关物质检查项修订了该品有关物质检查项系统适用性试验中用系统适用性试验中用对照品定位对照品定位 min0102030405060mAU 020406080 VWD1 A,Wavelength=210 nm(20081010Y1B.D)7.069 9.418 15.807 25.845 27.986 39.589系统适用性试验
34、附图系统适用性试验附图 系统适用性试验中各杂质的相关信息系统适用性试验中各杂质的相关信息杂质名称杂质名称相对保留时间相对保留时间校正因校正因 子子红霉素红霉素A A偕亚胺醚偕亚胺醚Erythromycin A IminoetherErythromycin A Iminoether0.270.270.40.4杂质杂质I+JI+JN-N-去甲基阿奇霉素（去甲基阿奇霉素（N-N-DemethylazithromycinDemethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素去氧糖胺基阿奇霉素(DesosaminlyazithromycinDesosaminlyazithromycin）0.360
35、.361.01.0杂质杂质H H3 3-N-4-acetylaminophenylsulphonyl3-N-4-acetylaminophenylsulphonyl3-N-N-Demethylazithromycin,Demethylazithromycin,阿奇霉素杂质阿奇霉素杂质GxGx，0.610.610.10.1杂质杂质B BAzithromycin B,Azithromycin B,阿奇霉素阿奇霉素B B1.531.531.01.0672010-6-18重点关注重点关注:制剂中还需重点关注的杂质是制剂中还需重点关注的杂质是降解产物降解产物682010-6-184.3稳定性研究提示稳定性研究提示692010-6-184.4 再次强调再次强调原始记录原始记录问题问题其它相关技术要求其它相关技术要求（1）药品注册研制现场核查要点及判定原则(国食药监注2008255号文)（2）药品注册生产现场检查要点及判定原则(国食药监注2008255号文)（3）化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准（国食药监注2008271号）702010-6-185.撰写申报材料撰写申报材料5.1撰写要求 形式符合CDE相关模板/技术指导原则 内容以实验数据为依据，表达真实准确5.2关注 新增加CTD格式申报材料712010-6-186.注册申报略722010-6-18谢谢大家！
