1、第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药北京大学药学院药物化学系北京大学药学院药物化学系徐萍徐萍拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic DrugsnM受体激动剂受体激动剂n乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂M受体激动剂受体激动剂muscarinic receptor agonists nM受体的结构及功能受体的结构及功能 nM受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用 n胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 n生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂n选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱受体的分类nM受体：受体：M1，M2，
2、M3，M4，M5n N受体：受体：N1，N2OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotineM受体的结构受体的结构-G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 人类人类M1受体演绎序列受体演绎序列 ACh与与M1受体相互作用模式俯视图受体相互作用模式俯视图 N+O 1234567D105T189Y381M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。位于第六跨膜区。M
3、受体激活后的信号转导受体激活后的信号转导 GDP GTP GTP +GDP +GDPGTPAChreceptorPia subunitGTPaseactivityphospholipase Cadenylyl cyclaseCa2+channelcAMPcGPMIPDGCa2+effectorsecond massengersM受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用nM样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量
4、又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。nM受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。胆碱药。nM受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。样镇痛作用，可用于止痛。胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Chloride（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trime
5、thyl-1-propanaminium chloride OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3乙酰胆碱结构改造乙酰胆碱结构改造 nACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。副作用。nACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。用度极低。nACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。OOCH3N+(CH3)3胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 ON+O
6、以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；口腔
7、粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3Bethanechol的手性的手性S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂
8、名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫药驱绦虫药，泻药泻药OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂 毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。子化的季铵正离子为活性形式。NNOH3CCH3OPilocarpine的稳定性的稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONa
9、NNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱Pilocarpine的衍生药物的衍生药物NNH3CCH3OOROR前药：生物利用度，化学稳定性前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物：长效：长效NNNOH3CCH3O选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂n西维美林西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症 n呫诺美林呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病阿尔茨海默病 NSOCH3NNSNOCH3CH3乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors n乙酰胆碱酯酶
10、的结构及其水解乙酰胆乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理碱的机理n可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂ACh的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+乙酰胆碱的生物合成及降解乙
11、酰胆碱的生物合成及降解 CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerineSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2 HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholine乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 n蛇毒素蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体酶复合物二聚体的条带结构的条带结构 乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 n乙酰胆碱酯
12、酶单体为椭球型分子，其分子结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。的峡谷。n其催化三联体的构成（其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝）与通常丝氨酸蛋白酶（氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。）有所不同。n AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：n酯解部位酯解部位n阴离子部位阴离子部位n疏水性区域疏水性区域乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化
13、乙酰胆碱水解机制 N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HO O SerAChE(CH3)3N+OCH3OAChE SerOH O SerAChEOH3C+AChE SerOH +OOHH3C可逆性乙酰胆碱酯酶抑制
14、剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 n季铵类：季铵类：溴新斯的明溴新斯的明n叔胺类：盐酸多奈哌齐叔胺类：盐酸多奈哌齐 n其他类其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromiden3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide n用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3Neostigmine Bromide的结构特点的结构特点ONON+氨甲酸酯芳
15、环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4Neostigmine Bromide的代谢的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲羟基苯基三甲铵，具有与铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性相似但较弱的活性 N+(CH3)3 Br-HONeostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 OH (CH3)2NOCN+(CH3)3 Br-HOSerO (CH3)2NOAChEN+(CH3)3 Br-O (CH3)2NOAChE-Ser-OH +H2OAChE-Ser-OH+Neostigmine Bromide的发现的发现
16、NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定Neostigmine Bromide同型药物同型药物N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3 Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br-+ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
17、苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药NOH CH3OOCH3H3CCH3HNONH2加兰他敏加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate pOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敌敌畏敌敌畏 Dichlorvos，DDVP
