1、重症感染 旗舰领航ICU重症感染诊治策略目录ICU重症感染概述如何评估、识别ICU重症感染ICU重症感染的抗菌诊疗策略1ICU患者院内感染在全球呈显著上升趋势ICU患者病情重、抵抗力低，而且有许多侵入性操作，易发生院内感染。INICC2004-2009年监测显示，ICU患者院内感染在全球呈显著上升趋势发病率/1000装置天数(%)INICC:国际院内感染监控协会;VAP:呼吸机相关性肺炎;CAUTI:尿导管相关尿路感染;CLABSI:中心血管导管相关性血流感染INICC2004-2009年对全球36个国家422家ICU中的313008例患者进行监测Rosenthal VD,et al.Am J
2、 Infect Control.2012 Jun;40(5):396-407.ICU 住院患者感染发生率明显高于其他病房研究显示ICU住院患者感染发生率明显高于同期内科系统和普通病房感染发生率%一项回顾性调查，对145例ICU出院患者中的医院感染病例进行分析，探讨ICU医院感染特点及控制措施丁四清,等.中华医院感染学杂志.2009;19(1):50-52.诱发重症患者医院获得性感染的风险因素医院获得性感染风险因素侵入性操作增加患者机体抵抗力降低及老龄化不合理使用抗菌药物医护人员医院感染意识不强丁四清,等.中华医院感染学杂志.2009;19(1):50-52.ICU常见的重症感染性疾病重症感染：
3、引起除感染所在的部位以外，出现新的器官功能衰竭，包括感染性休克等在内。ICU常见的重症感染性疾病主要为脓毒症、重症肺炎、重症腹腔感染三大重症感染43215重症腹腔感染脓毒症重症肺炎重症尿路感染重症皮肤软组织感染任新生,等.中华急诊医学杂志.2011;20(3):235-236.重症感染与普通感染患者的基本情况存在差异ICU医院普通感染患者的人群特点ICU重症感染患者的人群特点1-2特点平均年龄60岁基础疾病有（心血管疾病、肺部疾病、糖尿病等）住院情况长期住院抗菌药物使用史入住ICU前曾使用过抗菌药物并发症伴有严重并发症1.Khawaja A,et al.BMC Infectious Disea
4、ses.2013;13:94.2.赖军华,等.中华医院感染学杂志.2013;23(2):441-443.特点平均年龄大多为青壮年基础疾病无住院情况无需住院或无需入住ICU并发症无严重并发症重症感染的患者多为老年患者，免疫力低下，有基础性疾病，长期住院，入院前48h曾接受过抗菌药物治疗，均有严重合并症铜绿假单胞菌在重症感染病原菌的分布中占重要地位ICU重症感染的主要致病菌以铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌等难治性病原菌为主1ICU普通感染的主要致病菌为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌及白色假丝酵母菌等21.赖军华,等.中华医院感染杂志.2013;23(2):441-443.2
5、.刘旭,等.中华医院感染学杂志.2008;18(2):281-283.检出率(%)2008-2011年间，对49例ICU重症下呼吸道感染患者进行研究以鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌为主以肠球菌属、金黄色葡萄球菌为主以白色念珠菌为主对2003-2006年57例ICU住院患者进行研究，共分离出128株病原菌，采用K-B纸片扩散法鉴定对抗生素的敏感性N=57 铜绿假 鲍氏不 嗜麦芽寡 肺炎克 大肠 革兰 假丝酵 单胞菌 动杆菌 养单胞菌 雷伯菌 埃希菌 阳性球菌 母菌属ICU重症感染与ICU普通感染的病菌体分布有一定程度上的差异，重症感染的病原菌特点为：多为铜绿假单胞菌等难治性病原菌重症感染
6、易进展为MODS、MSOF免疫系统激活、失控，重症感染易进展为MODS、MSOF，严重感染、感染性休克、MODS的病死率达35%70%局部炎症脓毒症(Sepsis)适度反应免疫反应紊乱MODS、MSOF痊愈感染严重脓毒症、DIC、脓毒性休克凝血紊乱特异性免疫功能非减损非特异性免疫系统激活和失控MODS:多器官功能障碍综合征;MSOF:多系统器官功能衰竭;DIC:器官系统衰竭范方松,等.中华老年多器官疾病杂志.2013;12(9):693-696.脓毒症的死亡率高，危害严重脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合症，任何部位的感染都可能导致脓毒症美国脓毒症的发病率高达750,000例/年，过去10年
7、，发病率增加到了91.3%，每一年大约215,000例死亡1在巴西，ICU有27%的脓毒症患者，其中28天的死亡率高达47%11.Rezende E,et al.CLINICS.2008;64:457-64.2.商娜,等.中国急救医学.2013;33(1):8-12.我国估计有300万例/年脓毒症患者，死亡人数约100万/年2重症肺炎危害严重，易合并其他并发症呼吸道感染是ICU医院感染的主要部位，占55.56%1，HAP中有三分之一是ICU感染获得21.丁四清,等.中华医院感染学杂志.2009;19(1):50-52.2.Barbier F,et al.Curr Opin Pulm Med.2
8、013 May;19(3):216-28.3.王晓敏,等.实用儿科临床杂志.2008;23(4):281-290.发生率%ARDS:急性呼吸衰竭窘迫综合症2005-2007年间，对115例ICU重症肺炎患儿进行研究，探讨机械通气支持的重症肺炎并心力衰竭、脑病、低钠血症、ARDS、MODS患儿的临床特点严重腹腔感染预后差，病死率高胃肠道感染占ICU医院感染的15.55%1，严重腹腔感染是ICU常见病，易导致MODS甚至衰竭，病死率达25%35%2并发症发生率%P0.01无论是死亡患者还是存活患者，严重腹腔感染的并发症发生率均较高对2008-2011年69例严重腹腔感染患者进行研究，探讨影响外科重
9、症监护病房严重腹腔感染患者预后的危险因素1.丁四清,等.中华医院感染学杂志.2009;19(1):50-52.2.李育,等.中国危重病急救医学.2012;24(3):162-165.目录ICU重症感染概述如何评估、识别ICU重症感染ICU重症感染的抗菌诊疗策略2脓毒症和脓毒性休克诊断标准Dellinger RP,et al.Crit Care Med.2013 Feb;41(2):580-637.脓毒症感染+SIRS严重脓毒症脓毒症+下列情况急性器官功能不全低灌注或低血压包括乳酸性酸中毒、少尿急性意识状态改变脓毒性休克脓毒症诱导的低血压适当补液不能使之回升，同时伴有灌注异常需要血管活性药维持血
10、压重症社区获得性肺炎的诊断标准国内SCAP的诊断标准1具体标准1、意识障碍2、呼吸频率30次/min3、Pa0260mmHg，Pa02/Fi02300，需行机械通气治疗4、动脉收缩压90mmHg5、并发脓毒性休克6、胸部X线检查显示双侧或多肺叶受累，或入院48h病变扩大507、少尿：尿量20mL/h，或80mL/4 h，或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗SCAP:重症社区获得性肺炎现下列征象中1项者，可诊断为SCAPIDSA/ATS关于SCAP的诊断标准21.中华医学会呼吸病学分会.中国实用乡村医生杂志.2013;20(20):11-15.2.Mandell LA,et al.Clin Infe
11、ct Dis 2007;44(suppl):S27-72.主要标准气官插管，机械通气脓毒性休克，需要血管活性药物次要标准呼吸频率30次/minPa02/Fi02250多叶、段性肺炎意识障碍/定向障碍氮质血症(BUN7mmol/L)白细胞减少症(WBC4109/L)血小板减少症(PLT100109/L)低体温（中心体温26）低血压、需要积极地液体复苏满足一条主要标准或满足三条次要标准重症医院获得性肺炎的诊断标准重症呼吸机相关性肺炎(VAP)的诊断标准2满足一条主要标准或满足三条次要标准主要标准1、意识障碍2、感染性休克3、肾功能损害：尿量80mL/4h或原无肾功能损害者血肌酐升高4、Pa02/F
12、i02或肺顺应性进行性下降，或气道阻力进行性升高而未发现非感染性因素可以解释5、X线上肺部浸润48h内扩大50%次要标准1、过高热（39）或体温不升（36）2、WBC11109/L或带状核粒细胞0.5109/L3、双肺或多叶病变4、收缩压90mmHg5、舒张压60mmHg6、肝功能损害（排除基础肝病和药物性肝损害）SHAP的诊断标准：晚发性发病（住院5天、机械通气4天）；存在高危因素11.中华医学会呼吸病学分会.医院获得性肺炎诊断和治疗指南2.应用抗菌药物防治外科感染的指导意见撰写协作组.中华外科杂志.2004;42(24):1519-1521.严重腹腔感染的诊断标准 严重腹腔感染(SIA I
13、)是指合并脓毒症与脓毒症休克腹腔感染。严重腹腔感染多发生于消化道穿孔、破裂和肠吻合口破裂合并的继发性腹膜炎,也可出现在原发与继发性腹膜炎治疗失败后的复发性腹膜炎或持续性腹膜炎,即第三型腹膜炎。SIA I多伴有进行性脏器功能障碍的,感染呈持续状态的腹腔感染,SIA I多表现为弥漫性腹膜炎或多发腹腔脓肿与腹膜后脓肿,可迅速引起急性全身炎症反应综合征(SIRS)、休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肾功能衰竭任建安,等.中国实用外科杂志.2007.27(12):940-942.依据重症感染的临床表现并不能早期诊断重症感染脓毒症是感染加上全身炎症反正综合征(SIRS)在3102例可能存在感染的患
14、者中，SIRS的表现并不是感染的预测指标，并且患者刚进入治疗时，仅仅只有34%重症感染和24%感染性休克的患者符合SIRS 的诊断标准依据临床表现并不能早期诊断重症感染Otero RM,et al.Chest.2006 Nov;130(5):1579-95.sTREM-1有助于重症感染的早期诊断研究显示，可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)在脓毒症和重症肺炎的早期诊断有重要价值血清sTREM-1平均水平(pg/ml)SIRSSepsis血清sTREM-1平均水平(pg/ml)A组 B组 C组 N=37 N=14 N=29A组:非感染性炎性疾病;B组:非典型性肺炎，病毒性肺炎和肺结核;C
15、组:细菌性或真菌性肺炎与SIRS组相比，sTREM-1在Sepsis组的值明显较高1(149.06 vs.59.97 pg/mL,P 0.001)N=144对144例入住ICU患者进行研究，其中60例SIRS，84例Sepsis。研究目的探讨sTREM-1、j降钙素原、CRP水平对脓毒症早期诊断的价值1.Su LX,et al.BMC Infectious Diseases 2012,12:157.2.Huh JW,et al.Critical Care 2008,12:R6.sTREM-1在A、B、C组的值分别为92.8、92.9、521.2pg/ml，P0.052对80例双侧肺浸润与临床怀
16、疑为感染性肺炎的患者，进行了一项前瞻性观察研究，将患者分为3组。采用sTREM-1,支气管肺泡灌洗液及临床肺部感染评分进行分析CRP在重症感染早期诊断有重要价值C反应蛋白(CRP)为机体的急性时相反应蛋白，是机体呃逆非特异性的抗炎因子，对病情变化反应较为敏感，有助于ICU重症感染的早期诊断CRP平均水平 mg/dl与SIRS组相比，CRP在Sepsis组的值明显较高(2.86 vs.0.33 ng/mL,P 400400300200100凝 血血小板109150101-15051-10021-5020肝 脏胆红素umol/L204心血管低血压无平均动脉压15或肾上腺素0.1或去甲肾上腺素0.1
17、中 枢GCS评分1513141012696肾 脏肌酐（umol/L）24小时尿量(ml/24h)110110-170171-299300-440201-500440200GCS:格拉斯哥昏迷评分目录ICU重症感染概述如何评估、识别ICU重症感染ICU重症感染的抗菌诊疗策略2ICU重症感染抗菌治疗策略lvarez-Lerma F,et al.Drugs.2012 Mar 5;72(4):447-70.抢先治疗尽早开始抗菌治疗抗菌循环以PK/PD指导抗生素应用适时“降阶梯”治疗指南推荐重症感染患者尽早开始抗菌治疗指南推荐内容2012年严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南1 脓毒性休克确诊后1小时之内
18、,严重脓毒血症无休克者确认后1小时之内，尽早开始静脉使用抗生素2006年社区获得性肺炎诊断和治疗指南2 对于危及生命的重症肺炎，抗生素治疗要尽早开始，首剂抗生素治疗争取在诊断CAP后4小时内使用1.Dellinger RP et al.Crit Care Med.2013;41(2):580-637.2.中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-655.尽早使用抗生素改善重症感染患者预后研究显示，重症感染患者尽早使用抗生素显著降低病死率及患者的住院天数重症CAP病死率(%)25/10620/50一项来自我国解放军305医院呼吸内科的回顾性研究，收集2001年3
19、月至2007年3月间住院的老年重症CAP患者共156例，根据入院至首剂抗生素应用时间是否超过4小时分为2组，分析两组患者病死率与住院时间的差别邓美玉等.临床肺科杂志.2010;15(3):323-324.P0.05TFAD:入院至首剂抗菌素使用时间住院天数(天)TFAD4小时组28.5827.28P值0.05早期适当充分治疗的定义早期应在确诊后，尽早给予抗菌治疗方案1适当使用的抗菌药物与病原体对抗菌药物的敏感性相符2充分包括适当且正确的给药剂量，药物在感染部位的穿透率，正确给药路径，必要时可采用联合用药21.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171
20、:388-416.2.中国医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013;52(6)：1-20.起始未充分治疗增加患者死亡率起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上P0.00121天死亡率%3倍以上1999-2004年维持6年的研究，对191例血流感染患者进行试验，探讨其实充分治疗对感染患者死亡率的影响Tumbarello M,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(6):1987-94.重症感染患者抗菌治疗存在10大误区 仅根据体外活性选择抗菌药物 处方时忽视药物PK/PD特性 处方高蛋白结合率抗菌药物时未考虑血清白蛋白水平 分布容
21、积改变者，未调整剂量 急性败血症患者处方抗菌药物，低估了肌酐清除率 忽视肾脏替代疗法对抗菌药物剂量的影响 在重症患者中使用标准剂量和治疗方案，可能存在剂量不足的情况 忽视当地耐药现状 未根据临床反应终点确定抗菌治疗疗程 不必要地延长抗菌治疗时间10大误区Lisboa T,et al.Rev Bras Ter Intensiva.2011;23(2):120-124.ICU患者感染时抗生素的药代动力学变化ICU患者患者常因长期输液、急性体重的变化、透析、低蛋白血症、水肿及低红细胞压积等，导致的药代动力学改变11.Textoris T,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;2
22、8318-324.2.Roberts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332 339.抗生素的t1/2、Vd、Cl改变t1/2:半衰期;Vd:分布容积;Cl:清除率脓毒症患者药代动力学不稳定，在脓毒症开始阶段2Vd和Cl通常增加抗生素的t1/2明显减少在器官功能未衰竭的情况下2许多重症感染患者没有达到适当的抗生素治疗浓度通过对危重患者，包括 MODS 的-内酰胺类抗生素的治疗监控（TDM）发现，有70%的危重患者没有达到适当的抗生素治疗浓度比例%2009年间的一项前瞻性连续性研究，对236例使用-内酰胺类抗生素治疗ICU重症感染的患者进行研究R
23、oberts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332 339.因此，应鼓励尽可能监测药物血浆浓度,调整ICU重症感染时抗生素的使用剂量降阶梯治疗是指南推荐的最佳治疗方案 一旦获得可靠的细菌培养和药敏结果，即病原体确诊后(治疗4872小时后)，应及时换用有针对性的窄谱抗生素。目的为减少耐药菌的产生，同时减少长时间广谱抗菌治疗引起的不良反应与并发症1,2 2012年严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南推荐：严重脓毒症及脓毒性休克患者的抗菌治疗方案需要每日评估，实施降阶梯治疗，从而阻止耐药发展，降低毒副作用，并减少医疗支出31.陈柏义.中华内科杂志.2
24、011;50(6):453-455.2.蔡少华.中国药物应用与监测.2007;4(2):1-4.3.Dellinger RP et al.Crit Care Med.2013;41(2):580-637.重症感染患者的降阶梯治疗降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生获得可靠的细菌培养和药敏结果，考虑及时换用有针对性的窄谱抗菌药物初始充分治疗(重锤猛击)抗菌治疗应尽早开始 适当治疗和充分治疗：采取强效广谱抗生素经验性治疗，尽量覆盖可能的致病菌，同时考虑患者病情、区域微生物学和细菌耐药模式、药代动力学和药效学、联合治疗等因素选择用药；抗生素剂量充足，保证最大疗效用药48-72小时后降阶
25、梯靶向治疗升阶梯治疗增加患者的病死率病死率%研究显示，降阶梯、不改变治疗方式及升阶梯相比，升阶梯显著增加患者死亡率P=0.001一项前瞻性、观察性队列研究，对美国20家ICU共398例疑似VAP患者进行研究Kollef MH,et al.Chest 2006;129:1210-1218.海正力星可作为治疗重症感染的用药选择目前MDR菌耐药日益严重，临床证据显示：早期使用替加环素治疗MDR重症感染能提高临床治疗结果,替加环素可能在院内感染中的抗菌药物的选择中，扮演关键角色。未来将可能提供大量的相关重症感染的临床疗效数据Kumar S,et al.Avicenna J Med.2013 Oct;3
26、(4):92-6.海正力星治疗cIAI、cSSSI、CAP疗效显著CE人群:临床可评估人群;cIAI:复杂性腹腔内感染;cSSSI:复杂性皮肤和皮肤软组织感染;1:2003-2004年、2004-2005年进行的两项多中心、随机、双盲、期研究，目的在于比较替加环素与左氧氟沙星治疗成人住院CAP患者的疗效和安全性，共纳入846例修正意向治疗人群;2:2001年-2004年间进行的一项随机、双盲、期研究，目的在于比较替加环素单药治疗和万古霉素联合氨曲南治疗成人住院cSSI患者的疗效和安全性，共纳入1116例修正意向治疗人群;3:2002年-2004年间进行的一项随机、双盲、期研究，目的在于比较替加
27、环素和亚胺培南/西司他丁治疗成人住院cIAI患者的疗效和安全性，共纳入1642例修正意向治疗人群非劣效性p0.00195%CI(-2.2-9.1)临床治愈率(%)253/282252/292非劣效性p0.00195%CI：-2.1(-6.8-2.7)365/422364/411临床治愈率(%)临床治愈率(%)594/685607/697非劣效性p0.00195%CI：-0.4(-4.1-3.3)海正力星万古霉素/氨曲南海正力星亚胺培南/西司他丁海正力星左氧氟沙星海正力星单药治疗CAP疗效好，临床治愈率达80%以上1海正力星单药治疗不同类型cSSSI的临床治愈率高2海正力星治疗不同类型的cIAI
28、疾病，临床疗效好31.Tanaseanu C,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2008;61：329-338.2.Ellis-Grosse EJ,et al.Clin Infect Dis.2005;41(5):S341-353.3.Babinchak T,et al.Clinical Infectious Diseases 2005;41:S354-67.海正力星组织穿透力强，组织分布广泛组织/组织液穿透率组织VS血清AUC0-12h比值组织VS血清4h24h0-12h胆囊a38倍34倍结肠a2.3倍6.4倍肺组织a3
29、.7倍11.2倍肺泡细胞b77倍78倍皮肤水疱液b0.74倍高32%a：手术患者术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂海正力星用药数据并未评估 b：健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg海正力星静脉滴注海正力星产品说明书海正力星PK/PD特性良好，快速达到峰值首剂给予替加环素100mg，随后每12小时给予50mg，研究显示：约1小时后达到血药峰浓度1-31.海正力星产品说明书 2.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32(4):S215-2223.Meagher AK,et al.Diagn Microbiol I
30、nfect Dis.2005;52(3):165-171海正力星的药代动力学良好Cmax=0.87g/mL AUC0-24h=4.7gh/mL Cmin=0.13g/mLt1/2=42.4h给药后时间(h)海正力星安全性良好，肾功能不全及血液透析患者，无需调整剂量特殊人群用法用量肝功能损害患者 轻至中度肝功能损害(Child Pugh分级A和B级)患者无需调整剂量 重度肝功能损害患者(Child Pugh分级C级)剂量应调整为起始剂量100mg，然后维持剂量每12小时25mg。谨慎用药并监测治疗反应肾功能不全患者、血液透析及老年患者 无需调整剂量 轻重度肝功能损害、肾功能不全及血液透析患者无需调整海正力星剂量 海正力星主要经肝肾双通道代谢海正力星59%经胆汁排泄33%肾脏排泄海正力星产品说明书小结ICU比其他病房易发生重症感染，ICU常见的三大重症感染性疾病主要为脓毒症、重症肺炎和重症腹腔感染铜绿假单胞菌在ICU重症感染的致病菌中占主要地位，ICU重症感染危害巨大，易导致MODS或MSOFPCT能早期诊断重症感染，且价值优于其他标志物；PCT及SOFA评分有助于评价重症感染的严重程度及预后ICU重症感染抗菌治疗策略有尽早开始抗菌治疗、抢先治疗、以PK/PD指导抗生素应用、适时“降阶梯”治疗、“抗菌循环替加环素PK/PD特性良好，临床疗效好，并且安全性良好Thanks！
