1、中枢神经系统药物中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs 神经系统的主要部分。其位置常神经系统的主要部分。其位置常在动物体的中轴，由明显的脑神经节、在动物体的中轴，由明显的脑神经节、神经索或脑和脊髓以及它们之间的连神经索或脑和脊髓以及它们之间的连接成分组成。中枢神经系统是接受全接成分组成。中枢神经系统是接受全身各处的传入信息，经它整合加工后身各处的传入信息，经它整合加工后成为协调的运动性传出，或者储存在成为协调的运动性传出，或者储存在中枢神经系统内成为学习、记忆的神中枢神经系统内成为学习、记忆的神经基础。经基础。中枢神经系统中枢神经系统血脑屏障血脑屏障 脑毛细血
2、管阻止某些物质（多半是有害的）进入脑循环血脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）进入脑循环血的结构。这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物的结构。这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义经系统正常生理状态具有重要的生物学意义 镇静催眠药镇静催眠药Sedative-hypnotics催眠药和镇静药催眠药和镇静药引起类似正常睡眠状态的化合物。引起类似正常睡眠状态的化合物。使服用者处于安静或思睡状态的使服用者处于安静或思睡状态的药物。药物。镇
3、静药：镇静药：催眠药：催眠药：催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系小剂量小剂量中等剂量中等剂量大剂量大剂量过量过量小剂量小剂量镇静镇静催眠催眠麻醉麻醉死亡死亡苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类按化学结构分为三类：按化学结构分为三类：巴比妥类巴比妥类苯二氮卓类苯二氮卓类其它其它类类重点药物的学习内容重点药物的学习内容发现发现合成合成结构与命名结构与命名理化性质理化性质作用和代谢作用和代谢同类药物同类药物构效关系构效关系2153467本节主要授课内容本节主要授课内容 异戊巴比妥异戊巴比妥 地西泮地西泮 异戊巴比妥异戊巴比妥Am（yl)戊基戊基（Amobarbital）
4、结构与命名结构与命名5-乙基乙基-5-（3-甲基丁基）甲基丁基）-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-Pyrimidinetrione添加氢添加氢5-乙基乙基-（3-甲基丁基）甲基丁基）-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮嘧啶三酮嘧啶嘧啶结构特征结构特征 环丙二酰脲环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基位被乙基和异戊基双取代双取代巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯的合成方法的合成方法理化性质：理化性质：酸性酸性 水解性水解性 鉴
5、别反应鉴别反应 与金属离子反应与金属离子反应理化性质弱酸性理化性质弱酸性 pKa为为7.9 溶于氢氧化钠或碳酸钠的溶液溶于氢氧化钠或碳酸钠的溶液 钠盐易溶于水，可作注射用药钠盐易溶于水，可作注射用药 水溶液呈碱性水溶液呈碱性 10%钠盐水溶液钠盐水溶液pH为为9.5.异戊巴比妥钠异戊巴比妥钠异戊巴比妥钠与酸反应异戊巴比妥钠与酸反应2-异戊基丁酰脲异戊基丁酰脲与金属离子反应（铜、汞、银）与金属离子反应（铜、汞、银）a.与铜盐作用能产生类似双缩脲的与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合物紫色络合物b.硝酸汞试液作用硝酸汞试液作用白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液
6、c.硝酸银试液作用硝酸银试液作用 银盐沉淀银盐沉淀鉴别反应鉴别反应水解性水解性弱酸性弱酸性a,b,c药物代谢药物代谢 多在肝脏代谢多在肝脏代谢 主要是在主要是在5位取代基上氧化和环的水解，以后位取代基上氧化和环的水解，以后成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸巴比妥酸无镇静催眠无镇静催眠作用，作用，当其当其5位上的两个氢原子被同时取位上的两个氢原子被同时取代才有作用。代才有作用。巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式以分子形式以分子形式透过生物膜透过生物膜以离子形式以离子形
7、式产生作用产生作用 进入脑内药物的量进入脑内药物的量 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢解离度与药效的关系解离度与药效的关系在生理在生理pH7.4的条件下体内解离程度的条件下体内解离程度巴比妥类的巴比妥类的pKa与未解离百分率与未解离百分率巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性 巴比妥酸和巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过苯基巴比妥酸几乎不能透过 细胞膜和血脑屏障细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用无镇静、催眠作用pKa 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.02药物应有合适的
8、解离度药物应有合适的解离度作用与脂水分配系数的关系作用与脂水分配系数的关系 一定的脂水分配系数保证药物既能在一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位部位 溶于水溶于水 在体液中转运在体液中转运 溶于脂溶于脂 透过细胞膜透过细胞膜脂水分配系数脂水分配系数脂溶性和水溶性的相脂溶性和水溶性的相对大小对大小化合物在互不混溶的化合物在互不混溶的非水相和水相中分配非水相和水相中分配平衡后平衡后非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇5 5位双取代的总碳数位双取代的总碳数 总碳数以总碳数以4-8为最好为最好 使脂水分配系数保持一定比值使脂水分配系数
9、保持一定比值 具有良好的镇静作用具有良好的镇静作用起效快的结构特点起效快的结构特点碳数超过碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用。，可导致化合物具有惊厥作用。在酰亚胺原子上引入甲基，也可降低酸性在酰亚胺原子上引入甲基，也可降低酸性 和增加脂溶性。和增加脂溶性。如海索巴比妥如海索巴比妥 pKa为为7.4，在生理，在生理pH 值时，大约有值时，大约有90.91未解离，因此起效快未解离，因此起效快 若在若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥代谢与药物持续作用时间代谢与药物持续作用时间易代谢易代谢 药物作用时间短，药物作用时间短，不易代谢不易代谢 药物作用时间长药物作用时
10、间长作用时间作用时间:巴比妥巴比妥司可巴比妥司可巴比妥海索巴比妥海索巴比妥不易氧化可长效不易氧化可长效5位取代基的氧化位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外。主要以代谢产物形式排出体外。重点药物学习内容重点药物学习内容 结构与命名结构与命名 合成合成 理化性质理化性质 作用和代谢作用和代谢 构效关系构效关系法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自自20
11、01年年4月月9日起暂停所有含苯巴比妥的日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。产品用于非癫痫适应症。苯巴比妥用于癫痫的疗效勿庸置疑。苯巴比妥用于癫痫的疗效勿庸置疑。但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏 健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡 眠紊乱等适应症。眠紊乱等适应症。地西泮地西泮（Diazepam）结构与命名结构与命名 1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯-1,3-1,3-二氢二氢-2-2H H-1,4-1,4-苯并苯并 二氮杂卓二氮杂卓-2-2-酮酮 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5
12、-phenyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-one定位氢定位氢-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置置于环系前，表示环上饱和元素的位置 还可指示主要功能基还可指示主要功能基定位氢（指示氢）定位氢（指示氢）定位氢定位氢定位氢定位氢 vsvs 添加氢添加氢结构特点结构特点 苯二氮卓类苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环合并的母核苯环和七元亚胺内酰胺环合并的母核发现发现-氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）ChlordiazepoxideChlordiazepoxide(Librium)(Librium)，第一个，第一个临床治疗神经官能团临床治疗神经官能团 如紧张、焦虑和失如紧张、
13、焦虑和失眠的药物眠的药物发现发现-Chlordiazepoxide-Chlordiazepoxide的结构的结构 分子中的氧和脒结构，不是活性的必要分子中的氧和脒结构，不是活性的必要 部分。部分。结构简化发现本品（苯甲二氮卓）。结构简化发现本品（苯甲二氮卓）。作用特点作用特点 较好的较好的抗焦虑抗焦虑和和镇静催眠镇静催眠作用作用 安全范围大安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统目前几已完全取代了巴比妥类等传统 镇静催眠药物镇静催眠药物理化性质理化性质 水解性（具酰胺及烯胺结构水解性（具酰胺及烯胺结构）酰胺酰胺烯胺烯胺可逆性水解可逆性水解针对针对1,21,2位水解的研究位水解的研究 在在7
14、 7位和位和1 1，2 2位有强的吸电子基团存在时，水解位有强的吸电子基团存在时，水解几乎都在几乎都在4 4，5 5位上进行位上进行（如（如NONO2 2或三唑环等）或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关能与此有关药物作用药物作用作用靶点作用靶点 中枢的苯二氮卓受体中枢的苯二氮卓受体 分布与中枢抑制性递质分布与中枢抑制性递质-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA)的的GABAA受体的分布基本一致受体的分布基本一致作用靶点作用靶点药物代谢药物代谢 在肝脏进行在肝脏进行 去甲基（去甲基（NHCH3)C-3的羟基化的羟基化 羟基代谢产物
15、与葡萄糖醛酸结合排出体外羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出体外构效关系构效关系强的吸电子基团（如强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强位上进行。安定作用增强引入吸电子取代基，进一步增加化合物的稳定性进而能显引入吸电子取代基，进一步增加化合物的稳定性进而能显著增强活性著增强活性七元亚胺内酰胺环为活七元亚胺内酰胺环为活性必需结构性必需结构唑吡坦唑吡坦 ZolpidemZolpidem新结构类型新结构类型唑吡坦的介绍唑吡坦的介绍第一个上市的第一个上市的咪唑并吡啶咪唑并吡啶类镇静催眠药类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐常用酒石酸盐 作用靶点：选择性地与作用靶点：选择性地与苯二氮卓受体苯二氮卓受体1亚型结合亚型结合作用作用：具较强的镇静、催眠作用具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松驰作用较弱抗惊厥和肌肉松驰作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性和身体依赖性主要内容主要内容 重点药物重点药物 异戊巴比妥、地西泮异戊巴比妥、地西泮 构效关系构效关系 巴比妥类、西泮类巴比妥类、西泮类 命名命名 添加氢、定位氢添加氢、定位氢
