1、药物化学多媒体教学课件药物化学多媒体教学课件南京晓庄学院化学系南京晓庄学院化学系施梅施梅抗抗 生生 素素第四章第四章 抗生素抗生素概述概述定义：定义：某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质，并某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质，并 以极小浓度对其他微生物具有抑制或杀灭作用。以极小浓度对其他微生物具有抑制或杀灭作用。微生物合成：微生物合成：发酵（菌种、培养基、发酵条件）、提纯发酵（菌种、培养基、发酵条件）、提纯分类：分类：（按化学结构）（按化学结构）-内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类 和氯霉素类。和氯霉素类。应用：应用：细菌感染，抗肿瘤，抗
2、病毒，刺激动植物生长。细菌感染，抗肿瘤，抗病毒，刺激动植物生长。来源：来源：微生物发酵、化学合成或半合成。微生物发酵、化学合成或半合成。第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 分子中含有由四个原子组成的分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的内酰胺环的抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类等临床中应抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类等临床中应用最广泛的抗生素。用最广泛的抗生素。一、青霉素及半合成青霉素类一、青霉素及半合成青霉素类（一）青霉素（一）青霉素1 1、结构及其特点、结构及其特点 基本结构：基本结构：由由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成链构成NHCRONSCO
3、OHOCH3CH3NHCRONSCOOHOCH3CH3 特点：特点：两个环的张力都比较大；两个环的张力都比较大；-内酰胺环中羰基和内酰胺环中羰基和 氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂。内酰胺环破裂。6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA6-APA）H2NNSCOOHOCH3CH31234567五种天然的青霉素五种天然的青霉素NHCRONSCOOHOCH3CH3HO COCH(CH2)3NH2青霉素NCH2CH2HOOCH2CH3(CH2)6青霉素V青霉素K青霉素X青霉素G*五种天然青霉素
4、中，青霉素五种天然青霉素中，青霉素G G含量最高，疗效最含量最高，疗效最好，临床上常用其钠或钾盐。好，临床上常用其钠或钾盐。NHCCH2ONSCH3CH3COONaHHHO青霉素（青霉素青霉素（青霉素G G、苄青霉素）、苄青霉素）化学名：化学名：(2S,5R,6R)-3,3-(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-6-(2-苯乙酰苯乙酰氨基氨基)-7-)-7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸钠盐甲酸钠盐2 2、抗菌作用机制、抗菌作用机制 抑制细菌细胞壁的合成。抑制细菌细胞壁的合成。-内酰胺类抗生素与粘肽转肽酶以共价键内
5、酰胺类抗生素与粘肽转肽酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用，使其催化的转结合，产生不可逆的抑制作用，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。致细菌死亡。粘肽转肽酶粘肽转肽酶HNCRONSOOHONSHHHHNCROHNSOOHONSHH3 3、化学稳定性、化学稳定性 在稀酸溶液中，侧链羰基氧原子上的孤对电子作在稀酸溶液中，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻为亲核试剂进攻-内酰胺环，经重排生成青霉内酰胺环，经重排生成青霉二酸。二酸。NHCRONSCOOHCH3CH3OHNHCRONSCOOHCH3CH3OH青霉二酸ONHRH
6、NSOCOOHCH3CH3.在强酸、碱性或青霉素酶等作用下，在强酸、碱性或青霉素酶等作用下，-内酰胺内酰胺环开环。环开环。NHCRONSCOONaOCH3CH3NHCROHCHNSCOONaCH3CH3HOOC.总结：总结：当进攻试剂来自细菌，则产生药效；当进攻试剂来自细菌，则产生药效；当进攻试剂来自其他情况，则导致青霉素失效。当进攻试剂来自其他情况，则导致青霉素失效。4 4、青霉素的应用、青霉素的应用 青霉素临床上主要用于革兰氏阳性菌，如青霉素临床上主要用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。或严重的局部感染。青霉
7、素应用中的不足：青霉素应用中的不足：（1 1）对酸不稳定，不能口服；）对酸不稳定，不能口服；（2 2）抗菌谱比较窄，主要应用于革兰氏阳性菌；）抗菌谱比较窄，主要应用于革兰氏阳性菌；（3 3）在使用中，细菌逐渐产生耐药性；）在使用中，细菌逐渐产生耐药性；（4 4）易引起过敏反应。）易引起过敏反应。（二）半合成青霉素类（二）半合成青霉素类1 1、耐酸青霉素、耐酸青霉素NHCRONSCOOHOCH3CH3OCH2OCHCH青霉素VCH3OCHC2H5N3阿度西林非奈西林丙匹西林 特点：特点：侧链具有吸电子基团，从而阻止了侧链侧链具有吸电子基团，从而阻止了侧链羰基电子向羰基电子向-内酰胺环的转移，对酸
8、稳定。内酰胺环的转移，对酸稳定。2 2、耐酶青霉素、耐酶青霉素NHCRONSCOOHCH3CH3NO CH3NO CH3ClNO CH3ClNO CH3ClClF苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林O 特点：特点：（1 1）侧链上有大体积的取代基，阻碍了）侧链上有大体积的取代基，阻碍了 化合物与青霉素酶活性中心的结合，保化合物与青霉素酶活性中心的结合，保持了药物的活性。持了药物的活性。（2 2）既耐酸又耐酶，可以口服，主要用）既耐酸又耐酶，可以口服，主要用于耐药菌引起的感染。于耐药菌引起的感染。3 3、广谱青霉素、广谱青霉素NHCONSCOOHOCH3CH3RCHNH2CHNH2CHCOOHCHS
9、O3HHO氨苄西林阿莫西林羧苄西林磺苄西林青霉素青霉素N NNHCONSCOOHOCH3CH3HOOC CH(CH2)3NH2NHCONSCOOHOCH3CH3RCHNH2CHNH2CHCOOHCHSO3HHO氨苄西林阿莫西林羧苄西林磺苄西林特点：特点：酰胺的侧链上含有极性基团如：氨酰胺的侧链上含有极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等，广谱抗菌。基、羧基、磺酸基等，广谱抗菌。4 4、半合成青霉素的制备、半合成青霉素的制备第一步：第一步：将青霉素将青霉素G G 酶解，生成酶解，生成6-APA6-APA。H2NNSCOOHOCH3CH3NHCCH2ONSCOOHOCH3CH3青霉素酰化酶青霉素G6-A
10、PA第二步：第二步：将将6-APA6-APA与相应的侧链酸缩合，其缩与相应的侧链酸缩合，其缩合方法通常有酰氯法，酸酐法，合方法通常有酰氯法，酸酐法，DCCDCC法三种。法三种。H2NNSCOOHOCH3CH3NHCRONSCOOHOCH3CH3 RCOCl(RCO)2ORCOOH /NCN(1)(2)(3)第三步：第三步：与有机酸盐（如醋酸钠）反应成盐。与有机酸盐（如醋酸钠）反应成盐。第二步：第二步：将将6-APA6-APA与相应的侧链酸缩合，其缩与相应的侧链酸缩合，其缩合方法通常有酰氯法，酸酐法，合方法通常有酰氯法，酸酐法，DCCDCC法三种。法三种。二、头孢菌素类二、头孢菌素类（一）天然头
11、孢菌素（一）天然头孢菌素C CHO COCH(CH2)3NH2CONHNSOCOOHCH2OCOCH31 1、结构及其特点、结构及其特点头孢菌素头孢菌素C C7-7-氨基头孢霉烷酸氨基头孢霉烷酸 （7-ACA）H2NNSOCOOHCH2OCOCH323456781 母核由四元的母核由四元的-内酰胺环与六元的氢化噻内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。环张力较小；分子结构中的碳嗪环骈合而成。环张力较小；分子结构中的碳碳双键可与环上氮原子的未共用电子对共轭。碳双键可与环上氮原子的未共用电子对共轭。7-7-氨基头孢霉烷酸氨基头孢霉烷酸 （7-ACA）H2NNSOCOOHCH2OCOCH32345678
12、1CONHNSOCOOHRHOCH2OCOCH3R CONHNSOCOOHOHCH3COOCH2 C-3 C-3位乙酰氧基和位乙酰氧基和C-2C-2与与C-3C-3间双键及间双键及-内内酰胺环形成共轭体系，易接受亲核试剂对酰胺环形成共轭体系，易接受亲核试剂对-内内酰胺羰基的进攻，导致酰胺羰基的进攻，导致-内酰胺环开环、失活。内酰胺环开环、失活。2 2、化学稳定性、化学稳定性 C-3 C-3位乙酰氧基进入体内后，易被体内的位乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。酶水解，而代谢失活。CONHNSOCOOHRCH2OCOCH3CONHNSOCOOHRCH2OHCONHNSOROO酶酶（二
13、）半合成头孢菌素（二）半合成头孢菌素 在对头孢菌素进行半合成修饰时，多在在对头孢菌素进行半合成修饰时，多在C-3C-3位取代基和位取代基和C-7C-7位侧链取代基进行改造。位侧链取代基进行改造。如：如：CONHNSCOOHCHCH3OH2N头孢氨苄头孢氨苄CONHNSCOOHCH2CH2OCOCH3OSCONHNSCOOHCHCH3OHOH2NCONHNSCOONaCCH2OCOCH3ONNSNH2OCH3头孢羟氨苄头孢羟氨苄头孢噻吩头孢噻吩头孢噻肟钠头孢噻肟钠CONHNSCOONaCCH2OCOCH3ONNSNH2OCH3H H头孢噻肟钠头孢噻肟钠化学名：化学名：（6R,7R）-3-(乙酰氧基）甲基乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基氨基-4-噻唑基）噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨（甲氧亚氨基）乙酰氨基基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸钠盐甲酸钠盐作业：作业：结合实例分析各类半合成青霉素的化结合实例分析各类半合成青霉素的化学结构与其抗菌作用的关系。学结构与其抗菌作用的关系。
