1、实验流行病学实验流行病学Chapter 6 Experimental Epidemiology公共卫生学院流行病与卫生统计学系公共卫生学院流行病与卫生统计学系 吴静吴静一、一、概概 述述二、二、临床试验临床试验三、三、优点和局限性优点和局限性目目 录录一、一、概概 述述 定定 义义 特特 点点 分分 类类观察（观察（observation）对自然现象或过程的对自然现象或过程的“袖手旁观袖手旁观”实验（实验（experiment）对研究对象有所对研究对象有所“介入介入”或或“安排安排”，在一定，在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其
2、效应的研究并前瞻性地观察其效应的研究1、定、定 义义 观察流行病学观察流行病学 自然条件下自然条件下人群中事件分布规律和决定因素人群中事件分布规律和决定因素 实验流行病学实验流行病学 人为条件下人为条件下人群中事件分布规律和决定因素人群中事件分布规律和决定因素实验流行病学（实验流行病学（experimental epidemiology）又称流行病学实验，又称流行病学实验，将来自同一总体的研究人群将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡
3、）情况或健康状况有无差别及差别大小，病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。研究方法。随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 实验流行病学研究原理示意图实验流行病学研究原理示意图结局结局结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究干预干预 施加一种或多种人为干预处理施加一种或多种人为干预处理随机随机 研究对象随机分配到比
4、较组研究对象随机分配到比较组对照对照 有平行的或可比的实验组和对照组有平行的或可比的实验组和对照组2 2、特、特 点点类实验类实验 受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组 1.1.不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比 2.2.没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的相同：相同：两者都要对研究对象进行跟踪随访以确两者都要对研究对象进行跟踪随访以确定结局，都有要比较结局的两个组定结局，都有要比较结局的两个组不同：不同：前者需要对研究对象随机分组并对实
5、验前者需要对研究对象随机分组并对实验组人群施加人为的措施以影响结局，而队列研组人群施加人为的措施以影响结局，而队列研究是根据人群的自然暴露状况进行的分组，且究是根据人群的自然暴露状况进行的分组，且不施加任何人为的措施来干扰结局不施加任何人为的措施来干扰结局与队列研究的比较与队列研究的比较按研究场所划分按研究场所划分现场试验（现场试验（field trial）临床试验（临床试验（clinical trial）按所具备设计的基本特征划分按所具备设计的基本特征划分真实验（真实验（true experiment）类实验（类实验（quasi-experiment）即半实验（即半实验（semi-exper
6、iment）3、分、分 类类 现场试验（现场试验（field trial）又称干预试验，又称干预试验，以以自然人群自然人群为研究对象，以为研究对象，以个个体或群体体或群体为研究单位为研究单位 现场随机对照试验（个体试验）现场随机对照试验（个体试验）无无效效无无效效有效有效有效有效群组随机对照试验（社区试验）群组随机对照试验（社区试验）选择社区选择社区测定基线值，建立监测系统测定基线值，建立监测系统随机选择实验组和对照组随机选择实验组和对照组 对照组（无干预）对照组（无干预）实验组（有干预）实验组（有干预）迁移迁移 继续监测继续监测 迁移迁移 失访（结局不知）失访（结局不知）失访（结局不知）失访
7、（结局不知）结局可知结局可知二、二、临床试验临床试验 定定 义义 主要用途主要用途 临床试验设计的三要素临床试验设计的三要素 临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则 临床试验的基本设计类型临床试验的基本设计类型 资料的收集与分析资料的收集与分析 设计和实施过程中应注意的问题设计和实施过程中应注意的问题1、定、定 义义临床试验是将临床病人随机分为试验组与对照临床试验是将临床病人随机分为试验组与对照组，试验组给予某临床干预措施，对照组不给组，试验组给予某临床干预措施，对照组不给予该措施，通过比较各组效应的差别判断临床予该措施，通过比较各组效应的差别判断临床干预措施效果的一种前瞻性研究。干预措
8、施效果的一种前瞻性研究。施加药物或治疗因素施加药物或治疗因素病人病人随机分组随机分组疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应试验组试验组对照组对照组比较试验组比较试验组与对照组的与对照组的效应的差异效应的差异 疗效评价疗效评价 诊断试验评价诊断试验评价 筛检研究筛检研究 预后研究预后研究 病因研究病因研究2 2、临床试验的主要用途、临床试验的主要用途 研究因素研究因素 研究对象研究对象 效应指标效应指标3 3、临床试验设计的三要素、临床试验设计的三要素（一）研究因素（一）研究因素（factor）研究因素的性质研究因素的性质 自外界强加给研究对象的自外界强加给研究对象的可以是生物
9、、化学、物理等因素可以是生物、化学、物理等因素可以是研究对象所具有的某些特征（年龄、性别、可以是研究对象所具有的某些特征（年龄、性别、职业、遗传特征、心理特质、职业、遗传特征、心理特质、不良生活方式等）不良生活方式等）研究因素的强度研究因素的强度 定义：定义：研究因素的量化取值在其全部可能取值区间上的绝研究因素的量化取值在其全部可能取值区间上的绝对大小称为研究因素的强度，例如，所使用的研究因素的对大小称为研究因素的强度，例如，所使用的研究因素的次数、每次的剂量、疗程的数量以及研究因素的总量等。次数、每次的剂量、疗程的数量以及研究因素的总量等。因素强度的选择：因素强度的选择：在设计时应选择研究因
10、素强度的中等水在设计时应选择研究因素强度的中等水平。过大则可使研究对象受到伤害或在临床实践上无法使平。过大则可使研究对象受到伤害或在临床实践上无法使用，过小则难以出现预期的效应。用，过小则难以出现预期的效应。用药途径和间隔：用药途径和间隔：在试验设计时还要充分考虑用药的途径、在试验设计时还要充分考虑用药的途径、用药的时间间隔等。这些均可对药物（研究因素）的强度用药的时间间隔等。这些均可对药物（研究因素）的强度产生影响。产生影响。研究因素的实施方法研究因素的实施方法 标准化：标准化：通过阅读文献和小规模的预试验，可以制定通过阅读文献和小规模的预试验，可以制定有关使用研究因素的强度、常规、条件和方
11、法等标准。有关使用研究因素的强度、常规、条件和方法等标准。这一标准在正式试验中一般不允许随意变动。这一标准在正式试验中一般不允许随意变动。标准化的校正：标准化的校正：临床试验实施过程中，拟订的标准化临床试验实施过程中，拟订的标准化措施有时未被遵守，以致试验无法进行。在疾病的症措施有时未被遵守，以致试验无法进行。在疾病的症状有所缓解，体征有所改变或在试验的后期上述情况状有所缓解，体征有所改变或在试验的后期上述情况容易出现。所以在设计中要规定及时发现和克服这种容易出现。所以在设计中要规定及时发现和克服这种情况的方法。情况的方法。选择研究对象的标准选择研究对象的标准国际疾病分类标准国际疾病分类标准全
12、国性学术机构规定的诊断标准全国性学术机构规定的诊断标准自行拟订标准自行拟订标准根据研究目的，在诊断标准基础上制订入选标准根据研究目的，在诊断标准基础上制订入选标准和排除标准和排除标准（二）研究对象（二）研究对象（subjects）选择研究对象的要点选择研究对象的要点入选的研究对象确能从科研中受益入选的研究对象确能从科研中受益研究对象的代表性研究对象的代表性研究疾病的发病率研究疾病的发病率研究对象的依从性研究对象的依从性慎重选择志愿者（慎重选择志愿者（volunteer）基本伦理学原则基本伦理学原则本次试验对试验组和对照组采用的治疗措施没有本次试验对试验组和对照组采用的治疗措施没有优劣之分优劣之
13、分在知情同意的前提下让病人自由选择是否参加本在知情同意的前提下让病人自由选择是否参加本次临床试验次临床试验研究的问题应该是有临床价值的、旨在为今后的研究的问题应该是有临床价值的、旨在为今后的临床实践提供依据的临床实践提供依据的研究对象的样本含量研究对象的样本含量研究因素的有效率：有效率越高，即实验组和对研究因素的有效率：有效率越高，即实验组和对照组比较数值差异越大，样本量越小照组比较数值差异越大，样本量越小研究事件或疾病的发生率研究事件或疾病的发生率检验水准检验水准检验效能检验效能1-单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验22122211)()1()1()1(2ppppppZppZNN N：为计
14、算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小p对照对照组发组发生率生率水平相水平相应的标应的标准正态准正态差差试验试验组发生率组发生率为为1-水平相应水平相应的标准正态差的标准正态差（p1+p2）/2分类变量样本量分类变量样本量数值变量样本量数值变量样本量222)(2dZZNa公式适用于公式适用于N30N30时时 估计的估计的标准差标准差两组连续变两组连续变量均值之差量均值之差水平相应的水平相应的标准正态差标准正态差为为1-水平相应水平相应的标准正态差的标准正态差 临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生效应来验证或说明研究结果的。而临床试验的基效
15、应来验证或说明研究结果的。而临床试验的基本研究结果只有运用恰当的指标才能表现出来。本研究结果只有运用恰当的指标才能表现出来。因此，试验设计时应制定能反映效应的指标，如因此，试验设计时应制定能反映效应的指标，如发病率、死亡率、治愈率、缓解率、复发率、毒发病率、死亡率、治愈率、缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实验室测定结果等。副作用、体征的改变和实验室测定结果等。（三）效应指标（三）效应指标（effect）选择效应指标的要点选择效应指标的要点 相关性相关性 可行性可行性 客观性客观性 灵敏性和特异性灵敏性和特异性 可接受性可接受性指标的分类指标的分类 计数指标计数指标 计量指标计量指标 等级
16、指标等级指标指标的数量指标的数量 根据研究工作的目的以及目前医学发展水平而定根据研究工作的目的以及目前医学发展水平而定制订效应指标观察常规制订效应指标观察常规 为消除研究者和研究对象心理因素的影响，应为消除研究者和研究对象心理因素的影响，应增强主观指标的客观性，制订具体的观察和记录增强主观指标的客观性，制订具体的观察和记录标准，如对每个等级制订明确的判定标准、观察标准，如对每个等级制订明确的判定标准、观察方法，观察次数、各次间隔和观察期限，还应制方法，观察次数、各次间隔和观察期限，还应制订记录表格和登记方法，并严格按照标准执行。订记录表格和登记方法，并严格按照标准执行。随机原则随机原则 对照原
17、则对照原则 重复原则重复原则 盲盲 法法4 4、临床试验设计的、临床试验设计的基本原则基本原则（一）随机原则（一）随机原则随机化的意义随机化的意义 包括随机抽样和随机分组，目的是保证两个对比组的均衡包括随机抽样和随机分组，目的是保证两个对比组的均衡性和可比性性和可比性随机分组方法随机分组方法 简单随机分组（简单随机分组（simple randomization）区组随机分组（区组随机分组（block randomization）：）：将研究对象分将研究对象分成例数相等的若干区组，每个区组内再进行简单随机分组成例数相等的若干区组，每个区组内再进行简单随机分组 分层随机分组（分层随机分组（stra
18、tified randomization）研究对象编号研究对象编号1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010随机数字随机数字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所属组别所属组别甲甲乙乙乙乙甲甲甲甲乙乙甲甲乙乙乙乙甲甲例如：例如：将将1010名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：优点优点：简易可行简易可行，不需要专门工具，不需要专门工具缺点缺
19、点：研究对象数量大时研究对象数量大时，工作量大，工作量大 简单随机分组简单随机分组例如：例如：根据实验研究要求，根据实验研究要求，将年龄分成将年龄分成3 3层，即层，即0 04 4岁、岁、5 59 9岁、岁、10101414岁；岁；性别分成性别分成2 2层，即男性、女性；层，即男性、女性；种族分成种族分成3 3层，即汉族、壮族、其他族。层，即汉族、壮族、其他族。共计分成共计分成1818层，每层研究对象随机分成层，每层研究对象随机分成4 4组，组，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等组。即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等组。优点优点:增加组间均衡性，提高实验效率增加组间均衡性，提高
20、实验效率缺点缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单分组前需要有一个完整的研究对象名单分层随机分组分层随机分组 标准对照：标准对照：临床试验中最常用的对照形式，是以公认有效临床试验中最常用的对照形式，是以公认有效的药物或疗法作为对照。适用于已知有肯定疗效的治疗方的药物或疗法作为对照。适用于已知有肯定疗效的治疗方法的疾病。法的疾病。安慰剂对照（安慰剂对照（placebo control）：）：以感官性状与试验药物以感官性状与试验药物相似但完全没有药理作用的类似物即安慰剂作为对照。在相似但完全没有药理作用的类似物即安慰剂作为对照。在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研究所研究的疾病尚无
21、有效的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才可以使用，并注意其在医疗道德上对象的病情无影响时才可以使用，并注意其在医疗道德上的可行性。的可行性。自身对照（自身对照（self control）：）：用药前后的自身对比观察，或用药前后的自身对比观察，或是对照与实验在同一研究对象身上进行。其优点是消除研是对照与实验在同一研究对象身上进行。其优点是消除研究对象自身影响药物疗效的各种内环境因素的效应，而且究对象自身影响药物疗效的各种内环境因素的效应，而且节省样本含量。节省样本含量。（二）对照原则（二）对照原则 第一阶段 第二阶段 A 组 停药洗脱 B 组 用药 用药 研究对象 总结 安慰剂 安
22、慰剂 B 组 A 组 观察比较疗效 观察比较疗效 图 20-1 交叉设计示意图将研究对象随机分为研究组（将研究对象随机分为研究组（A组）和对照组（组）和对照组（B组）。组）。交叉设计的严格前提是进入第二阶段起点时，两组研究交叉设计的严格前提是进入第二阶段起点时，两组研究对象的病情和一般状况均应该与进入第一阶段时相同，对象的病情和一般状况均应该与进入第一阶段时相同，这对许多临床试验来说是难以做到的。这对许多临床试验来说是难以做到的。交叉对照（交叉对照（cross-over control）（三）重复原则（三）重复原则 重复（重复（replication）是指在相同实验条件）是指在相同实验条件下进
23、行多次研究或观察，以提高实验的可靠下进行多次研究或观察，以提高实验的可靠性和科学性。表现为样本含量的大小和重复性和科学性。表现为样本含量的大小和重复次数的多少。在保证试验结果具有一定可靠次数的多少。在保证试验结果具有一定可靠性的条件下，要对样本含量做出科学估计。性的条件下，要对样本含量做出科学估计。为避免研究者和被研究者主观因素为避免研究者和被研究者主观因素带来的偏倚，临床试验中要求采用带来的偏倚，临床试验中要求采用盲法（盲法（blindness），即一种避免），即一种避免知晓研究对象获何种处理的策略。知晓研究对象获何种处理的策略。单盲（单盲（single blind）双盲（双盲（double
24、 blind）三盲（三盲（triple blind）非盲试验或开放试验（非盲试验或开放试验（open trial）（四）盲法（四）盲法盲法盲法设盲对象设盲对象受试者受试者观察者观察者结局评估或结局评估或数据分析者数据分析者非盲非盲单盲单盲双盲双盲三盲三盲 平行设计 交叉设计 析因设计 序贯设计5 5、临床试验的基本、临床试验的基本设计类型设计类型（一）平行设计（一）平行设计随机对照试验随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）研究对象被随机分配到两组（或多组），分别接研究对象被随机分配到两组（或多组），分别接受不同的处理，两组同时开始进行研究，同时分受不同的
25、处理，两组同时开始进行研究，同时分析和比较研究结果。受试者被随机分配到各组的析和比较研究结果。受试者被随机分配到各组的平行对照试验称为随机对照试验。平行对照试验称为随机对照试验。RCT是应用最是应用最广泛的一种类型。广泛的一种类型。时间方向组组1组组2组组1组组2洗脱期洗脱期（二）交叉设计（二）交叉设计（三）析因设计（三）析因设计 将处理因素交叉形成不同的处理组合，并对将处理因素交叉形成不同的处理组合，并对它们进行同时评价，可以评价不同处理的单它们进行同时评价，可以评价不同处理的单独作用和联合应用的交互作用。独作用和联合应用的交互作用。例如 拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无
26、交互作用。研究分为四组 一般疗法（A药和B药均不用）一般疗法+A药（用A不用B）一般疗法+B药（用B不用A）一般疗法+A药+B药（AB均用）（四）序贯设计（四）序贯设计 序贯试验在试验前不规定样本量，患者按进序贯试验在试验前不规定样本量，患者按进入的先后随机分入试验组或对照组，每试验入的先后随机分入试验组或对照组，每试验一个或一对受试者后即可分析结果，一旦可一个或一对受试者后即可分析结果，一旦可以判定结果时，即可停止试验，属非固定样以判定结果时，即可停止试验，属非固定样本的试验。本的试验。偏倚的防止偏倚的防止 评价试验效应的主要指标评价试验效应的主要指标6 6、资料的收集与分析、资料的收集与分
27、析1排除（排除（exclusions）在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加试施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加试验者，以及不符合标准的研究对象，都应排除。经过验者，以及不符合标准的研究对象，都应排除。经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推。外推。（一）偏倚的防止（一）偏倚的防止不合格（不合格（ineligibility）：不符合纳入标准者、一）：不符合纳入标准者、一次也没接受干预措施或没有任何数据者次也没接受干预措施或没有任何数据者
28、不依从（不依从（noncompliance）：）：实验组成员不遵守实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（干预规程，相当于退出（drop-out）实验组，对）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（当于加入（drop-in）实验组）实验组 失访（失访（loss to follow-up）：一般不超过）：一般不超过10%2退出（退出（withdrawal）有效率（有效率（effective rate）治愈率（治愈率（cure rate）病死率（病死率（fatality rate）生存率（生存率（survival rate）病情轻重
29、、病程长短及病后携带病原状态、病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标后遗症发生率、复发率等指标（二）评价试验效应的（二）评价试验效应的主要指标主要指标临床依从性临床依从性临床不一致性临床不一致性安慰剂效应安慰剂效应向均数回归向均数回归沾染和干扰沾染和干扰不良事件观察、记录、分析不良事件观察、记录、分析7 7、临床试验设计和实施中、临床试验设计和实施中应注意的问题应注意的问题指研究对象按照设计要求执行医嘱的程度指研究对象按照设计要求执行医嘱的程度（一）临床依从性（一）临床依从性（clinical compliance）宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力宣教患者遵从医嘱并
30、提高医生人际能力 防治措施简单方便防治措施简单方便 提高医疗技术水平，用药高效低副作用提高医疗技术水平，用药高效低副作用 将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来 改进管理，改善医疗服务质量改进管理，改善医疗服务质量 社会和家庭的关怀和支持社会和家庭的关怀和支持 （二）临床不一致性（二）临床不一致性（clinical disagreement）临床医生在工作中经常发生临床意见临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符。
31、果不相符。被检查者生理、心理反应差异被检查者生理、心理反应差异 检查者感觉的生理变异检查者感觉的生理变异 检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素干扰因素 减少临床不一致性的措施减少临床不一致性的措施 创造良好的诊断环境创造良好的诊断环境 加强责任心，建立良好的医患关系加强责任心，建立良好的医患关系 加强人员训练，熟练掌握操作技术加强人员训练，熟练掌握操作技术 、试剂问题，检、试剂问题，检 查环境中的干扰因素查环境中的干扰因素 统一检查、诊断和治疗标准统一检查、诊断和治疗标准 复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主复查病史，引用资料，避免主观臆断
32、、先入为主 邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性 用辅助检查技术用辅助检查技术 在可能的条件下进行复查在可能的条件下进行复查 （三）安慰剂效应（三）安慰剂效应（四）向均数回归（四）向均数回归 一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。某些疾病的病人，由于依赖医药而表现的一种正向某些疾病的病人，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。心理效应。（五）沾染和干扰（五）沾染和干扰沾染（沾染（contamination）：是指对照组的研究对象额）：是指对照组的研究对象额外接受了试验组的药物，使对
33、照组疗效提高，人为夸外接受了试验组的药物，使对照组疗效提高，人为夸大了对照组疗效，导致试验组与对照组的差异缩小。大了对照组疗效，导致试验组与对照组的差异缩小。干扰（干扰（co-intervention）：是指试验组的对象额外）：是指试验组的对象额外的接受了与试验药物类似的其他治疗措施，导致试验的接受了与试验药物类似的其他治疗措施，导致试验组与对照组疗效的差异增大，人为的夸大了试验疗效。组与对照组疗效的差异增大，人为的夸大了试验疗效。沾染和干扰都可影响研究结果的真实性。沾染和干扰都可影响研究结果的真实性。（六）不良事件观察、记录与分析（六）不良事件观察、记录与分析三、实验流行病学的三、实验流行病学的优点和局限性优点和局限性 优优 点点 局限性局限性1 1、优、优 点点随机分组，平行比较，能够较好地控制偏倚和随机分组，平行比较，能够较好地控制偏倚和混杂混杂为前瞻性研究，因果论证强度高为前瞻性研究，因果论证强度高有助于了解疾病的自然史有助于了解疾病的自然史获得一种干预与多种结局的关系获得一种干预与多种结局的关系 难以保证研究对象有好的依从性难以保证研究对象有好的依从性 难获得一个随机的无偏样本难获得一个随机的无偏样本 容易失访容易失访 费用常较观察性研究高费用常较观察性研究高 容易涉及伦理道德问题容易涉及伦理道德问题2 2、局限性、局限性
