1、难治性支气管哮喘的诊治近况难治性支气管哮喘的诊治近况山 东 省 立 医 院 呼吸儿科 冯益真 临床上大约有5%10%的哮喘患者，经常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入性糖皮质激素治疗）后症状仍难以控制。这些病例被称之为难治性哮喘。难治性哮喘是内科医师们经常面临的临床难题，也是造成哮喘病情迁延。甚至致死的常见原因。一、难治性哮喘的定义 美国胸科学会（ATS）2000年使用“难治性”来描述这类哮喘。将其定义为：在除外其他诊断，导致哮喘加重的因素得到治疗，治疗依从性较好，患者仍具有以下1或2个主要特点，同时具有2个次要特点的哮喘。主要特点：n要达到轻中度哮喘控制水平：n1、需要持续应用或接近持续应用（1
2、年中超过50%的时间）口服激素治疗；n2、需要应用大剂量吸入激素治疗。次要特点：n1、除每天需要应用激素治疗外，还需要使用长效受体激动剂、茶碱或白三烯药物治疗；n2、每天或接近每天均需要使用短效受体激动剂缓解症状；n3、持续的气流阻塞；n4、每年急诊就诊次数超过一次；n5、每年需要使用3次口服激素；n6、口服激素或ICS减量25%及导致哮喘恶化；n7、过去有过濒死的哮喘发作。这些患者对激素的反应差，需要比一般哮喘患者更多地吸入激素。然而目前没有证据支持持续吸入超过六个月的大剂量激素可达到更好的控制，合适的选择应该是降低剂量以求达到高剂量能达到最好控制。二、RA的临床类型和特征1、急性重症哮喘：
3、临床特征：常伴有高碳酸血症或需要机械通气；即使接受了“充分的”治疗后，仍可再次出现这种严重发作；需要接受多个疗程的全身性糖皮质激素治疗；常见诱因：未及时给与抗炎药物治疗、对阿司匹林等非甾体类抗炎药物过敏、职业性哮喘、心理社会性因素等。2、脆性哮喘：n型（虽经积极、正规的治疗，仍有持续性、极其明显的PEF波动和反复哮喘发作）；n型（在哮喘控制“良好”的情况下，突然、急性哮喘发作）。临床特征：n可在没有明显触发因子的情况下，在数分钟（型）至数小时（型）内发作哮喘；n长期给予糖皮质激素（口服或吸入）治不能防止其急性发作；n发作间歇期肺功能可能正常；nPEF变异率大，多在夜间或凌晨肺功能急性降低；n有
4、关危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、心理社会学因素等。3、慢性难治性哮喘：n存在持续性、“固定性”气道阻塞。临床特征：n肺功能进行性下降；n口服糖皮质激素常无效，表现为激素部分抵抗或激素依赖。4、致死性哮喘：临床特征：n发作过需要气管插管的呼吸衰竭；n伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作；n在长期口服糖皮质激素的情况下仍有2次以上因哮喘发作而住院；n有过2次哮喘伴气胸或纵隔气肿；n其他危险因素：包括血中嗜酸性粒细胞明显增加、PEF波动率明显增大、大量吸烟、高龄、低FEV.等。值得注意的是即使病情较轻的哮喘患者也面临致死性发作的危险。三、难治性哮喘的鉴别诊断 因为极少哮喘患者有完全的激素抵抗，且激素
5、仍然是治疗难治性哮喘的主要药物，所以要进一步明确哮喘的诊断和全面的治疗方案。临床上存在诸多因素可能是影响到哮喘的疗效，一方面有许多疾病能表现为气流阻塞性喘憋，一些伴随性疾病和诱因常能影响哮喘的治疗，再者，不适当的治疗和哮喘的特殊类型也可以成为哮喘难以控制的重要因素。因此在评价这类患者时，应除外其他喘息相关性疾病，并要考虑到各种可能诱发甚至加重哮喘的相关诊断或条件。可能误诊为哮喘的疾病：许多呼吸系统疾病可出现哮喘样呼吸困难，包括气道阻塞、急性左心衰竭和COPD，这些疾病误诊为哮喘时常成为其治疗失败的一个主要原因。因此，考虑是否存在引起喘憋的其他疾病在评价哮喘的诊治上至关重要。1、声带功能异常（V
6、CD）：目前病因尚不清楚，该病是由声带上2/3内收缩造成上喉气道阻塞所致。这类患者中32%合并有哮喘，当VCD得到控制后哮喘症状会缓解。绝大多数患者都伴有精神症状。症状持续的VCD患者，流速环显示有扁平的吸气相。该病可通过纤维支气管镜（简称纤支镜）或喉镜检查证实。VCD的治疗较为困难，可能会接受包括口服激素的强抗哮喘治疗，心里评估及谈话治疗可能有效。2、上气道阻塞性疾病：病因包括气道内或纵隔的肿瘤、创伤和感染等。其喘憋特征为吸气性呼吸困难呈进行性加重，无明显缓解期，支气管扩张剂治疗无效。查体可见“三凹征”或吸气性哮鸣。肺功能显示流量容积曲线出现明显变化时具有诊断价值，根据形态的改变可判定不同的
7、上气道阻塞，如固定型上气道阻塞：其流量容积曲线表现为吸气和呼气流速均明显下降，且程度呈矩形。CT（最好三维成像）扫描、纤支镜检查可确定病变的部位、性质和程度。3、复发性多软骨炎：因气管支架软化及气管壁异常增宽、气道不能维持正常的形态。患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起器官狭窄和闭塞，表现为呼气性哮喘，可伴耳鼻软骨红肿，胸部CT及纤维支气管镜有助于诊断。4、闭塞性细支气管炎：是气道对许多肺内侵犯因素（包括结缔组织病、病毒、大量有毒气体吸入人和肺移植）的恶化性反应。查体中可发现特征性的吸气相暴裂音。患者有喘息，肺功能检查有严重的气道阻塞。确切的诊断需经支气管或开胸肺活检。5、心源性哮喘：失代偿性
8、心力衰竭的患者常因呼吸困难和喘息就诊于急诊室，予以强心、利尿、降低心脏前、后负荷，有时需要正压通气治疗。虽然尚无就诊于哮喘门诊的充血性心力衰竭患者的统计资料，但对于呼吸专家而言，持续呼吸困难的患者，心脏病变原因与哮喘一样普遍。通过仔细询问病史、查体及超声心动图和心脏负荷试验可帮助鉴别。四、具有部分哮喘特征的疾病 1、变态反应性支气管肺曲菌病：该病是难治性哮喘中控制较差的一种疾病。是由于对熏烟色曲菌的超敏反应所致。Maurya等研究发现对烟曲菌的高敏性增加了哮喘的严重性，而且对于具有烟曲菌高敏性的患者应首先除外变态反应性支气管肺曲菌病（ABPA）。该病外周血嗜酸粒细胞（EOS）增多、血浆IgE2
9、000IU。此外既往还有哮喘史、曲霉菌抗原提取液速发型皮肤试验阳性、血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀抗体阳性、肺部出现短暂性、游走性浸润影等。2、ChurgStrauss综合症：n又称过敏性肉芽肿，是较少见的疾病，影响约1%的难治性哮喘患者。可能与药物（磺胺药、青霉素）、细菌、血清等变应原引起的型变态反应有关，中青年多见。n可有哮喘、鼻窦炎、标志性的外周血EOS超过0.10和系统性血管炎。在气道病理中可发现血管外肉芽肿病变和坏死性血管炎。所有难治性哮喘患者均应考虑到CSS。五、难治性哮喘的常见病因及处理1、胃食管反流引起的哮喘：n Osler早在1892年的医学教课书中就已指出，哮喘病人知道以中餐
10、为主，以避免因晚餐进食过多而导致哮喘发作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。n 现已明确，胃食管反流（GRE）是引起难治性哮喘的常见原因。Shapiro等报道一组激素依赖性哮喘患者中GER的发生率高达47%。GER患者由于酸性胃内容物反流到食管刺激食管中下段粘膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛，也可因少量胃内容物被吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩。这些患者仅仅给予抗哮喘药物进行治疗，往往疗效不佳，应同时治疗GRE。2、过敏原或其他致喘因子持续存在：n哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的过敏原或其他致喘因子，可使其哮喘症状变得难以控制。可造成难
11、治性哮喘的过敏原种类繁多。例如：n阿司匹林等解热镇痛药物：新近有学者报道，在ICU病房内接受机械通气治疗的支气管哮喘患者中，8%对阿司匹林类解热镇痛药不耐受；n义齿或其他嵌入体内的金属异物；n食物或添加剂过敏；n其他如丝锦衣服或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、厨房或卧室中的蟑螂等；n职业性变应原：如邻苯二甲酸酐（PA）、甲苯二异氰酸甲酯（TDI）、木尘、蚕丝等。对于动物饲养工作者来说，鼠尿也可能是导致难治性哮喘的重要致喘原。3、鼻旁窦炎引起的哮喘：鼻旁窦炎导致支气管哮喘难治疗的可能机制：鼻旁窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻支气管反射，即“神经放大作
12、用”而引起支气管痉挛；鼻旁窦内的细菌随鼻旁窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞；上、下气道形成的慢性嗜酸性细胞性炎症，使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M胆碱能神经受体暴露等。Slaven等报道18例糖皮质激素依赖型难治性哮喘，经内、外科等各种方法治愈鼻旁窦炎后，其中15例哮喘患者的症状明显改善，能减少或完全停用激素。Frled-man对8例难治性哮喘患儿给予2周抗生素治疗后，其中7例患儿对平喘药的反应性增加，FEF 25%75%从16%增至36%，FEV1从8%增至15%，临床症状也获得改善。4、潜在的肺部感染：有学者在为15名依赖口服糖皮质激素（平均35mg/d泼尼松）仍需经常看急
13、诊的高度哮喘患者做支气管活检时发现，这些患者不像轻度哮喘患者以嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎症介质（血栓烷和LTB）的增加为特征。该结果提示，难治性哮喘可能与支原体、衣原体等潜在感染有关，而主张给予克拉霉素等治疗。用包括RT-PCR在内高度敏感技术检测发现50%成年人及80%85%学龄儿童哮喘症状加重与病毒感染有关。这些病毒包括呼吸道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒。5、平喘药的“耐药”：随着受体激动剂气雾剂的大量应用，一些国家和地区哮喘病死率非但没有下降，反而呈增高趋势。学者们认为，这一现象与长期和（或）大量应用2受体激动剂后哮喘患者对该药产生的“耐药”、“失敏”或“快速
14、减敏”有关。由于短效2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在。一旦停用该药，在24小时内患者的气道反应性显著增高，并可持续2周以上。气道反应性的增高，可使哮喘患者对各种内源性和外源性、特异性和非特异性的刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难以控制。6、抗2受体自身抗体的存在：Venter等1980年首次报道了支气管哮喘患者血清中存在有2AR自身抗体。Wallukat等（1991年）和我们研究室（1997年）分别应用敏感、特异的细胞生物学新方法的研究也证实了哮喘患者体内有抗2受体自身抗体。他们可像配基一样与2受体结合，调节腺苷环化酶（AA）的活性，也可以封闭2受体，导致2受体功能低下，使受体与受体、胆碱受体之
15、间的平衡失调，导致难治性哮喘的形成。7、依从性差的哮喘患者：国内外的多项调查结果及作者的临床经验均显示，许多所谓“难治性哮喘”与患者未能遵照医嘱有关。在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重。近年来有学者提出，“低感知者”由于不能认识到自身病情的严重程度而及时就诊，其形成难治性哮喘和因哮喘发作而死亡的风险更大。Rea等指出，如果哮喘患者从未做过肺功能检测，其死亡率可增加3倍。8、特应性哮喘：特应症（Atopy）患者作过敏原皮试时往往对多种过敏原均呈阳性反应。这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为难治性哮喘的原因之一。近年来的研究注意到2受体的遗传具有多态性（Polymorphyizm），重症哮喘
16、、夜间哮喘和激素依从型哮喘患者有高频率的Gly16，即16位的精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替换的几率较多。9、精神因素：心理压力可加重哮喘，Enfumosa研究发现精神压力是男性患者重要的诱因，虽然心理干预有效，但很难将它与社会经济地位、饮酒和其他因素严格区分开。六、难治性哮喘的病理 难治性哮喘的病理到目前为止未完全清楚，没有更多的证据表明难治性哮喘的病理扩展。因难治性哮喘类型较多，临床表现不同，它们的病理特点也非常不一样。归纳一下有四种观点。1、难治性哮喘为轻中度哮喘延续。死于哮喘持续状态的患者活检结果显示气道内大量Th2淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。部分激素抵抗型哮喘患者支气管粘膜活检
17、及支气管肺泡灌洗液研究表明嗜酸粒细胞及Th2型细胞因子如IL-4，IL-5明显增加，但激素治疗并不能降低它们的水平。可能的原因为激素与受体的亲和力下降，活性低的糖皮质激素受体上调及激素与核转录因子的结合力减弱。2、难治性哮喘与轻度哮喘炎症过程不一致。难治性哮喘对激素反应差的另一种解释为气道内存在不同的炎症过程。因为难治性哮喘患者与轻度发作哮喘相比气道内大量的中性粒细胞浸润，死于哮喘持续状态患者气道内也有大量中性粒细胞浸润。急诊室哮喘持续状态患者痰标本及机械通气的重症哮喘患者支气管灌洗液分析均表明中性粒细胞是重症哮喘的最重要炎症细胞。中性粒细胞能产生基质转移蛋白酶和氧自由基影响气道的结构和功能。
18、事实上糖皮质激素能延长中性粒细胞的存活和抑制其凋亡。3、难治性哮喘气道结构重塑导致不可逆阻塞。难治性哮喘患者的结构异常包括主要包括气道平滑肌增生、基底膜增厚、腺体形成、上皮变化、血管形成和细胞外基质蛋白数量和分布异常等，其中前两者最为重要。气道粘膜下细胞转移生长因子表达也明显增加，而该因子与纤维化密切相关。4、难治性哮喘炎症分布和结构异常。难治性哮喘的炎症可能累计更远端的小气道甚至肺泡。吸入激素是否能到达到这些地方值得怀疑。七、难治性哮喘的处理程序 1、首先明确该患者是否确实患有支气管哮喘？对于经过积极、正规的平喘治疗而患者的气道阻塞症状依然存在的患者，应做支气管激发试验和外周血嗜酸细胞计数。
19、如果乙酰甲胆碱激发试验阴性和（或）外周血嗜酸细胞数不高，不支持症状性支气管哮喘的诊断。2、该患者支气管哮喘的严重程度是否能解释他的所有的临床表现。如果不能，应当想到该患者是否同时伴随充血性心力衰竭等情况。应在积极治疗支气管哮喘的同时治疗心力衰竭等伴发疾病。3、该患者能否正确地应用平喘药？例如在应用定量手控气雾器（MDI）吸入平喘药物时，是否同时应用储雾（Spaicer）装置，能否正确掌握吸入技术，以及该患者在应用茶碱类药物时是否及时作了茶碱血药浓度的监测，如果未做到，应指导患者去做。4、该患者的依从性怎样。如果依从性不好，应找出原因改善他的依从性。5、该患者是否存在GER。应当详细询问他是否有
20、返酸、胸骨后烧灼感和上腹正中疼痛等临床症状，是否需要做食管内PH的动态监测。对于伴有GER的支气管哮喘患者，应积极治疗GER。6、该患者是否已正规应用过气道抗炎剂，如吸入性糖皮质激素或色甘酸钠等。对于未坚持吸入足量糖皮质激素的哮喘患者，应及时纠正。7、该患者是否同时患有鼻旁窦炎。对于诊断明确的伴有鼻旁窦炎支气管哮喘患者应当给予局部穿刺、冲洗、引流和全身应用抗感染药物。8、该患者是否对某种（些）药物或食物添加剂过敏。例如阿司匹林等非固醇类抗炎剂和亚硫酸盐、酒石酸炎等食物添加剂。如果是，则应避免接触这些过敏原。9、该患者是否自行滥用异丙肾上腺素气雾剂。由于异丙肾上腺素气雾剂在体内的某种代谢产物具有
21、受体阻滞作用，如果大量应用可能引起“闭锁肺”哮喘症状持续存在，难以缓解。10、该患者哮喘症状的恶化是否与环境有关。如果与某种特定的环境有关，应当查出使该患者哮喘症状加重的过敏原或其他致喘因子，并使该患者避免与之接触。11、该患者是否患有变态反应性支气管肺曲菌病。如果是：则应较长期口服糖皮质激素。八、难治性哮喘的治疗 对重症哮喘难治性哮喘治疗仍十分棘手，糖皮质激素还是临床医生首选药物，因为目前尚无哪一种药物能完全取代它，一般采用较大剂量吸入糖皮质激素加长效受体激动剂，一小部分患者，通常被称为“激素依赖性哮喘”，还需要同时规则口服糖皮质激素。有些病例，尤其是阿司匹林性哮喘用白三烯拮抗剂有一定效果，
22、呼吸道阻塞症状及鼻部症状得到进一步改善,合并过敏性鼻炎，鼻窦炎患者联用鼻喷激素内舒拿。白三烯拮抗剂和（或）口服缓释茶碱可作为综合治疗的一部分，旨在减少对大剂量吸入或口服糖皮质激素的需求，同时维持哮喘症状的良好控制。Omalizumab（商品名Xolair）2003年6月通过美国FDA认证，现已在美国上市，用于治疗成人和青少年中至重度持续性哮喘，足量omal-izumab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上，可减少重症哮喘病人的住院率。2006年GINA将omalizumab作为哮喘规范化治疗的第五步用药。其他一些疗法，如环孢素、甲氨喋呤、秋水仙碱、醋竹桃霉素、金盐，由于其副作用使得其应用受到一定限制，仅用于难以接受大剂量糖皮质激素的激素依赖性哮喘。免疫抑制剂治疗的前景可能是通过吸入途径给药，使炎症靶位给药量最大，从而减少全身摄入，吸入环孢素已用于异种肺移植受者，在一些患者获得成功。静脉用人血丙种球蛋白在部分病人有一定疗效，但其费用较昂贵。而且上述治疗的效果总的来说目前并不十分满意。至于一些新疗法，如IL-5、IL-4、TNF-受体拮抗剂、血管细胞粘附因子拮抗剂等还在研究之中。可这样预测，在重症哮喘/难治性哮喘的发病机制，也许还包括基因学没有得到更进一步阐明之前，治疗将不会有新突破。难治性哮喘是对医学工作者的一个真正挑战。
