1、快速改善高胆红素血症快速改善高胆红素血症的一线选择的一线选择目录二、喜美欣药理及机制四、小结一、高胆红素血症发病机理 三、喜美欣有效治疗高胆红素血症目录二、喜美欣药理及机制四、小结一、高胆红素血症发病机理 三、喜美欣有效治疗高胆红素血症黄疸是胆汁淤积的主要临床表现之一，其生化学指标表现为胆红素升高l 胆汁淤积的主要临床表现：包括黄疸、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等。l 其中最主要的临床表现为黄疸，即“高胆红素血症”。l 血清总胆红素34mol/L表现为显性黄疸l 血清总胆红素17.1-34mol/L之间为隐性黄疸 l 轻中重度黄疸分类候金林候金林,黄疸的鉴别诊断黄疸的鉴别诊断轻度黄疸轻度
2、黄疸总胆红素 17.1-34.2umol/L中度黄疸中度黄疸总胆红素34.2-85.5umol/L重度黄疸重度黄疸总胆红素85.5umol/L黄疸的形成与结合胆红素的代谢相关结合胆红素肝细胞胆管面ATP毛细血管细胆管小胆管肝总管胆总管十二直肠任一部位代谢异常均会引起高胆红素血症，即黄疸陆伦根,胆汁淤积性肝病.人民卫生出版社.2007结合胆红素形成后到达肝细胞胆管面，通过ATP依赖的运出泵转运至毛细血管排入毛细胆管的胆红素均为结合性，经细胆管、小胆管、肝总管、胆总管，到达十二指肠乳头排入十二直肠其中任何部位梗阻均会引起黄疸6高胆红素血症引发机体各系统损害危害继发性胆汁性肝硬化中枢神经系统功能障碍
3、免疫功能失调、血压下降心动过缓、肝细胞凋亡、肝损伤心肌收缩力下降肾功能不全、脂肪泻、内毒素血症徐京杭,等.肝细胞性黄疸和肝内胆汁淤积性黄疸药物治疗进展.中国医刊.2005;40(1)33-35.7高胆红素血症加重肝细胞的损伤高胆红素血症肝细胞受损胆汁酸细胞毒性胆汁磷脂分泌肝细胞胆汁面微绒毛Bjarnbeth BA,et al.Mohammad G.J Biological Chemistry.1969.244(23):6403-6414.王长友王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制梗阻性黄疸肝细胞损伤机制.中国综合临床中国综合临床.2004;20(8):762-764.线粒体呼吸线粒体氧化磷酸化线粒
4、体肿胀ATP高胆红素血症加重胆汁酸的毒性 研究背景：高胆红素可引起肝细胞胆管面微绒毛的缺失和胆汁淤积，本研究的目的是证实这种不良反应是否由于胆汁酸的细胞毒性引起的 肝细胞胆管面的受损。方法：大剂量静注胆红素溶液入猪体内（170ug/kg）,4.5h后检测 胆汁酸对猪红细胞的毒性。结果：胆红素增加胆汁酸的细胞毒性，降低90%的胆汁磷脂的分泌，并引起胆汁淤积。结论：大剂量的静注胆红素血症可增加胆汁酸的细胞毒性，抑制胆汁 磷脂的分泌，由于胆汁酸的细胞毒性肝细胞胆管面微绒毛脆弱受损并 引起胆汁淤积。Bjarnbeth BA,et al.1997。胆汁酸升高加重肝细胞损伤高胆汁酸Ca+Ca+超载超载Ca
5、+Ca+内流内流细胞膜通透性细胞膜通透性氧自由基氧自由基钙泵失活钙泵失活线粒体氧化磷酸化线粒体氧化磷酸化ATPATP内毒素血症内毒素血症肠源性内毒素白三烯、白三烯、TNFTNF、IL IL、NONONa+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶活性酶活性肝细胞受损王长友王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制梗阻性黄疸肝细胞损伤机制.中国综合临床中国综合临床.2004;20(8):762-764.郑吉春郑吉春.胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响.肝脏肝脏.2007.12(4):308-310.肝细胞凋亡凋亡调控基因表达凋亡调控基因表达早期、快速、持久降低胆红素水平，对肝细胞功能的改善
6、是至关重要的，影响肝病患者的预后肝细胞受损胆红素l肝细胞膜结构改变肝细胞膜结构改变l膜流动性膜流动性lNa+-K+-ATP酶活性酶活性l肝细胞骨架功能和完整性受损肝细胞骨架功能和完整性受损l微粒体功能下降微粒体功能下降肝内胆汁淤积目录二、喜美欣药理及机制四、小结一、高胆红素血症发病机理 三、喜美欣有效治疗高胆红素血症SAMe已成为治疗肝病的有效手段“证据显示，慢性肝病患者存在SAMe缺失，提议将SAMe用于该类疾病的治疗。鉴于早期的临床研究结果 SAMe在部分国家和地区已广泛用于慢性肝病和肝内胆汁淤积的治疗”Anstee QM et al.Journal of Hepatology.2012;
7、57:10971109.13SAMe三大作用机制，全面保护肝功能SAMe转甲基转丙氨基转硫基促进膜磷脂合成，恢复肝细胞膜的流动性增加Na+-K+-ATP酶活性修复肝细胞促进肝细胞复制和组织再生增加胆汁的流动和排泄半胱氨酸牛磺酸谷胱甘肽硫酸盐抗氧化胆汁摄取胆汁分泌炎症纤维化胆汁酸解毒保肝Date on file.14胆汁分泌为主动转运过程，需细胞膜上的Na+-K+-ATP酶参与胆汁的形成和分泌是一个复杂过程，有赖于肝细胞和胆管上皮细胞共同完成：陆伦根等主编.胆汁淤积性肝病.人民卫生出版社.2007:250.胆汁内成分通过肝细胞基侧膜转运体和Na+-K+-ATP酶泵入肝细胞在肝细胞内将相关物质输送
8、到毛细胆管毛细胆管的转运体将有关物质排入管腔15SAMe转甲基作用，快速降低胆红素水平恢复Na+-K+ATP酶活性，促进胆汁转运提高Na+-K+ATP酶活性促进胆汁酸排泌降低胆红素水平16腺苷蛋氨酸兼具多种保肝药物特性全面保护肝细胞磷脂酰胆碱硫普罗宁甘草甜素制剂解毒、抗氧自由基解毒、抗氧自由基保护细胞骨架保护细胞骨架提高提高NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶活性酶活性抗炎症介质、细胞因子抗炎症介质、细胞因子机制不详？机制不详？腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸还原型谷胱甘肽茵栀黄、苦黄增加膜的流动性增加膜的流动性目录二、喜美欣药理及机制四、小结一、高胆红素血症发病机理 三、喜美欣有效治疗高胆红素血症SA
9、Me显著降低胆汁淤积患者胆红素水平游胆型肝炎急性肝炎合并肝内胆汁淤积慢性肝炎合并肝内胆汁淤积 观察组 对照组总胆红素水平(umol/L)P0.05vs对照组110例肝内胆汁淤积病毒性肝炎患者随机接受腺苷蛋氨酸(1000mg/天 静脉滴注)和门冬氨酸钾镁(20ml/天 静脉滴注)治疗，图中数据为腺苷蛋氨酸治疗慢性肝炎合并胆汁淤积的结果秦波等.中华肝脏病杂志.2000;8(3):158-160.19腺苷蛋氨酸治疗 IHC 1周，显著降低高胆红素血症血清总胆红素显著下降血清总胆红素显著下降*P0.05，*P0.01 vs安慰剂组安慰剂组Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.e
10、t al.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期天或安慰剂，为期2周。周。血清总血清总ALT显著下降显著下降*腺苷蛋氨酸在治疗第一周即显著降低高胆红素血症，并改善患者肝功能SAMe有效降低肝内胆汁淤积患者血清总胆红素水平浓度(mol/L)*P0.05 vs 治疗前*N=55110例肝内胆汁淤积病毒性肝炎患者随机接受腺苷蛋氨酸(1000mg/天 静脉滴注)和门冬氨酸钾镁(20ml/天 静脉滴注)治疗，观察腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积性病毒性肝炎的疗效秦波等.中华肝脏
11、病杂志.2000;8(3):158-160.21腺苷蛋氨酸治疗2周胆红素改善明显优于传统中药组间比较，组间比较，P 0.01Wang Baoen et al,Clin Drug Invest 2001:21(11):765-773多中心、随机、开放、对照临床试验。病人总数多中心、随机、开放、对照临床试验。病人总数 289289例，腺苷蛋氨酸组例，腺苷蛋氨酸组141141例，传统中药组例，传统中药组148148例。例。组组1 1：静脉腺苷蛋氨酸：静脉腺苷蛋氨酸1000mg/day1000mg/day4 4周，然后口服腺苷蛋氨酸周，然后口服腺苷蛋氨酸1000mg/day1000mg/day4 4周
12、周.组组2 2：传统中药组：传统中药组：静脉茵栀黄静脉茵栀黄30ml/day,430ml/day,4周，周，然后口服茵栀黄然后口服茵栀黄30ml/day30ml/day，同时口服丹参，同时口服丹参6 6片片/day,4/day,4周。周。血清总胆红素01234567BL2468mg/dL茵栀黄腺苷蛋氨酸00.511.522.533.5mg/dLBL2468周周血清结合胆红素茵栀黄腺苷蛋氨酸020406080100120140160SAMe降低总胆红素显著优于苦黄治疗前治疗前总胆红素（总胆红素（umolumol/L)/L)治疗治疗2 2周周治疗治疗4 4周周治疗治疗6 6周周*腺苷蛋氨酸治疗腺苷
13、蛋氨酸治疗2 2周降低慢性肝炎患者总胆红素周降低慢性肝炎患者总胆红素明显优于苦黄，长期治疗效果更显著明显优于苦黄，长期治疗效果更显著腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 1000mg/d(n=60)苦黄苦黄30ml/d(n=61)*对比同期苦黄组对比同期苦黄组 P0.05P0.05或或0.010.01候世荣候世荣,等等.腺苷蛋氨酸治疗黄疸型病毒性肝炎腺苷蛋氨酸治疗黄疸型病毒性肝炎111例例.中华传染病杂志中华传染病杂志1999 年年5 月第月第17 卷第卷第2 期期23SAMe大剂量疗效更佳020厌食厌食症状改善患者比例（症状改善患者比例（%）406080100腺苷蛋氨酸治疗腺苷蛋氨酸治疗5 5周后大剂量组缓
14、解急、慢周后大剂量组缓解急、慢性病毒性肝炎症状疗效更佳性病毒性肝炎症状疗效更佳瘙痒瘙痒腹胀腹胀肝区痛肝区痛腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸2g/天（天（n=19）腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸1g/天（天（n=18）腺苷蛋氨酸大剂量使用，对于疾病症状的改善优于常规剂量组蒋音蒋音,巫善明巫善明.不同剂量腺苷蛋氨酸注射液治疗病毒性肝炎的临床观察不同剂量腺苷蛋氨酸注射液治疗病毒性肝炎的临床观察24胆红素升高是一个动态的过程，轻度至重度的转换有时只在短短几天，根据静态的胆红素水平选择药物往往错失最佳治疗时机。重度胆红素升高的患者，由于肝细胞破坏过多，腺苷蛋氨酸将难以发挥其改善细胞膜流动性、修复细胞骨架及升高谷胱甘肽的作用，
15、疗效降低。治疗高胆红素血症的最佳时机胆红素异常即开始使用腺苷蛋氨酸喜美欣的安全性高 循内源性S-腺苷蛋氨酸的途径代谢*对孕妇和胎儿无影响，被中国SFDA 唯一 批准用于妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）长期大剂量使用没有明显的不良反应谢仕斌等。腺苷蛋氨酸治疗急、慢性病毒性肝炎的临床疗效谢仕斌等。腺苷蛋氨酸治疗急、慢性病毒性肝炎的临床疗效.中国新药杂志中国新药杂志 1999年第年第8卷第卷第12期期目录二、喜美欣药理及机制四、小结一、高胆红素血症发病机理 三、喜美欣有效治疗高胆红素血症 喜美欣能有效、快速、降低胆红素 尽早使用喜美欣，快速降低高胆红素血症 早期，足量应用显著优于传统药物及苦黄 足疗程，长期应用于胆汁淤积，治疗更持久 大剂量应用收益更多
