1、决定免疫原性的生物因素决定免疫原性的生物因素1，宿主的遗传背景：，宿主的遗传背景：不同不同MHC背景的个体对同一背景的个体对同一 抗原产生的应答格局可以有明显差异。年龄、生理状态，抗原产生的应答格局可以有明显差异。年龄、生理状态，性别等。性别等。2，引入抗原的剂量和途径，引入抗原的剂量和途径3，佐剂的使用，佐剂的使用-增加对抗原的免疫应答增加对抗原的免疫应答三、抗原的特异性与交叉反应三、抗原的特异性与交叉反应特异性（特异性（specificity)是免疫应答中最重要的特点，是免疫应答中最重要的特点，也是免疫学诊断和防治的理论依据。也是免疫学诊断和防治的理论依据。抗原的特异性既体现在免疫原性也体
2、现在免疫反抗原的特异性既体现在免疫原性也体现在免疫反应性上。应性上。抗原特异性的物质基础是抗原决定族的存在。抗原特异性的物质基础是抗原决定族的存在。抗原决定族抗原决定族/表位表位抗原决定簇抗原决定簇(antigenic determinant)/antigenic determinant)/表位表位 (EpitopeEpitope)：l是存在于抗原分子表面，决定抗原特异性的特殊化学是存在于抗原分子表面，决定抗原特异性的特殊化学基团，一般由基团，一般由5 58 8个氨基酸残基、短寡糖残基、核苷个氨基酸残基、短寡糖残基、核苷酸残基组成。酸残基组成。l抗原决定簇是被免疫细胞和抗体分子识别的标志，是抗
3、原决定簇是被免疫细胞和抗体分子识别的标志，是免疫反应具有特异性的物质基础。免疫反应具有特异性的物质基础。l表位中与抗原特异性相关的关键化学集团为免疫优势表位中与抗原特异性相关的关键化学集团为免疫优势集团集团抗原决定簇分类抗原决定簇分类构象决定簇构象决定簇(conformational determinants)conformational determinants)：免疫优势基团，（功能性抗原决定簇）一般暴露于抗原分免疫优势基团，（功能性抗原决定簇）一般暴露于抗原分子的表面。子的表面。顺序决定簇顺序决定簇（sequential determinants）：）：（线性决定簇），多存在于抗原分子的
4、内部（隐蔽性抗线性决定簇），多存在于抗原分子的内部（隐蔽性抗原决定簇）。原决定簇）。功能性表位功能性表位隐蔽性表位隐蔽性表位理化因素理化因素功能性表位功能性表位自身免疫自身免疫性疾病性疾病抗原的结合价（抗原的结合价（antigenic valence）能和抗体分子结合的抗原决定簇的数目。能和抗体分子结合的抗原决定簇的数目。l 单价抗原单价抗原：只能和抗体分子中的一个抗原：只能和抗体分子中的一个抗原 结合点结合结合点结合 的抗原。的抗原。l 多价抗原多价抗原：分子表面有多种或多个抗原决定簇的抗原，：分子表面有多种或多个抗原决定簇的抗原，可以与多个抗体分子结合。可以与多个抗体分子结合。o 每一种半
5、抗原可以理解为单一的抗原决定簇，半抗原和每一种半抗原可以理解为单一的抗原决定簇，半抗原和 抗原决定簇作为特殊的化学基团可以理解为同义词。抗原决定簇作为特殊的化学基团可以理解为同义词。抗原分子的抗原分子的T细胞决定簇和细胞决定簇和B细胞决定簇细胞决定簇B细胞决定簇细胞决定簇:位于抗原分子表面或分子转折位于抗原分子表面或分子转折处，能直接与处，能直接与B细胞抗原受体结合细胞抗原受体结合T细胞决定簇细胞决定簇:位于抗原分子内部，为顺序抗原位于抗原分子内部，为顺序抗原决决 定簇，需经抗原递呈细胞加工处理，再与定簇，需经抗原递呈细胞加工处理，再与MHC分子结合后，才能被分子结合后，才能被T细胞抗原受体识
6、别细胞抗原受体识别结合结合 T 细细胞胞决决定定族族 B 细细胞胞决决定定族族 受受体体 TCR BCR MHC 递递呈呈 必必需需 不不需需 决决定定族族构构型型 顺顺序序决决定定族族 构构象象决决定定族族、顺顺序序决决定定族族 决决定定族族位位置置 抗抗原原分分子子任任意意部部位位 多多存存在在于于抗抗原原分分子子表表面面 决决定定族族性性质质 多多为为加加工工变变性性后后的的短短肽肽 天天然然多多肽肽、多多糖糖、脂脂多多糖糖等等 T细胞决定族与细胞决定族与B细胞决定族的特点细胞决定族的特点半抗原半抗原-载体效应载体效应半半抗原抗原 +蛋白载体蛋白载体偶联偶联完全抗原完全抗原诱导抗体诱导抗
7、体能能结合结合抗原抗体反应的特异性抗原抗体反应的特异性抗原抗体反应具有高度的特异性，能精抗原抗体反应具有高度的特异性，能精确区分抗原物质间的微细差异。确区分抗原物质间的微细差异。主要由抗原表位的化学结构、位置及主要由抗原表位的化学结构、位置及空间构象决定。空间构象决定。共同抗原和交叉反应共同抗原和交叉反应共同抗原共同抗原(common antigen)两种不同生物两种不同生物间存在相同或相似的抗原决定簇，称为共同间存在相同或相似的抗原决定簇，称为共同抗原。抗原。交叉反应：交叉反应：由共同抗原决定簇刺激机体产生由共同抗原决定簇刺激机体产生的抗体，可以和所有带有此决定簇的共同抗的抗体，可以和所有带
8、有此决定簇的共同抗原起反应，这种反应称为。原起反应，这种反应称为。Ag1Ag2Ag3Ag4A 与相应抗体反应（与相应抗体反应（+）C 交叉反应（交叉反应（+）交交 叉叉 反反 应应共同决定簇共同决定簇决定簇相似决定簇相似B 交叉反应（交叉反应（+）D 无反应（无反应（）四四.抗原的分类抗原的分类（一）根据诱发抗原产生是否需要（一）根据诱发抗原产生是否需要T T细胞的辅助分：细胞的辅助分：胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原胸腺非依赖性抗原胸腺非依赖性抗原TDTDAgAgTI TI AgAg蛋白质蛋白质多糖多糖TI TI AgAgTITI1 1TITI2 2细菌脂多糖细菌脂多糖细胞壁多糖、荚膜多糖、细胞
9、壁多糖、荚膜多糖、聚合鞭毛素聚合鞭毛素TDTD抗原和抗原和TITI抗原的比较抗原的比较胸腺依赖性抗原（胸腺依赖性抗原（thymus dependent antigen,TDthymus dependent antigen,TD抗原）抗原）胸腺非依赖性抗原胸腺非依赖性抗原（thymus independent antigen,TIthymus independent antigen,TI抗原）抗原）4 TDTD抗原和抗原和TITI抗原的比较抗原的比较44 TDTD抗原抗原 TITI抗原抗原44 本本 质质 大多为蛋白质大多为蛋白质 重复排列的长链聚合物重复排列的长链聚合物4刺激刺激BLBL产生抗
10、体产生抗体 4是否需要是否需要TLTL参与参与 +-+-4产生抗体的类型产生抗体的类型 主要主要IgG IgMIgG IgM4可引起细胞免疫可引起细胞免疫 4免疫记忆性免疫记忆性 4（二）根据抗原与宿主亲缘关系分：二）根据抗原与宿主亲缘关系分：1.1.异种抗原异种抗原 x xenogenous enogenous antigens antigens2.2.同种异型抗原同种异型抗原 allogeneic allogeneic antigensantigens同一物种不同个体之间的抗原同一物种不同个体之间的抗原基因型基因型相同相同不同不同血红蛋白血红蛋白血型抗原血型抗原3.3.自身抗原自身抗原 a
11、utologous autologous antigens antigens一般一般隔离部位隔离部位改变或修饰的改变或修饰的晶状体、睾丸等晶状体、睾丸等感染、外伤、药物感染、外伤、药物异种抗原异种抗原同种异型同种异型其他分类方法其他分类方法根据化学组成不同：蛋白质抗原、脂蛋白抗原、多糖和根据化学组成不同：蛋白质抗原、脂蛋白抗原、多糖和核蛋白抗原核蛋白抗原根据抗原性质：全抗原、半抗原根据抗原性质：全抗原、半抗原根据抗原获得方式：天然抗原、人工抗原和合成抗原根据抗原获得方式：天然抗原、人工抗原和合成抗原五，医学上重要的抗原五，医学上重要的抗原1，病原微生物及其代谢产物，病原微生物及其代谢产物2，动
12、物免疫血清，动物免疫血清3，异嗜性抗原，异嗜性抗原4，同种异型抗原，同种异型抗原5，自身抗原，自身抗原6，肿瘤抗原，肿瘤抗原7，超抗原，超抗原8，其他，有丝分裂原等。，其他，有丝分裂原等。病原微生物及其代谢产物病原微生物及其代谢产物各种病原微生物如细菌、病毒、螺旋各种病原微生物如细菌、病毒、螺旋体的表面抗原体的表面抗原细菌的代谢产物：外毒素细菌的代谢产物：外毒素-抗毒素抗毒素 类毒素类毒素动物免疫血清动物免疫血清经过类毒素免疫后的动物血清，可用于经过类毒素免疫后的动物血清，可用于相应疾病的特异性治疗及紧急预防。相应疾病的特异性治疗及紧急预防。对对人体来说，具有双重性。既是抗体又人体来说，具有双
13、重性。既是抗体又是抗原。是抗原。异噬性抗原异噬性抗原异嗜性抗原异嗜性抗原(heterophile antigen)是一是一种与种属无关，存在于人、动物、植物、种与种属无关，存在于人、动物、植物、微生物之间的共同抗原。微生物之间的共同抗原。异嗜性抗原是某些免疫性疾病的异嗜性抗原是某些免疫性疾病的物物质基础质基础，可利用某些异嗜性抗原进行疾病，可利用某些异嗜性抗原进行疾病的的辅助诊断辅助诊断。Forssman 抗原抗原豚鼠豚鼠绵羊绵羊Forssman 抗原表抗原表 豚鼠脏器豚鼠脏器 SRBC 大肠杆菌大肠杆菌O86 B血型物质血型物质 大肠杆菌大肠杆菌O14 人结肠粘膜人结肠粘膜 乙型链球菌乙型链
14、球菌 肾小球基底膜、心肌组织肾小球基底膜、心肌组织 肺炎球菌肺炎球菌14型型 A血型物质血型物质 变形杆菌变形杆菌OX株株O抗原抗原 立克次氏体立克次氏体 梅毒螺旋体梅毒螺旋体 牛心类脂质牛心类脂质同种异型抗原同种异型抗原红细胞抗原：红细胞抗原：ABO血型系统，血型系统，Rh血型血型系统系统白细胞抗原：白细胞抗原：HLA免疫球蛋白的抗原性免疫球蛋白的抗原性自身抗原自身抗原(autoantigen)lA.隐蔽的自身抗原隐蔽的自身抗原l 隐蔽的自身抗原隐蔽的自身抗原 导致自身免疫性疾病导致自身免疫性疾病l甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白 变态反应性甲状腺炎；变态反应性甲状腺炎；l眼葡萄膜色素、晶体蛋白眼葡
15、萄膜色素、晶体蛋白 交感性眼炎；交感性眼炎；l精子抗原精子抗原 男性不育；男性不育；l脑脊髓和神经抗原脑脊髓和神经抗原 脱髓鞘性脑膜炎和外周神脱髓鞘性脑膜炎和外周神l 经炎；经炎；lB.经修饰的自身抗原：经修饰的自身抗原：各种理化、生物因素作用各种理化、生物因素作用。肿瘤抗原肿瘤抗原细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。达的抗原物质的总称。肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（TSA）：）：只存在于某种肿瘤只存在于某种肿瘤细胞表面，而不存在于正常细胞或其它肿瘤细细胞表面，而不存在于正常细胞或其它肿瘤细胞表面的抗原。胞表面的抗原。肿瘤相关抗原（肿瘤
16、相关抗原（TAA）：）：非肿瘤细胞所特有，非肿瘤细胞所特有，在正常细胞也可微量表达，只是在细胞癌变时在正常细胞也可微量表达，只是在细胞癌变时含量明显增高，没有严格的特异性。主要包括含量明显增高，没有严格的特异性。主要包括病毒诱发的肿瘤抗原、胚胎性抗原等病毒诱发的肿瘤抗原、胚胎性抗原等超抗原（superantigen,s-Ag）一组能与某些亚型的一组能与某些亚型的TCR/BCR在受在受体外侧部位相结合的，并能直接激活大体外侧部位相结合的，并能直接激活大量量T细胞或细胞或B细胞克隆，并诱导强烈免细胞克隆，并诱导强烈免疫应答的物质。其作用机理与常规抗原疫应答的物质。其作用机理与常规抗原有很大区别。能
17、产生免疫激活、免疫抑有很大区别。能产生免疫激活、免疫抑制等重要生物学作用，且与多种疾病的制等重要生物学作用，且与多种疾病的发生、发展有关。发生、发展有关。超抗原与典型抗原、有丝分裂原的区别超抗原与典型抗原、有丝分裂原的区别ll 区区 别别 典型抗原典型抗原 超抗原超抗原 有丝分裂原有丝分裂原ll 是否需要是否需要APCAPC参与参与 （直接激活（直接激活TLTL）l 是否需要是否需要APCAPC处理处理 l 必须与必须与MHCMHC类类l 分子形成复合物分子形成复合物 l （VJVDJVJVDJ）（VV）l MHC MHC限制性限制性 l 激活激活T T细胞数细胞数 l 1/10000 1/5
18、 1/10000 1/520 8020 80100%100%l 特异性激活特异性激活 l超抗原的类型超抗原的类型lT T细胞超抗原：细胞超抗原：l TCR型超抗原型超抗原l TCR型超抗原型超抗原lB细胞超抗原细胞超抗原TCRTCR型超抗原型超抗原l内源性（病毒型）超抗原：内源性（病毒型）超抗原：l MMTVMMTV、HIVHIV、EBVEBV、CMVCMV、狂犬病毒狂犬病毒l外源性（细菌型）超抗原：外源性（细菌型）超抗原：细菌外毒素细菌外毒素l 葡萄球菌肠毒素葡萄球菌肠毒素SESE（A AE E）、）、毒性休克综毒性休克综l 合征毒素合征毒素1 1（TSST1TSST1）、）、表皮剥脱毒素表
19、皮剥脱毒素l （EXTEXT）、）、链球菌链球菌M M蛋白、致热外毒素蛋白、致热外毒素l SPESPE（A AC C）、）、小肠结肠炎耶氏膜蛋白；小肠结肠炎耶氏膜蛋白；TCRTCR型超抗原共同特点型超抗原共同特点对靶细胞无直接伤害作用，对靶细胞无直接伤害作用，与与MHC-MHC-类分子特异性结合，类分子特异性结合，能活化能活化 CD4及及CD8阳性阳性T细胞，细胞，可刺激或抑制机体发生免疫应答；可刺激或抑制机体发生免疫应答；TCRTCR型超抗原型超抗原热休克蛋白（热休克蛋白（HSPHSP）分枝杆菌抗原分枝杆菌抗原某些肿瘤细胞株的表面分子某些肿瘤细胞株的表面分子 强烈刺激强烈刺激TT细胞增殖细胞
20、增殖并激活其杀伤肿瘤细胞的活性；并激活其杀伤肿瘤细胞的活性；B B细胞超抗原细胞超抗原l金黄色葡萄球菌蛋白金黄色葡萄球菌蛋白A A（SPASPA）正常人外周血正常人外周血B B淋巴细胞库中淋巴细胞库中252560%60%的的B B细胞（细胞（VH3VH3）能通能通过过FabFab介导结合介导结合SPASPA。l人类免疫缺陷病毒表面糖蛋白人类免疫缺陷病毒表面糖蛋白gp120gp120：l人类肠相关唾液蛋白人类肠相关唾液蛋白l大消化链球菌蛋白大消化链球菌蛋白Ll结合结合VH3VH3亚型的亚型的B B细胞细胞,并刺激其增殖和活化。并刺激其增殖和活化。超抗原的生物学意义超抗原的生物学意义免疫激活作用：
21、免疫激活作用：刺激大量刺激大量TLTL、APCAPC增殖，产生大量增殖，产生大量细胞因子（细胞因子（TNFTNF、TNFTNF、IL2IL2、IL2RIL2R、IFNIFN、IL1IL1）打破机体平衡打破机体平衡发热、体重下降、渗透压平衡失调发热、体重下降、渗透压平衡失调死亡；死亡；TCTC细胞激活；细胞激活；导致免疫抑制：导致免疫抑制：微生物感染时，释放大量超抗原微生物感染时，释放大量超抗原TLTL被大量清除？被大量清除？T T细胞总数下降，功能降低细胞总数下降，功能降低免免疫抑制；疫抑制；诱导免疫耐受诱导免疫耐受 ：T细胞消除细胞消除 免疫无反应性免疫无反应性超抗原与疾病的关系超抗原与疾病
22、的关系超抗原的发现，使一些疾病的发病超抗原的发现，使一些疾病的发病机制得到了新的解释机制得到了新的解释常见超抗原及其与疾病的关系见下表常见超抗原及其与疾病的关系见下表l来源来源 超抗原超抗原 有关疾病有关疾病l葡萄球菌葡萄球菌 SEASEA、B B、C1C1、C2C2、C3C3、D D、E E、食物中毒、休克、食物中毒、休克、l TSSTTSST1 1 毒性休克综合症毒性休克综合症l ExFT ExFT 鳞状皮肤综合症鳞状皮肤综合症l链球菌链球菌 SPE-ASPE-A、B B、C C 休克休克l 5 5型型PreMPreM蛋白蛋白 风湿热风湿热l SSA SSA 毒性休克样综合症毒性休克样综合
23、症l假单胞菌假单胞菌 PEPE（PEAPEA）？l产气荚膜梭状芽胞杆菌产气荚膜梭状芽胞杆菌 CPSCPS、CPE CPE 婴儿猝死综合症婴儿猝死综合症l结核杆菌结核杆菌 MTS MTS 结核结核lyersinia enterocolitica yersinia enterocolitica YES Reiter YES Reiter综合症、反应性关节炎综合症、反应性关节炎l小鼠乳腺肿瘤病毒小鼠乳腺肿瘤病毒 MlsMls、vSAGS vSAGS 小鼠乳腺肿瘤小鼠乳腺肿瘤l小鼠白血病病毒小鼠白血病病毒GagGag蛋白蛋白 MAIDSMAIDS、免疫缺陷免疫缺陷l狂犬病病毒狂犬病病毒 核衣壳蛋白核衣
24、壳蛋白NC NC 狂犬病狂犬病l人人EBV EBV 未确定未确定 B B细胞淋巴瘤、慢性疲劳综合症细胞淋巴瘤、慢性疲劳综合症l人人HIV HIV 未确定未确定 AIDSAIDSl人泡沫病毒人泡沫病毒 bel3bel3基因产物基因产物 GraveGrave综合症综合症l支原体支原体 MAM MAM 关节炎关节炎有丝分裂原（Mitogen）一种非特异性的使静止的淋巴细胞转化一种非特异性的使静止的淋巴细胞转化为淋巴母细胞的物质。多克隆激活，常为淋巴母细胞的物质。多克隆激活，常为细菌产物或植物蛋白。为细菌产物或植物蛋白。l表表 有丝分裂原对有丝分裂原对T T、B B细胞的作用细胞的作用l有丝分裂原有丝
25、分裂原 缩写缩写 增殖反应增殖反应l T T细胞细胞 B B细胞细胞ll植物血凝素植物血凝素 PHA PHA l刀豆蛋白刀豆蛋白A CONA A CONA l美洲商陆美洲商陆 PWM PWM l细菌脂多糖细菌脂多糖 LPS LPS （小鼠）小鼠）六，佐剂六，佐剂（immunoadjuvant)1.1.定义定义与抗原一起或预先注射与抗原一起或预先注射增强机体对抗原的免疫应答或改变应答类型增强机体对抗原的免疫应答或改变应答类型性质属非特异性免疫增强剂性质属非特异性免疫增强剂、佐剂的种类、佐剂的种类 1.1.无机佐剂：无机佐剂：2.2.有机佐剂：有机佐剂：3.3.合成佐剂：合成佐剂：4.4.弗氏佐剂
26、：弗氏佐剂：5.5.C3dC3d 6.6.CpGCpG 7.7.纳米颗粒纳米颗粒新型佐剂新型佐剂弗氏佐剂弗氏不完全佐剂抗原石蜡油乳化剂弗氏不完全佐剂抗原石蜡油乳化剂弗氏完全佐剂抗原石蜡油乳化剂分弗氏完全佐剂抗原石蜡油乳化剂分枝杆菌枝杆菌应用最广泛应用最广泛、佐剂的生物学作用、佐剂的生物学作用l1.1.增强抗原的免疫原性；增强抗原的免疫原性；l2.2.增强机体对抗原的免疫应答，提高抗增强机体对抗原的免疫应答，提高抗体的滴度体的滴度,增强疫苗的免疫效果；增强疫苗的免疫效果；l3.3.改变抗体产生的类型；改变抗体产生的类型；l4.引起或增强迟发型超敏反应引起或增强迟发型超敏反应,用于肿瘤用于肿瘤的辅
27、助治疗；的辅助治疗；、佐剂的作用机理、佐剂的作用机理l1 1、改变抗原的物理性状、改变抗原的物理性状,使之缓慢释放，使之缓慢释放，在体内存留时间延长；在体内存留时间延长；l2 2、易被吞噬细胞吞噬、加工、处理；、易被吞噬细胞吞噬、加工、处理；l3 3、促 进 淋 巴 细 胞 增 殖、分 化，导 致、促 进 淋 巴 细 胞 增 殖、分 化，导 致 免疫应答强度增强；免疫应答强度增强；四，佐剂的应用四，佐剂的应用动物实验时加佐剂，获得高强度的免动物实验时加佐剂，获得高强度的免疫应答。疫应答。预防接种时加佐剂增强疫苗的免疫效预防接种时加佐剂增强疫苗的免疫效果。果。临床上用佐剂来治疗肿瘤和慢性感临床上用佐剂来治疗肿瘤和慢性感染病人。染病人。本章重点小结本章重点小结抗原的概念抗原的概念抗原的特异性和交叉反应抗原的特异性和交叉反应TI-Ag，TD-Ag医学上重要的抗原医学上重要的抗原免疫佐剂免疫佐剂
