1、2012 NCCN 指南更新解读 NCCN(美国国家综合癌症网络national comprehensive cancer network)是21个世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟，自1995年起每年制订NCCN肿瘤学临床实践指南，已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。肿瘤规范治疗的推荐基础是循证医学证据，高水平的循证医学证据来自基于较多肿瘤临床中心共同参加的、应用同一试验方法观察同一研究目的的期随机对照临床研究的Meta分析结果。美国NCCN临床指南专家组定义，I级共识为依据高水平的循证医学证据、专家小组一致推荐的具体诊疗方法。由于胃肠道癌临床诊治的复杂性。相关研究缺乏突破性进展
2、。因此有关胃肠道癌的最佳临床推荐大多为a级共识(基于低水平的循证医学证据)和b级共识，甚至级共识(专家组存在较大争论)。NCCN指南简介注重证据和共识I类表示该项推荐内容基于高水平的证据,并且在NCCN指南制定成员中具有广泛共识,建议值得信赖；IIA类表示基于包括临床经验在内的较低水平证据,NCCN成员达成共识,因此该建议也是可以信赖的.除特殊表明外,NCCN临床诊治指南中所有建议都为此级别；IIB类表示该项推荐内容基于包括临床经验在内的较低水平证据,NCCN成员对于该建议的适宜性意见不一致,但无较大分歧；III类表示NCCN专家存在较大分歧。只有高质量的多中心随机临床研究证据才是可信的,因此
3、NCCN临床指南鼓励患者参加临床试验。临床试验的发达程度与一个国家的医疗水平直接相关。NCCN指南证据级别2012 NCCN 肠癌指南如何解读靶向联合治疗？肠癌指南如何解读靶向联合治疗？Part I52012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗，FOLFIRI联合贝伐单抗均是推荐方案FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择AVF2107g研究：含开普拓方案联合贝伐单抗IFL联合贝伐单抗较IFL显著延长总生存期（OS）8BICC-C研究：两种含开普拓方案+贝伐单抗晚期CRC一线治疗N=117第二阶段A组 FOLFIRIu开普拓：180 mg/m2(D1)uLV:400 mg/m
4、2 over 2 h(D1)u5-FU:400 mg/m2(推注)(D1)u5-FU:2400 mg/m2(46-h滴注)(D1)uq2wksB组 mIFLu开普拓：125 mg/m2(D1,8)u5FU:500 mg/m2(推注)(D1,8)uLV:20 mg/m2(D1,8)uq3wksR+贝伐单抗 5 mg/kg贝伐单抗 7.5mg/kgFuchs C,et al.J Clin Oncol 2008;26:689-690.PFSOSORR安全性BICC-C研究:目前报道mCRC中位生存期最长的III期临床研究Fuchs C,et al.J Clin Oncol 2008;26:689-6
5、90.生存患者的比例19.228.0 时间(月)1YS87%vs.61%P=0.0371.00.80.60.40.2010203040FOLFIRI+贝伐单抗mIFL+贝伐单抗FOLFIRI联合贝伐单抗较单独FOLFIRI化疗临床获益更多11FOLFIRI是联合贝伐单抗的最佳方案，FOLFOX+Bev不显著延长OSN16966OS(月)BICC-C-2OS(月)HR=0.89P=0.0769NCCN治疗指南2009 MS-11.E3200 研究:贝伐单抗联合FOLFOX治疗二线mCRC*2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）Giantonio,et al.JCO 20
6、07曾接受过治疗的曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者转移性结直肠癌患者(n=829)疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展FOLFOX4(n=291)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 单药治疗单药治疗10mg/kg q2w(n=243)FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 10mg/kg q2w(n=286)Primary endpoint:Primary endpoint:overall survival overall survivalSecondary endpoint:Secondary endpoint:overall response rate overall response rat
7、eE3200研究显示：联合10mg/kg q2w贝伐单抗组可延长总生存期中位生存时间中位生存时间患者人数患者人数A:FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗28612.9B:FOLFOX429110.8C:贝伐珠单抗贝伐珠单抗24310.2Giantonio,et al.JCO 2007患者的生存比例患者的生存比例1.00.80.60.40.20月月0369121518212427303336HR=0.75A vs B:p=0.001110.212.910.8A:FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗C:贝伐珠单抗贝伐珠单抗B:FOLFOX4E3200研究：结论 E3200研究结果支持贝伐珠单抗联合
8、FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案；但研究中中BV的用量是10mg/kg/2周，是BV常规使用剂量（5mg/kg/2周）的2倍。而BV与伊立替康联合的AVF2107、BICC-C等研究及NCCN指南推荐均为5mg/kg/2周。因此，NCCN至今未在CRC二线推荐“含铂化疗+BV”的联用方案。而在一线治疗中，No16966研究也说明，5mg/kg/2周的BV加入FOLFOX4中未能延长患者的OS。2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗的致命不良事件发生率与联合不同的化疗药物有关Ranpura V,et al.JAMA 2011;305(5):487-494.研究研究入组分析中位随访(月)肿
9、瘤同期治疗贝伐单抗剂量 (mg/kg/w)Hurwitz et al,2004381379018.0结直肠癌IRI、FU、LV2.5Kabbinavar et al,2005220920414.8结直肠癌FU、LV2.5Saltz et al,200831401136927.6结直肠癌OX、FU、LV/Cap、OX2.5Kabbinavar et al,2003210410217.6结直肠癌FU、LV2.5/5Giantonio et al,2007382980628结直肠癌OX、FU、LV5Johnson et al,20042999814.7 NSCLCPac、CBP2.5/5Reck e
10、t al,200931043986NANSCLCCis、Gem2.5/5Herbst et al,2007212212015.8NSCLCDoc/Pem5Sandler et al,2006387886719.0 NSCLCPac、CBP5Miles et al,2010373673010.2 乳腺癌Doc2.5/5Miller et al,2005346244414.8 乳腺癌Cap5Miller et al,2007372271125.9乳腺癌Pac5Escudier et al,2007364964113.3肾细胞癌干扰素5Rini et al,20083732715NA肾细胞癌干扰素5
11、Van Cutsem et al,200936075836.7胰腺癌Gem、厄洛替尼2.5Kelly et al,201031050105024前列腺癌Doc516项研究，项研究，10217例患者例患者2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗联合铂类/紫杉类发生致死事件的风险显著升高48/191511/16396/9186/882OR=3.4995%CI=1.82-6.66OR=0.8595%CI=0.25-2.88发生率发生率(%)Ranpura V,et al.JAMA 2011;305(5):487-494.17贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTIST）也采用了含有开普拓的方案多中心、多中心
12、、2:1、随机对照、开放性临床研究、随机对照、开放性临床研究主要终点：主要终点：PFS和和6个月个月PFS次要终点：次要终点：ORR,OS,安全性安全性PDPD*mIFL:患者接受方案治疗直至出现疾病进展患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应死亡或不可耐受毒性反应既往未曾治疗的转移既往未曾治疗的转移性结直肠癌性结直肠癌(n=214)RmIFL*:qw4，每，每6周重复周重复伊立替康：伊立替康：125mg/m2；亚叶酸亚叶酸:20mg/m25-FU:500mg/m2，静脉滴注，静脉滴注68小时小时(n=72)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+mIFL贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：5mg/kg，静
13、脉滴注，静脉滴注，q2wmIFL方案同上方案同上(n=142)Z.Guan,et al.ASCO 201018ARTIST 研究：联合含开普拓方案生存获益显著PFS(月)OS(月)HR=0.44P250 mg/m2/w随机化：1：1：1分层：研究中心二线化疗以伊立替康为基础Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.无论KRAS突变状态如何，FLOX联合连续西妥昔单抗方案都较单药FLOX方案的PFS均无显著性获益1.00.80.60.40.20.006121824自随机化时间(月)A组 中位：8.7个月B组 中位：7.9个月KRAS野生型PFSHR=1.07
14、(0.78-1.46)，P=0.66处危险患者数A组：97 70 29 9 6B组：97 66 34 9 01.00.80.60.40.20.006121824A组 中位：7.8个月B组 中位：9.2个月KRAS突变型PFS自随机化时间(月)HR=0.71(0.56-1.03)，P=0.07处危险患者数A组：68 41 12 6 3B组：72 56 26 11 2Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔单抗方案都较单药FLOX方案的OS均无获益1.00.80.60.40.20.0012243648A组 中位
15、：22.0个月B组 中位：20.1个月C组 中位：21.4个月OSKRAS野生型自随机化时间(月)B vs.A：HR=1.14(0.80-1.61)，P=0.66C vs.A：HR=1.06(0.77-1.61)，P=0.67处危险患者数A组：97 72 38 9B组：97 70 29 7C组：109 73 44 9OS1.00.80.60.40.20.0012243648A组 中位：21.4个月B组 中位：21.1个月C组 中位：20.5个月KRAS突变型自随机化时间(月)B vs.A：HR=1.03(0.68-1.57)，P=0.89C vs.A：HR=1.04(0.68-1.60)，P=
16、0.84处危险患者数A组：68 47 23 5B组：72 55 23 4C组：65 51 20 5Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.奥沙利铂联合西妥昔单抗得到阴性结果的解释RRSrcSrc活性n奥沙利铂快速且长期激活Srcn当缺少配体结合时，Src可激活EGFR奥沙利铂n体内体外研究中，联合治疗具协同作用n体外研究，EGFR耐药由Src介导信号传递Bendell J.Discussant at 2011 ASCO-GI.在K-ras野生型患者中，III期临床研究，COIN和NORDIC VII均未有PFS和OS的获益、且增加毒性，这一结果毋庸置疑，
17、所以2012NCCN指南删除了FOLFOX与Cet的联合治疗方案，目前指南已经不推荐任何含铂方案与西妥昔单抗的联合NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗的原因FOLFIRI在mCRC的一线化疗中具有的基石地位，是各种靶向药物在设计大型临床实验的配伍优选CRYSTAL研究证实 Cet+FOLFIRI能显著延长k-ras野生型患者的OS、PFS及OR等全部疗效指标COIN及NORDIC VII研究证实Cet+FOLFOX对K-ras野生型患者均未有效延长PFS及OS且增加毒性2012 NCCN指南完全取消了FOLFOX/XELOX+Cet的方案，从此新辅助、晚期一线、二线、三线均难觅踪迹；在西
18、妥昔单抗的联合治疗中，指南仅推荐 FOLFIRI方案，再次证明了开普拓是靶向治疗的黄金搭档，是西妥昔单抗联合治疗的唯一选择3435FOLFOX+cetuximabFOLFOX+bevacizumabFOLFIRI+cetuximabIFL+bevacizmabAVF2107g20.3 m vs 15.6 mP0.00003CRYSTAL（野生型）23.5 m vs 20.0mp=0.0094N1696621.3 m vs 19.9mP0.0769COIN(野生型)17.9m vs 17.0 mP=0.68含开普拓的方案是目前唯一一线联合所有靶向药物是都具有总生存获益的化疗方案NCCN指南推荐晚
19、期结直肠癌患者治疗的新选择一线应用一线应用FOLFIRI方案，无论联方案，无论联合合C-mab还是还是BV，在二线治疗，在二线治疗中仍有更多的方案选择来改善中仍有更多的方案选择来改善病患的整体生存期病患的整体生存期在某些情况下的mCRC行R0切除后，术后化疗方案参见III期CRC术后辅助化疗案 -FOLFIRI的地位Part II辅助复发患者辅助复发患者初诊初诊IV期未行新辅助治疗期未行新辅助治疗初诊初诊IV期进行新辅助治疗期进行新辅助治疗392012 NCCN 指南明确指出：指南明确指出：1.既往接受过化疗的IV期患者，即使行R0切除，术后化疗方案均应参照 晚期化疗方案，如FOLFIRI方案
20、2.无论既往是否接受过化疗，IV期患者考虑进行新辅助治疗，化疗方案均应参照晚期化疗方案，如FOLFIRI方案，R0术后化疗方案参考术前有效的方案3.IV期初诊可切除病患，既往未曾行化学治疗且术前不行新辅助治疗，R0术后应参照III期辅助化疗方案（此处去除了FOLFIRI方案）4.IV期患者如果进行非R0手术，手术后化疗方案参考晚期化疗方案，如FOLFIRI方案外科IV期病患如何选择化疗方案进一步细化40总结：指南更新充分匹配开普拓的应用2012 NCCN指南更新表明：1.含开普拓的方案与西妥昔单抗联合治疗的唯一化疗方案，再次证明开普拓是靶向治疗的黄金搭档2.含开普拓的FOLFIRI方案无论在术前新辅助治疗，或是既往曾行化学治疗的可手术切除病患的术后化疗，以及晚期一、二线治疗中均可应用，再次证明开普拓是晚期结直肠癌治疗的基石靶向联合靶向联合辅助复发辅助复发
