1、朊病毒 一、一、朊病毒（virino）的发现 1982 年,美国的Pruisner 博士和他的同事分离纯化出一种高度感染性的特殊糖蛋白,称为抗蛋白酶蛋白(PrP),经实验认为羊痒病的感染因子可能是一种不含核酸的蛋白质,并取名为朊病毒蛋白。二、朊病毒的来源 朊病毒一直存在于世界，是正常基因在129位编码缬氨酸或甲硫氨酸位置发生突变。三、朊病毒的结构 朊病毒是由（PrP）蛋白构成，它发现于生物体，甚至是健康的人和动物体上。正常形态的蛋白质被称为PrPC,而传染的形式被称为PrPSc 这种疾病最早发现在羊身上。斯坦利由于发现PrpSC（一普里朊）和PrPC具有相同的一级结构（氨基酸序列）而具有不同的
2、二级和三级结构（构象），打破了以往蛋白质的一级结构决定高级结构（一条序列一种结构）的定律，而获得了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。Prion的结构模型，左PrPc，右PrPSc 朊病毒的核磁共振图谱四、人和动物朊病毒病 人阮病毒病：1：克雅氏综合症(CJD)克雅氏病是罕见的早老性痴呆病，其潜伏期可长达十年，发病后期人的大脑被毁损，最后昏迷死亡。在欧洲、美洲、大洋洲等各地的发病率约为百万分之一。2：库鲁病（Kurmm)库鲁病潜伏期长，自430年不等，起病隐匿，前驱期患者仅感头痛及关节疼痛，继之出现共济失调、震颤、不自主运动，后者包括舞蹈症、肌阵挛等，在病程晚期出现进行性加重的痴呆，神经异常。3
3、：格斯特曼综合症(GSS)GSS大部分病例是家族性的。GSS与CJD和库鲁病类似，但不完全相同，其发病年龄为1579 岁，平均约43 岁，较CJD（克雅氏综合症）年龄小。疾病发展慢，病程111 年，平均5 年，比CJD 和库鲁病长，平均死亡年龄约为48 岁。4：致死性家族失眠症(FFI)一种遗传性疾病，病因为朊蛋白基因（PRNP基因）C178和C129突变，PRNP基因产物PrPc结构不稳，易转变为PrPSC，启动连锁反应，结果PrP在CNS尤其在丘脑大量沉积，病理表现为丘脑和CNS其他部位神经元变性、空泡形成和胶质增生临床失眠症状突出动物阮病毒病1:羊瘙痒病(scrapie of sheep
4、 and goat)2:水貂传染性脑病(transmissible mink encephalopathy,TMM)3:鹿慢性退行性变(chronic wasting disease of deer,CWD)4：牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy,BSE)5：猫海绵状脑病(feline spongiform encephalopathy,FSE)人和动物朊病毒病的共同特点：1、潜伏期长；2、病理学特点：（1）神经原、神经轴索、星状细胞、树枝细胞呈进行性空泡化；（2）神经胶质增生；（3）细胞外淀粉样变性蛋白沉积，形成光镜下可见的病理学特征：羊搔痒病相关
5、纤丝，CJD表现为淀粉样蛋白斑。五、朊病毒的复制模型第一个模型 朊病毒复制是在protein-only heterodimer模型下建立的.该模型是假定一个单一的PrPSc分子与一个单一的PrPC分子结合并催化其转化成PrPSc。这两个PrPSc分子,可以继续转换成PrPC。（PrPc内生内生）PrP与与PrPSc之间反之间反应应)（PrP转化为转化为PrPSc)（PrPSc的累积）的累积）第二个模型 这种模型是假设PrPSc只是纤维,捆绑PrPC fibril结束,把它转化成PrPSc。如果是这样的话,那么朊病毒数量会呈线性增长,形成更长的纤维。但PrPSc和传染粒子的数量都会快速增长，这一
6、现象可在染病毒致病中观察到。这也可以解释fibril的破碎，发现其指数的增长会导致fibril 生长和fibril破碎（感染）（感染）(伸长伸长)（构象变化（构象变化)(破碎成多个部分破碎成多个部分)六、朊病毒的传播途径 朊病毒的传播途径包括：食用动物肉骨粉饲料、牛骨粉汤；医源性感染，如使用脑垂体生长激素、促性腺激素和硬脑膜移植、角膜移植、输血等。朊病毒特点是耐受蛋白酶的消化和常规消毒作用，由于它不含核酸，用常规的PCR技术还无法检测出来。朊病毒存在变异和跨种族感染，具有大量的潜在感染来源，主要为牛、羊等反刍动物，未知的潜在宿主可能很广，传播的潜在危险性不明，很难预测和推断。朊病毒可感染多个器
7、官，已知的主要为脑髓，但在潜伏期内除中枢神经系统外，各种组织器官均有感染，且感染多途径，除消化道外，神经系统、血液均可感染，预防难度大，人畜一旦发病，6个月至1年全部死亡，100%的死亡率。七、朊病毒的致病机理 无论是病毒、细菌还是真菌，它们能够传染并在新宿主体内繁殖的物质基础均是核酸（DNA或RNA）。而Prions的传染性只是通过蛋白质PrPSc来实现。如果将这一致病蛋白注入健康动物体内，PrPSc可“繁殖”，并致病。1、逆中心法则假说、逆中心法则假说 Prion发现之前，我们认为所有的病原体都 是通过核酸进行复制的。Protein hypothesis阐述，蛋白质结构也可以不依赖核算进行
8、复制，这一假设完全颠覆了中心法则中遵循的核酸是复制信息的中心Central dogma of molecular biologyPrPSc为自己编码，即PrPSc指导PrPSc的合成，蛋白质本身作为遗传物质；与中心法则相比，蛋白质可以逆翻译为mRNA，然后逆转录DNA。2、结晶假说、结晶假说 该假说认为PrP蛋白在有PrPSc分子的情况下形成结晶时，晶格中的PrPc分子有螺旋构象转变成PrPSc的折叠构象.由此可见PrP蛋白的构象转变并无核酸活动的参与。3、构型诱变假说、构型诱变假说 PrPSc可诱导正常的PrPc转变成PrPSc，这一转变完全是翻译后过程，为蛋白质的二级结构发生变异。正常的P
9、rPc主要由4个螺旋环组成，其氨基端有15个氨基酸是PrPSc 的结合区域；当有PrPSc 与之接触后，PrPc就会发生构象改变，螺旋减少，折叠增多，继而转变成PrPSc。改变前后在蛋白质特异性方面存在较大差异。4、诱导假说、诱导假说 宿主细胞中含有PrPSc合成的遗传信息，但受到高度调节，难以激活。PrPSc的侵染其作用正是在于激活为其编码的细胞基因，从而保证PrPSc大量增殖的顺利进行。5、核酸参与假说、核酸参与假说 美国学者Deleault等认为正常的Prions蛋白向其致病形式的有效转换需要寄主RNA分子的参与，虽然Prions蛋白和RNA分子处于不同的细胞位置，但是有理由相信RNA分子起着胞内分子传导的作用。八、预防措施一是堵漏洞，严把海关进出口国门，严禁从疯牛病疫区进口动物源性饲料、生物制品和与牛相关制品二是查内源，加强对本土羊瘙痒病的筛查，监测疯牛病，预防医源感染三是强基础，加强对朊病毒发病机理、传染途径、灭活消毒手段的研究
