1、第九章第九章 抗老年性痴呆药抗老年性痴呆药中药学院药理学教研室中药学院药理学教研室 广州中医药大学广州中医药大学目的要求：目的要求：掌握掌握抗老年性痴呆药物的分类和各类代抗老年性痴呆药物的分类和各类代表药物的作用和机制、应用、不良反应。表药物的作用和机制、应用、不良反应。熟悉熟悉其他药物的作用、应用、不良反应。其他药物的作用、应用、不良反应。了解了解抗老年性痴呆产生的病因。抗老年性痴呆产生的病因。第一节第一节 概概 论论 痴呆痴呆是一种综合症，为一种后天获是一种综合症，为一种后天获得性智能障碍。是指意识清晰的病得性智能障碍。是指意识清晰的病人，由于大脑器质性或代谢性病变人，由于大脑器质性或代谢
2、性病变造成的持续性、进行性智能衰退。造成的持续性、进行性智能衰退。第一节第一节 概概 论论痴呆通常表现为一组症候群，一般具有慢性痴呆通常表现为一组症候群，一般具有慢性或进行性的特点，出现多种脑高级皮质功能或进行性的特点，出现多种脑高级皮质功能的紊乱，其中包括：记忆、思维、定向、理的紊乱，其中包括：记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断功能等。解、计算、学习能力、语言和判断功能等。偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱症状。症状。第一节第一节 概概 论论老年性痴呆：老年性痴呆：6565岁以上老年人患有的痴呆岁以上老年人患有的痴呆主要有阿尔茨海默痴
3、呆（主要有阿尔茨海默痴呆（ADAD）和血管性痴）和血管性痴呆（呆（VDVD）。）。ADAD病程病程3-203-20年，确诊后平均存活年，确诊后平均存活1010年，先年，先有精神死亡，继之肉体死亡。有精神死亡，继之肉体死亡。全球各地区痴呆的患病率全球各地区痴呆的患病率美国前总统美国前总统里根里根因患因患老年性痴呆而死亡。老年性痴呆而死亡。预计到预计到2015年，一年，一对夫妻赡养的对夫妻赡养的4位位80岁以上老人中，可能岁以上老人中，可能就有一位是老年性痴就有一位是老年性痴呆患者。呆患者。ADAD的概念和历史的概念和历史ADAD是一种伴有认知，行为和功能失常的进行性的是一种伴有认知，行为和功能失
4、常的进行性的神经变性疾病神经变性疾病,是老年痴呆的一种最常见的形式。是老年痴呆的一种最常见的形式。19061906年由德国神经病理学家年由德国神经病理学家AloisAlzheimerAloisAlzheimer最先最先描述的。描述的。ADAD的症状的症状早期症状早期症状常因轻微，易被轻视，贻误最佳治疗时间常因轻微，易被轻视，贻误最佳治疗时间A.A.记忆：记忆：记忆力减退；时间和定向力减退；思维记忆力减退；时间和定向力减退；思维和判断力减退。和判断力减退。B.B.行为：行为：丧失主动性，缺乏生活和工作热情；情丧失主动性，缺乏生活和工作热情；情绪淡漠或变得易于紧张和激动绪淡漠或变得易于紧张和激动C
5、.C.日常生活能力：日常生活能力：需要更长的时间完成以前能胜需要更长的时间完成以前能胜任的工作和家务任的工作和家务ADAD的症状的症状晚期表现晚期表现早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期A.A.记忆：记忆：记不清家人和镜子中的自己；不能写出自己的名字记不清家人和镜子中的自己；不能写出自己的名字，不会简单的加减法；不能用语言进行沟通。，不会简单的加减法；不能用语言进行沟通。B.B.行为：行为：身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最后将身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最后将卧床不起；穿衣吃饭等行为十分异常。卧床不起；穿衣吃饭等行为
6、十分异常。C.C.日常生活能力：日常生活能力：几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控制大小便。制大小便。ADAD的形态学特征的形态学特征头颅大小头颅大小 头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性要小于头部较小的老年人。要小于头部较小的老年人。大脑皮层变化大脑皮层变化 通常认为，皮层萎缩是通常认为，皮层萎缩是ADAD患者的主要特征患者的主要特征，可能导致，可能导致ADAD患者的脑重量有所减轻，皮层萎患者的脑重量有所减轻，皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元
7、死亡所引起的。要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。ADAD的形态学特征的形态学特征另外，另外，AD AD 患者皮层中发生退行性病变的神经患者皮层中发生退行性病变的神经元往往显示出升高的氧化损伤，降低的能量元往往显示出升高的氧化损伤，降低的能量代谢水平和紊乱的细胞钙稳态，如图代谢水平和紊乱的细胞钙稳态，如图 1-61-6所所示，正子断层扫描（示，正子断层扫描（PET scanPET scan）显示正常人）显示正常人较较 AD AD 患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。色，黄色表示）。PET SCAN PET SCAN 扫描对照图扫描对照图ADAD的
8、其它形态变化的其它形态变化从从ADAD患者的脑组织中分离出的染色质有患者的脑组织中分离出的染色质有“异染色异染色质化质化”，而且对神经元内片断和神经胶质细胞的，而且对神经元内片断和神经胶质细胞的研究显示，这种异染色质在神经元和胶质细胞内研究显示，这种异染色质在神经元和胶质细胞内部都可以发生。部都可以发生。另外另外ADAD患者中还出现树突皱缩，包括树突侧棘减患者中还出现树突皱缩，包括树突侧棘减少和轴索体、树突顶端的开始部分及较大树突分少和轴索体、树突顶端的开始部分及较大树突分枝处的不规则变化等现象。枝处的不规则变化等现象。ADAD病理生理病理生理 1 1、ADAD的神经病理的神经病理淀粉斑和神经
9、纤维缠结淀粉斑和神经纤维缠结 ADAD的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的淀粉斑（淀粉斑（senile plaque,SPsenile plaque,SP）和神经元内神经纤维）和神经元内神经纤维缠结（缠结（neurofibrilneurofibril tangles,NET tangles,NET）。）。脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SPSP和和NETNET大量出现于大脑皮层中，是诊断大量出现于大脑皮层中，是诊断ADAD的两个主的两个主要依据。要依据。ADAD的病理生理的病理生理 淀粉斑的中央
10、核心是由淀粉斑的中央核心是由40-42/4340-42/43个氨基酸组成个氨基酸组成的的淀粉样肽（淀粉样肽（AA）,外围是星形胶质细胞、外围是星形胶质细胞、小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉斑沉积可引起淀粉样血管病变。斑沉积可引起淀粉样血管病变。神经纤维缠结是由神经纤维缠结是由tautau蛋白异常磷酸化产生的蛋白异常磷酸化产生的双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。淀粉样级联假说淀粉样级联假说u尽管尽管ADAD的病因至今仍然不是特别
11、清楚，但的病因至今仍然不是特别清楚，但“淀粉样级淀粉样级联假说联假说”在在ADAD发病机理中占据着重要地位。发病机理中占据着重要地位。u该假说认为该假说认为AA在启动在启动ADAD的病原级联反应方面处于中心的病原级联反应方面处于中心地位，由于地位，由于AA在大脑内的清除速率小于其产生速率而在大脑内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑内的沉积是导致其在大脑内的沉积是ADAD相关病理，包括相关病理，包括神经纤维神经纤维缠结，突触缺失和神经细胞死亡的缠结，突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。主要发病机制。ADAD的病理生理的病理生理 2 2、神经化学、神经化学 ADAD患者脑部乙酰胆碱酯酶患者脑
12、部乙酰胆碱酯酶 胆碱乙酰转移酶胆碱乙酰转移酶和和 AchAch的合成、释放、摄取等功能有不同程的合成、释放、摄取等功能有不同程度损害。此外，度损害。此外，ADAD患者脑中亦有其他神经递患者脑中亦有其他神经递质的减少，包括质的减少，包括NENE、5-HT5-HT、GluGlu等。等。病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱水平显病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱水平显著降低，而这种化学著降低，而这种化学“信使信使”的减少阻碍了信息的传递的减少阻碍了信息的传递如如ACHEIACHEI，它能减少，它能减少AcheAche的分解，保持足够数量的的分解，保持足够数量的AcheAch
13、e参与大参与大脑的记忆和学习等认知功能的活动，从而改善病的临床症状、脑的记忆和学习等认知功能的活动，从而改善病的临床症状、行为障碍和整体功能。行为障碍和整体功能。ADAD的病理生理的病理生理 3 3、ADAD的分子遗传学的分子遗传学已发现已发现ADAD发病与遗传因素有关。有痴呆家族史发病与遗传因素有关。有痴呆家族史者，其患病率为普通人群的者，其患病率为普通人群的3 3倍。近年发现，倍。近年发现，三种早发型家族性常染色体显著性遗传（三种早发型家族性常染色体显著性遗传（FADFAD）的）的ADAD致病基因，分别位于致病基因，分别位于2121号染色体、号染色体、1414号号染色体和染色体和1 1号染
14、色体，此外，号染色体，此外，ApoEApoE基因是老年基因是老年型型ADAD的重要危险基因。的重要危险基因。ADAD的病理生理：的病理生理：传染学说：传染学说：朊病毒感染朊病毒感染铝中毒学说：铝中毒学说：流行病学调查显示，长期接触或流行病学调查显示，长期接触或高铝饮食者，高铝饮食者，ADAD发病率明显提高发病率明显提高自由基学说：自由基学说：活性氧簇的产生可导致线粒体功活性氧簇的产生可导致线粒体功能障碍，激活细胞死亡程序、脂质氧化，并可能障碍，激活细胞死亡程序、脂质氧化，并可扰乱细胞膜。这种氧化损伤机制为扰乱细胞膜。这种氧化损伤机制为ADAD病人中抗病人中抗氧化剂的应用奠定了基础。氧化剂的应用
15、奠定了基础。ADAD的病理生理：的病理生理：炎症学说：炎症学说：-淀粉样蛋白同时能激活补体淀粉样蛋白同时能激活补体、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡 钙超载学说：钙超载学说：细胞内细胞内CaCa2+2+浓度升高，导致神浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。经细胞功能紊乱。代谢紊乱：代谢紊乱：可能与胆固醇代谢紊乱有关。流可能与胆固醇代谢紊乱有关。流行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性痴呆发病的早期危险因子，服用降胆固醇药痴呆发病的早期危险因子，服用降胆固醇药物可降低老年性痴呆的发病。物可降低老年性痴呆的发病。ADAD可以
16、治疗吗？可以治疗吗？预防为主预防为主非药物治疗非药物治疗药物治疗药物治疗在中国，一个老年性痴呆病人一个月仅药费的支出达在中国，一个老年性痴呆病人一个月仅药费的支出达900900元，在美、欧国家每个病人每年的费用高达元，在美、欧国家每个病人每年的费用高达1 1万多美万多美金。金。ADAD的治疗的治疗u非药物治疗非药物治疗 患者、照料者、看护人员的医药常识教育。患者、照料者、看护人员的医药常识教育。对患者进行心理治疗和认知行为治疗。对患者进行心理治疗和认知行为治疗。尽可能针对病因进行治疗、积极识别和控制各种危险因素尽可能针对病因进行治疗、积极识别和控制各种危险因素 脑血管病、脑外伤、炎症、脑积水及
17、系统疾病等。脑血管病、脑外伤、炎症、脑积水及系统疾病等。精神、行为异常的干预精神、行为异常的干预治疗合并症和伴随疾病治疗合并症和伴随疾病康复训练康复训练 ADAD的治疗的治疗药物治疗（一）药物治疗（一）胆碱能系统功能改善药胆碱能系统功能改善药:AchEAchE抑制药（多奈哌抑制药（多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲）齐、加兰他敏、石杉碱甲）脑代谢改善药：麦角碱类脑代谢改善药：麦角碱类脑细胞保护药：吡拉西坦（脑复康）脑细胞保护药：吡拉西坦（脑复康）抗炎药：非甾体类、糖皮质激素抗炎药：非甾体类、糖皮质激素钙通道拮抗药：尼莫地平钙通道拮抗药：尼莫地平ADAD的治疗的治疗药物治疗（二）药物治疗（二）抗氧化剂
18、：维生素抗氧化剂：维生素E E、SODSOD激素替代药物：雌激素激素替代药物：雌激素神经营养因子：神经生长因子（神经营养因子：神经生长因子（NGFNGF）、脑源）、脑源性神经营养因子（性神经营养因子（BDNFBDNF）其他：胞磷胆碱、脑活素其他：胞磷胆碱、脑活素中药：何首乌、人参、枸杞子中药：何首乌、人参、枸杞子血管性痴呆（血管性痴呆（VDVD）各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征。得性智能损害综合征。血管因素：血管因素：血管本身病变：脑内血管（颈血管本身病变：脑内血管（颈A A、椎基底、椎基底A A）颅外大血管及心脏病变：间接影响
19、脑内血管供颅外大血管及心脏病变：间接影响脑内血管供 血不足血不足血管性痴呆（血管性痴呆（VDVD）病理改变：病理改变：A A梗死、皮质下白质脑病、腔隙性脑梗死、层梗死、皮质下白质脑病、腔隙性脑梗死、层性坏死、颗粒性萎缩、海马梗死等。性坏死、颗粒性萎缩、海马梗死等。治疗：治疗：控制血管性危险因素：高血压、高血糖、脂质控制血管性危险因素：高血压、高血糖、脂质异常、肥胖等。异常、肥胖等。防治再发生缺血性梗死防治再发生缺血性梗死2023-2-12ADAD动物模型动物模型ADAD主要表现为认知功能障碍（学习、主要表现为认知功能障碍（学习、记忆、思维）记忆、思维）把学习和记忆障碍的动物模型作为把学习和记忆
20、障碍的动物模型作为ADAD模型模型2023-2-12ADAD动物模型动物模型一、前脑胆碱能系统损害模型：一、前脑胆碱能系统损害模型：1 1、穹窿海马伞损害实验：、穹窿海马伞损害实验：手术损伤基底前脑手术损伤基底前脑-海马胆碱能投射，模拟海马胆碱能投射，模拟ADAD的前脑胆碱能体统的损害。的前脑胆碱能体统的损害。基底前脑组织切片显示基底前脑组织切片显示A Achch能神经元能神经元，海马，海马内内A Achch能纤维能纤维，迷宫测试显示大鼠获取和记，迷宫测试显示大鼠获取和记忆能力忆能力。2023-2-12ADAD动物模型动物模型一、前脑胆碱能系统损害模型：一、前脑胆碱能系统损害模型：2 2、免疫
21、毒素切除基底前脑胆碱能细胞实验：、免疫毒素切除基底前脑胆碱能细胞实验：免疫毒素免疫毒素192-192-IgG-SAPIgG-SAP选择性破坏选择性破坏基底前脑胆碱基底前脑胆碱细胞，留下其他细胞。细胞，留下其他细胞。基底前脑组织切片显示基底前脑胆碱能细胞绝大基底前脑组织切片显示基底前脑胆碱能细胞绝大多数丢失，迷宫测试显示大鼠学习记忆能力多数丢失，迷宫测试显示大鼠学习记忆能力。2023-2-12ADAD动物模型动物模型一、前脑胆碱能系统损害模型：一、前脑胆碱能系统损害模型：3 3、-淀粉样多肽或淀粉样多肽或-淀粉样蛋白诱发淀粉样蛋白诱发ADAD-淀粉样蛋白是淀粉样蛋白是ADAD患者老年斑的组成成分
22、之患者老年斑的组成成分之一，与一，与ADAD病理形成关系密切病理形成关系密切。皮层和海马中有皮层和海马中有-淀粉样蛋白沉积，海马神淀粉样蛋白沉积，海马神经元坏死和缺失。经元坏死和缺失。2023-2-12ADAD动物模型动物模型二、铝复制二、铝复制ADAD模型：模型：大鼠喂食氯化铝饲料，小鼠腹腔注射氯化铝，大鼠喂食氯化铝饲料，小鼠腹腔注射氯化铝，出现学习记忆障碍和出现学习记忆障碍和ADAD病理改变。病理改变。家兔脑内注射铝可产生神经纤维缠结和学习障家兔脑内注射铝可产生神经纤维缠结和学习障碍碍。猫脑内注射铝可产生记忆缺失和行为异常猫脑内注射铝可产生记忆缺失和行为异常。2023-2-12ADAD动物
23、模型动物模型三、转基因动物模型：三、转基因动物模型：遗传易感性是遗传易感性是ADAD主要病因之一，与遗传易感性主要病因之一，与遗传易感性有关的基因位点有关的基因位点-APP-APP、ApoEApoE、S182S182基因。基因。该模型模拟了该模型模拟了ADAD样神经病理学特征：细胞外样神经病理学特征：细胞外A A沉积、神经胶质增生、脑区特异性突触密沉积、神经胶质增生、脑区特异性突触密度丧失。度丧失。2023-2-12ADAD动物模型动物模型四、自然衰老动物模型：四、自然衰老动物模型：自然衰老认知障碍大鼠模型：平均寿命自然衰老认知障碍大鼠模型：平均寿命3030M M大大鼠。鼠。衰老的非灵长类（猴
24、）：罗猴平均寿命衰老的非灵长类（猴）：罗猴平均寿命3535岁，岁，1010岁以上的罗猴开始出现认知记忆能力减退。岁以上的罗猴开始出现认知记忆能力减退。2023-2-12ADAD动物模型动物模型五、衰老加速小鼠模型：五、衰老加速小鼠模型：SAMPSAMP系列在青年期就出现老化现象，而且系列在青年期就出现老化现象，而且寿命明显缩短。寿命明显缩短。SAMP8SAMP8广泛用于学习记忆功能及促智药物广泛用于学习记忆功能及促智药物的研究。的研究。2023-2-12ADAD动物模型动物模型六六、自身免疫痴呆自身免疫痴呆模型：模型：免疫反应参与免疫反应参与ADAD的发病。的发病。从动物胆碱能神经组织中提取高
25、分子量神从动物胆碱能神经组织中提取高分子量神经丝蛋白（经丝蛋白（NF-HNF-H）作为抗原对动物免疫，作为抗原对动物免疫，致神经元损伤，建立模型。致神经元损伤，建立模型。2023-2-12VDVD动物模型动物模型1 1、自发血管性痴呆模型：自发血管性痴呆模型：高血压脑中风自发大鼠可形成多发高血压脑中风自发大鼠可形成多发性血栓性脑梗塞。性血栓性脑梗塞。病检存在脑梗塞灶。病检存在脑梗塞灶。VDVD动物模型动物模型2 2、慢性缺血痴呆模型：、慢性缺血痴呆模型：老年大鼠（老年大鼠（14-1614-16M M）电凝器烧灼闭塞一侧电凝器烧灼闭塞一侧椎动脉和结扎颈总动脉，致脑供血不足。椎动脉和结扎颈总动脉，
26、致脑供血不足。研究混合性老年痴呆的发病机制和药物治研究混合性老年痴呆的发病机制和药物治疗研究。疗研究。灌注成像仪监测灌注成像仪监测的大鼠脑缺血的大鼠脑缺血2023-2-12VDVD动物模型动物模型3 3、脑缺血再灌注模型：、脑缺血再灌注模型：小鼠双侧颈总动脉缺血再灌注。小鼠双侧颈总动脉缺血再灌注。大鼠全脑反复缺血再灌注。大鼠全脑反复缺血再灌注。0.24mm栓线阻断大鼠MCA1h再灌注24h的TTC2023-2-12VDVD动物模型动物模型4 4、凝闭大脑中动脉模型：、凝闭大脑中动脉模型：5 5、多发性脑梗塞模型：左心室注射液、多发性脑梗塞模型：左心室注射液体石蜡体石蜡染色染色2023-2-12
27、第二节第二节 治疗老年性痴呆症药治疗老年性痴呆症药胆碱能系统功能改善药胆碱能系统功能改善药补充补充AchAch前体药物：胆碱、卵磷脂前体药物：胆碱、卵磷脂胆碱酯酶抑制药：毒扁豆碱、加兰他敏、多胆碱酯酶抑制药：毒扁豆碱、加兰他敏、多奈哌齐奈哌齐M M受体激动药：占诺美林受体激动药：占诺美林胆碱能系统功能改善药胆碱能系统功能改善药补充补充AchAch前体药物前体药物胆碱胆碱卵磷脂卵磷脂临床试验显示只对部分患者有效临床试验显示只对部分患者有效+乙酰辅酶乙酰辅酶A AAchEAchEAchAch胆碱酯酶胆碱酯酶:真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（AChEAChE)v 胆碱能神
28、经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织v 水解水解AchAch所必需的酶所必需的酶 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶v 血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞v 水解其他的酯类，如琥珀胆碱水解其他的酯类，如琥珀胆碱胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱（依色林毒扁豆碱（依色林,eserineeserine）u 从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，u 水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，疗效减弱红色后，疗效减弱u 刺激性大刺激性大胆碱酯酶抑制药
29、胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱（依色林毒扁豆碱（依色林,eserineeserine ）【体内过程体内过程】口服和注射均易吸收，口服首过效应明显口服和注射均易吸收，口服首过效应明显体内分布广泛，易透过血脑屏障体内分布广泛，易透过血脑屏障大部分被胆碱酯酶水解，小部分经尿液排大部分被胆碱酯酶水解，小部分经尿液排泄泄胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱（依色林毒扁豆碱（依色林,eserineeserine ）【药理作用及机制药理作用及机制】易逆性抗胆碱酯酶，易逆性抗胆碱酯酶，AchAch水解水解1 1、眼睛：、眼睛：类似于毛果芸香碱，但作用强而持类似于毛果芸香碱，但作用强而持久，久，缩瞳，眼内压降低，调节痉
30、挛。缩瞳，眼内压降低，调节痉挛。1.1.对眼睛的作用对眼睛的作用(1)(1)缩瞳缩瞳 虹膜的瞳孔括约肌上的虹膜的瞳孔括约肌上的M M受体兴奋，使虹受体兴奋，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。膜括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)(2)降低眼内压降低眼内压u房水产生及回流房水产生及回流(3)(3)调节痉挛调节痉挛 睫状肌睫状肌M M受体兴奋受体兴奋,睫状肌收缩睫状肌收缩,睫状睫状肌向眼中心部方向拉紧肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛悬韧带松弛,晶晶状体变凸状体变凸,屈光度增大屈光度增大,近物清楚近物清楚,远物远物模糊称模糊称调节痉挛调节痉挛。1.1.对眼睛的作用对眼睛的作用胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱（
31、依色林毒扁豆碱（依色林,eserineeserine ）【药理作用药理作用】2 2、吸收作用：、吸收作用：可产生类似可产生类似AchAch的的M M、N N样作用。样作用。胃肠道、支气管平滑肌：兴奋胃肠道、支气管平滑肌：兴奋腺体分泌：增加腺体分泌：增加心血管系统：心率先快后慢，血压先降后升心血管系统：心率先快后慢，血压先降后升骨骼肌：引起肌束颤动骨骼肌：引起肌束颤动中枢：先兴奋后抑制中枢：先兴奋后抑制毒扁豆碱（依色林毒扁豆碱（依色林,eserineeserine ）【临床应用临床应用】u AD AD：短期可改善记忆，长期改善行为，副作：短期可改善记忆，长期改善行为，副作 用大，不宜长期使用用大
32、，不宜长期使用u 青光眼：单独或和毛果芸香碱合用青光眼：单独或和毛果芸香碱合用 u 抗胆碱药中毒：可通过血脑屏障抗胆碱药中毒：可通过血脑屏障胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱（依色林毒扁豆碱（依色林,eserineeserine ）【不良反应不良反应】u 治疗青光眼时局部刺激性大，引起睫状肌收治疗青光眼时局部刺激性大，引起睫状肌收缩缩 头痛头痛 u 对对M M、N N受体兴奋作用选择性差，副作用大受体兴奋作用选择性差，副作用大u 易通过血脑屏障，小剂量兴奋，大剂量抑制易通过血脑屏障，小剂量兴奋，大剂量抑制胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药他克林（他克林（tacrinet
33、acrine)体内过程：体内过程：口服或注射，口服首过效应口服或注射，口服首过效应明显，脂溶性高，易通过血脑屏障，主明显，脂溶性高，易通过血脑屏障，主要在肝脏代谢。要在肝脏代谢。药理作用及临床应用：药理作用及临床应用：目前最有效的目前最有效的ADAD治疗药，多与卵磷脂合用。治疗药，多与卵磷脂合用。作用特点：作用特点：同时抑制血浆和组织中的同时抑制血浆和组织中的AChEAChE（可逆性）而增（可逆性）而增加加AChACh含量；促进脑对葡萄糖的利用，改善学习含量；促进脑对葡萄糖的利用，改善学习记忆能力。记忆能力。胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药他克林（他克林（tacrinetacrine)不良反应：不
34、良反应：u 一般不良反应：胃肠道、多汗、眩晕、共济失一般不良反应：胃肠道、多汗、眩晕、共济失调，与剂量有关。调，与剂量有关。u 常见肝毒性：定期检查肝功能常见肝毒性：定期检查肝功能u 大剂量胆碱综合症大剂量胆碱综合症胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药他克林（他克林（tacrinetacrine)药物相互作用：药物相互作用：u 香烟中的主要成分（肝药酶诱导剂）香烟中的主要成分（肝药酶诱导剂）血浆血浆 浓度浓度u 西米替丁西米替丁(肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂)血浆浓度血浆浓度u 与磷脂类合用增效与磷脂类合用增效胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药他克林（他克林（tacrinetacrine)胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶
35、抑制药加兰他敏（加兰他敏（galanthaminegalanthamine）特点：特点：u 易透过血脑屏障易透过血脑屏障u 对对RBCRBC和脑组织中的和脑组织中的AchEAchE抑制作用有很好抑制作用有很好的相关性，为其临床用药提供了监测手段。的相关性，为其临床用药提供了监测手段。胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药加兰他敏加兰他敏【药理作用及机制药理作用及机制】选择性抑制神经元和选择性抑制神经元和RBCRBC中的中的AchEAchE，使，使AchAch水解水解胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（多奈哌齐（donepezildonepezil,安理申）安理申）第二代抗第二代抗AchEAchE药药体
36、内过程：体内过程：u 口服易吸收口服易吸收u 与血浆蛋白结合率高与血浆蛋白结合率高u 肝脏代谢，约肝脏代谢，约15%15%可被肠道重吸收可被肠道重吸收胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（多奈哌齐（donepezildonepezil,安理申）安理申）作用及机制：作用及机制：u 可逆性抑制可逆性抑制AchEAchE，使，使AchAch水解水解u 对中枢对中枢AchEAchE的抑制较他克林的特异性高，的抑制较他克林的特异性高，毒性较之低毒性较之低胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（多奈哌齐（donepezildonepezil,安理申）安理申）应用：应用：u ADAD：轻中度，可改善认知功能：
37、轻中度，可改善认知功能u 脑外伤所致的记忆障碍脑外伤所致的记忆障碍胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（多奈哌齐（donepezildonepezil,安理申）安理申）不良反应及注意事项不良反应及注意事项u 迷走神经样作用：缓慢性心律失常者注意迷走神经样作用：缓慢性心律失常者注意u 胃液分泌，有溃疡病史、合用非甾体抗炎药胃液分泌，有溃疡病史、合用非甾体抗炎药注意注意u 拟胆碱作用：哮喘、阻塞性肺病史慎用拟胆碱作用：哮喘、阻塞性肺病史慎用石杉碱甲（石杉碱甲（huperzinehuperzine A A，哈伯因），哈伯因）从天然植物千层塔中提取的一种生物碱从天然植物千层塔中提取的一种生物碱胆碱酯酶
38、抑制药胆碱酯酶抑制药【体内过程体内过程】u 口服吸收快而完全口服吸收快而完全u 血浆蛋白结合率低，主要分布肝肾脑中血浆蛋白结合率低，主要分布肝肾脑中u 肾脏排泄原形和代谢产物肾脏排泄原形和代谢产物石杉碱甲（石杉碱甲（huperzinehuperzine A A，哈伯因），哈伯因）胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药【作用及机制作用及机制】u 可逆性、高选择性抑制真性可逆性、高选择性抑制真性AchEAchE，使，使AchAch水水解解，改善记忆及精神状态，改善记忆及精神状态u 减轻自由基对局部神经的损害改善中枢神减轻自由基对局部神经的损害改善中枢神经的传导功能经的传导功能石杉碱甲（石杉碱甲（huperz
39、inehuperzine A A，哈伯因），哈伯因）胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药【特点特点】u 胃肠吸收良好，安全、稳定胃肠吸收良好，安全、稳定u 对真性对真性AchEAchE选择性高，兼具有中枢和外周选择性高，兼具有中枢和外周治疗作治疗作 用，有效时间长用，有效时间长u 作用较毒扁豆碱强，毒性较之低作用较毒扁豆碱强，毒性较之低石杉碱甲（石杉碱甲（huperzinehuperzine A A，哈伯因），哈伯因）胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药【应用应用】u AD AD：改善记忆和认知能力：改善记忆和认知能力u 其他：脑血管病、外周血管阻塞性疾病、其他：脑血管病、外周血管阻塞性疾病、器质性精神障碍、
40、糖尿病神经病变等。器质性精神障碍、糖尿病神经病变等。石杉碱甲（石杉碱甲（huperzinehuperzine A A，哈伯因），哈伯因）胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药【不良反应不良反应】u 较低：少数出现耳鸣、出汗、肌束震颤、较低：少数出现耳鸣、出汗、肌束震颤、腹痛，个别出现缩瞳、呕吐、心率改变、嗜腹痛，个别出现缩瞳、呕吐、心率改变、嗜睡等睡等u过量：胃肠道症状、头晕、出汗等。减少过量：胃肠道症状、头晕、出汗等。减少剂量剂量胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药黄皮酰胺（黄皮酰胺（clausenamideclausenamide）从芸香科植物黄皮的叶中分离提取从芸香科植物黄皮的叶中分离提取【作用作用】u
41、抗急性脑缺氧抗急性脑缺氧u脑内脑内AchAch含量含量u 提高突触效能、增强新突触形成提高突触效能、增强新突触形成u 增加苔状神经纤维末梢发芽数和脑内蛋白增加苔状神经纤维末梢发芽数和脑内蛋白质合成质合成u 清除氧自由基，抗神经细胞凋亡清除氧自由基，抗神经细胞凋亡M M受体激动药：受体激动药：选择性选择性M1M1受体激动药治疗受体激动药治疗ADAD最有前途的途径之一最有前途的途径之一原因：原因：u AD AD的重要发病机制之一的重要发病机制之一A A在脑内的沉积及产生的在脑内的沉积及产生的毒性作用毒性作用u A A使突触前使突触前AchAch神经退变，反过来促进神经退变，反过来促进A A产生和产
42、生和tautau蛋白的过度磷酸化，形成恶性循环。蛋白的过度磷酸化，形成恶性循环。u 拟胆碱药补充脑内拟胆碱药补充脑内AchAch神经功能打破这一恶性循环神经功能打破这一恶性循环u 病变过程中病变过程中M1M1受体的数目变化不大受体的数目变化不大M M受体激动药受体激动药作用：作用：u 补偿胆碱能神经功能补偿胆碱能神经功能u 调节调节淀粉样前体蛋白代谢淀粉样前体蛋白代谢u 降低降低tautau蛋白的过度磷酸化蛋白的过度磷酸化u 缓慢下调缓慢下调ADAD病人大脑神经元的变性过程病人大脑神经元的变性过程u 对对A A的神经毒性有保护作用的神经毒性有保护作用u 阻止由阻止由A A所诱导的细胞凋亡所诱导
43、的细胞凋亡M M受体激动药受体激动药u M M1 1受体选择性激动剂受体选择性激动剂u 口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和口服易吸收，易通过血脑屏障，大脑皮层和纹状体摄取率较高纹状体摄取率较高u 临床实验表明可明显改善临床实验表明可明显改善ADAD患者的认知功能患者的认知功能和行为功能和行为功能占诺美林（占诺美林（xanomelinexanomeline）M M受体激动药受体激动药u M M受体部分激动剂，受体部分激动剂，M M1 1=M=M2 2u 口服易吸收，易通过血脑屏障，作用时间长口服易吸收，易通过血脑屏障，作用时间长u 增强中枢胆碱能活性，改善增强中枢胆碱能活性，改善ADAD患者
44、认知功能患者认知功能u 外周胆碱能副作用外周胆碱能副作用盐酸米诺美林（盐酸米诺美林（Ru35926Ru35926）脑代谢改善药脑代谢改善药【作用作用】u 促进脑细胞对氨基酸、磷脂、促进脑细胞对氨基酸、磷脂、GSGS的利用：的利用：各种原因致脑缺血缺氧时，出现代谢障碍，各种原因致脑缺血缺氧时，出现代谢障碍，引起细胞损伤，神经元变性、坏死。引起细胞损伤，神经元变性、坏死。u 增强记忆力增强记忆力u 增强增强ADAD病人的反应性和兴奋性病人的反应性和兴奋性脑代谢改善药脑代谢改善药麦角溴烟脂（麦角溴烟脂（nicergolinenicergoline，脑通），脑通）麦角碱的四氢衍生物麦角碱的四氢衍生物【
45、作用及应用作用及应用】u 抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，增加脑抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，增加脑血流量、脑供氧和能量代谢血流量、脑供氧和能量代谢u 促进脑细胞内蛋白质合成，恢复神经元正常促进脑细胞内蛋白质合成，恢复神经元正常功能，改善学习、记忆等能力功能，改善学习、记忆等能力脑代谢改善药脑代谢改善药麦角溴烟脂（麦角溴烟脂（nicergolinenicergoline，脑通），脑通）麦角碱的四氢衍生物麦角碱的四氢衍生物【作用及应用作用及应用】u 刺激刺激DADA的传递功能，改善精神和情绪异常的传递功能，改善精神和情绪异常u 改善血流动力学，促进脑循环改善血流动力学，促进脑循环u 脑动脉硬化
46、症、脑震荡后遗症、脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、ADAD等等脑细胞保护药脑细胞保护药吡拉西坦（吡拉西坦（PiracetamPiracetam，脑复康、酰氨吡酮），脑复康、酰氨吡酮）GABAGABA同类物同类物【体内过程体内过程】u 口服易吸收口服易吸收u 分布到大部分组织器官，易透过血脑屏障和分布到大部分组织器官，易透过血脑屏障和胎盘屏障胎盘屏障u 几乎以原形经肾排泄几乎以原形经肾排泄脑细胞保护药脑细胞保护药吡拉西坦（吡拉西坦（PiracetamPiracetam，脑复康、酰氨吡酮），脑复康、酰氨吡酮）GABAGABA同类物同类物【作用及机制作用及机制】u 直接作用于大脑皮层，直接作用于大脑皮层
47、，GABAGABA，改善神经，改善神经传递功能，促进信息传递传递功能，促进信息传递u 促进脑组织蛋白质合成，促进脑组织蛋白质合成，ATP/ADPATP/ADP比值，比值，脑血管阻力，保护缺氧脑血管阻力，保护缺氧u 促胆碱合成、促多巴胺释放促胆碱合成、促多巴胺释放脑细胞保护药脑细胞保护药吡拉西坦（吡拉西坦（PiracetamPiracetam，脑复康、酰氨吡酮），脑复康、酰氨吡酮）GABAGABA同类物同类物【应用应用】u 用于用于ADAD：改善轻中度：改善轻中度ADAD患者的认知能力，提患者的认知能力，提高智能。高智能。u 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、
48、酒精药物或物或COCO中毒引起的记忆障碍。中毒引起的记忆障碍。u 试用于镰刀状红细胞贫血、肌痉挛试用于镰刀状红细胞贫血、肌痉挛脑细胞保护药脑细胞保护药吡拉西坦（吡拉西坦（PiracetamPiracetam，脑复康、酰氨吡酮），脑复康、酰氨吡酮）GABAGABA同类物同类物【不良反应及注意事项不良反应及注意事项】u 毒性低，副作用较少，个别出现口干、食毒性低，副作用较少，个别出现口干、食欲欲，记忆思维，记忆思维，停药后可消失，停药后可消失u 孕妇、新生儿、肾功能不良者禁用：易透孕妇、新生儿、肾功能不良者禁用：易透过胎盘屏障，原形经肾排泄。过胎盘屏障，原形经肾排泄。脑细胞保护药脑细胞保护药茴拉西
49、坦（茴拉西坦（aniracetamaniracetam）-内酰胺类脑功能改善药内酰胺类脑功能改善药【体内过程体内过程】u 口服吸收快，维持时间短口服吸收快，维持时间短u 易透过血脑屏障易透过血脑屏障 u 肝脏代谢，肾排泄肝脏代谢，肾排泄脑细胞保护药脑细胞保护药【作用及机制作用及机制】u 选择性作用于大脑系统，促进改善大脑记选择性作用于大脑系统，促进改善大脑记忆功能忆功能u 拟胆碱作用，使对拟胆碱作用，使对AchAch合成释放过程的抑合成释放过程的抑制得到恢复，促进脑代谢，提高记忆功能制得到恢复，促进脑代谢，提高记忆功能u 改善突触传递改善突触传递茴拉西坦（茴拉西坦（aniracetamanir
50、acetam）-内酰胺类脑功能改善药内酰胺类脑功能改善药脑细胞保护药脑细胞保护药【应用应用】u AD AD、脑血管后遗症所致行为和功能障碍、脑血管后遗症所致行为和功能障碍u 中老年基础记忆减退、焦虑不安及抑郁情绪中老年基础记忆减退、焦虑不安及抑郁情绪u 脑梗塞后遗症所致的痴呆脑梗塞后遗症所致的痴呆茴拉西坦（茴拉西坦（aniracetamaniracetam）-内酰胺类脑功能改善药内酰胺类脑功能改善药脑细胞保护药脑细胞保护药【作用及应用作用及应用】u 改善学习、记忆能力改善学习、记忆能力u大脑皮质和海马部位大脑皮质和海马部位AchAch的运转，有利于对的运转，有利于对胆碱摄取的亲和力胆碱摄取的亲
