1、抗抑郁药在消化科的应用抗抑郁药在消化科的应用功能性胃肠疾病的发生发展过程中心理因功能性胃肠疾病的发生发展过程中心理因素往往占居重要地位素往往占居重要地位!1 1功能性胃肠病(Functional gastrointestinal discorders,FGIDs)是一类具有消化道症状而不能用器质性病变或生化指标异常来解释的疾病。“肠易激综合征”(IBS)和“功能性消化不良”(FD)是功能性胃肠疾病中常见的综合征。1.朱丽明，2003年协和医院胃肠功能性疾病及心理障碍研讨会汇编.在消化系统常见疾病中，功能性胃肠疾病与抑郁在消化系统常见疾病中，功能性胃肠疾病与抑郁/焦虑有密切的联系，两者可以互为因
2、果焦虑有密切的联系，两者可以互为因果1 1世界范围的调查表明，在各种慢性躯体病患者中，约四分之一到三分之一伴有抑郁情绪21.马崔，现代消化及介入诊疗杂志1999年;(第4卷)功能性胃肠病专辑:42-44.2.Katon Wayne et al.Depression and chronic medical illness.J Clin Psychiatry 1990;51(6):3-11.心肌梗塞50403020100功能性胃肠疾病糖尿病高血压卒中后晚期肾病恶性肿瘤冠心病帕金森病50%45%40%40%34%33%31%30%42%33%脑-肠轴失调抑郁与消化不良相互影响的机制中枢神经系统抑郁/
3、焦虑肠神经系统自主神经系统感觉异常动力障碍消化不良症状胃排空迟缓胃电图顽固的消化不良症状，对病人的生理心理健康，产生明显的不良影响，使病人处于焦虑/抑郁状态，导致脑肠轴的功能失调，又会加重消化不良症状肥大细胞5-HT：肠神经系统的重要调节因子5 5HTHT抑郁抑郁消化道消化道症状症状中枢神经系统肠神经系统肠道5HT对胃肠功能具有重要的调节作用o 肠嗜铬细胞（EC）或肠肌间神经丛的5-HT神经元分泌合成肠道5-HTo EC细胞分泌的5-HT广泛的到达胃肠道和血液，将恶心和胃肠不适等感觉传入中枢，并介导胃的巨大移行收缩o 肌间神经丛分泌的5-HT介导快速和慢速的兴奋性神经传导，参与胃肠动力的调节1
4、.Naturwissenschaften 1953;40:318319.2.Pharmacol Rev 1954;6:425487.3.Science 1965;149:197199.4.Scand J Gastroenterol 1985;20:163169.5.Biogenic Amines 1988;5:297306.6.J Physiol(Lond)1954;126:248254.7.J Cell Sci 1985;73:187206.8.Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl 7):314.肠道分泌的5HT作用靶点小鼠回肠EC细胞（肠嗜铬细胞）的电镜
5、照片。可以看到在基底细胞质中黑色的含有5-HT的贮藏粒明显聚集。5-HT被释放到固有层疏松的结缔组织间隙内，并且与神经纤维相连。在与这些神经表达的5-HT3或5-HT1P受体作用后，通过SERT介导，5-HT被吸收到肠上皮细胞内，并被代谢灭活。作用于外源性神经，将恶心和胃肠不适等感觉传入中枢 作用于初级传入神经元，启动蠕动和分泌反应，并介导胃的巨大移行收缩1.Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:9799803.2.Aliment Pharmacol Ther 2007;32:2892953.J Neurosci 2000;20:32953309.4.Life Sci
6、2002;71:13131319.肠道5HT影响胆碱能神经作用，从而对胃肠分泌及运动发挥作用GASTROENTEROLOGY Vol.132,No.1本图说明5-HT在肠壁的作用粘膜下层IPAN肠肌丛神经肠肌丛IPAN抑郁障碍发生率与IBSo 抑郁障碍在IBS患者中发生率显著增加Pae CU et al,J Clin Pract 2007;61(10):1708-1718.抑郁障碍在IBS中的发生机制(1)o 5-HT与5-羟色胺载体(SERT)缺失SERT5HT5HT受体受体活化活化刺激蠕动刺激蠕动分泌反射分泌反射参与消化道参与消化道与大脑信号传导与大脑信号传导90%位于消化道位于消化道在便
7、秘和腹在便秘和腹泻为主的泻为主的IBS中常见中常见90%位于消化道位于消化道Pae CU et al,J Clin Pract 2007;61(10):1708-1718.抑郁障碍在IBS中的发生机制(2)o 脑肠轴反应性过高内脏刺激知觉紊乱对事件感知错误改变肠道反射性反应快速动眼睡眠快速动眼睡眠疼痛中枢过度激活疼痛中枢过度激活脑部活化迷乱脑部活化迷乱Pae CU et al,J Clin Pract 2007;61(10):1708-1718.抗抑郁治疗与功能性消化不良：大型系统性回顾分析 13项研究 1717例FD患者 抗焦虑或抗抑郁治疗J Castroenterology 2005;40
8、:1036-1042.抗抑郁药物可有效改善IBS肠道症状Gut 2009;58:367378.研究治疗组n/N对照组n/NRR(随机)95%CIRR(随机)95%CI权重%治疗组更优对照组更优常用的抗抑郁药SSRI（氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西肽普兰、氟付沙明）SNRI（文拉法辛、度洛西汀）SSRN（瑞美隆）其他（黛力新、曲唑酮等）SSRI类药物治疗伴抑郁IBS的基础o 可能的机制n 可能改善肠功能和肠动力n 具有一定的镇痛作用n 能促使患者的情感记忆朝积极方向发展n 加速便秘患者的肠循环时间加速便秘患者的肠循环时间n 预防正常者的结肠紧张性预防正常者的结肠紧张性n 减少正常者结肠膨胀敏感性减
9、少正常者结肠膨胀敏感性n 不显著影响情绪状态不显著影响情绪状态n 降低消化道不良感受降低消化道不良感受n 调节不切实际的焦虑调节不切实际的焦虑Pae CU et al,J Clin Pract 2007;61(10):1708-1718.SSRI对IBS症状改善数据更佳RR值值（vs安慰剂）安慰剂）0.62(95%CI,0.570.78)0.68(95%CI,0.560.83)NNT值值3.5(95%CI,214)4(95%CI,38)SSRITCAGut 2009;58:367378.SSRI：有效改善消化道功能o 降低食管高反应性o 增加胃肠收缩性，增加胃肠顺应性，减少对食物的应激反应o
10、降低肠道高反应性1.Aliment Pharmacol Ther 2006;23:365370.2.Gut 2009;58:367378.3.Aliment Pharmacol Ther 2006;23:265274.4.Aliment Pharmacol Ther 2010;32:289295去甲肾素再摄取泵五羟色胺TCA前体突触前5-HT 神经元SSRI类药的受体机制 Stahl SM,J Clin Psychiatry 1998尽管某些行为或情绪很明尽管某些行为或情绪很明确地归确地归 5-HT或者或者NE调调控，但抑郁的很多症状却控，但抑郁的很多症状却分不清是因为哪种递质缺分不清是因为哪
11、种递质缺乏导致的乏导致的抑郁的这些症状可能对抑郁的这些症状可能对5-HT有反应有反应,也可能对也可能对NE有反应。我们事先不可能有反应。我们事先不可能知道哪个病知道哪个病 人对哪种神经人对哪种神经递质更敏感递质更敏感5-羟色胺和去甲肾上腺素的功能羟色胺和去甲肾上腺素的功能SNRI临床痊愈率较高，可能与多重作用机制有关临床痊愈率较高，可能与多重作用机制有关Delgado PL.In:Kasper S,et al,eds.Handbook of Depression and Anxiety;2003:387-414.0.00.51.01.52.0HAM-DHAM-D分项评分增加分项评分增加*P.0
12、01,色胺酸缺乏色胺酸缺乏 vs 儿茶酚胺缺乏儿茶酚胺缺乏 专心专心兴趣兴趣精力精力迟滞迟滞情绪情绪焦虑焦虑*色胺酸缺乏色胺酸缺乏(5-HT)(n=79)儿茶酚胺缺乏儿茶酚胺缺乏(NE/DA)(n=44)AMPT=alpha-methylparatyrosine.*去甲肾上腺素神经传导增加再摄取泵五羟色胺TCA前体多巴胺多巴胺动机愉快感警觉精力五羟色胺五羟色胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素情绪易激惹突触前5-HT 神经元突触前NE 神经元Stahl SM.Essential Psychopharmacology:Neuroscientific Basis and Practical Applicat
13、ions;2000:254.5-HT 神经神经元元NE 神经神经元元踩踩5-HT 加速器加速器松开松开 5-HT 制动闸制动闸突触前的突触前的 2自调受体自调受体突触后的突触后的 2自调受体自调受体 1 受体受体 2 拮抗剂拮抗剂33%正常NE扩散33%NE转运体被阻滞，NE扩散增加BC正常的DA扩散范围33%33%B.前额叶皮质内阻滞前额叶皮质内阻滞NE转运转运A.前额叶皮质内正常的前额叶皮质内正常的DA释放释放前额叶皮质内的前额叶皮质内的NE转运体转运体被阻滞，导致突触间隙内被阻滞，导致突触间隙内NE增加，扩散范围也增加增加，扩散范围也增加NE 神经元神经元Stahl SM et al.E
14、ssential Psychopharmacology:Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,NY:Cambridge University Press;2008:545前额叶皮质内前额叶皮质内DA转运体极少，转运体极少，因此多巴胺可扩散至突触间隙因此多巴胺可扩散至突触间隙外，在较大半径内发挥其作用外，在较大半径内发挥其作用DA 神经元神经元C.前额叶皮质内阻滞前额叶皮质内阻滞NE转运转运NE转运体也吸收转运体也吸收DA，当，当NE转运体被阻滞，也可使转运体被阻滞，也可使突触间隙内突触间隙内DA扩散范围增扩散范围增加
15、加正常的DA扩散NE转运体阻滞可增加DA的扩散【其他类抗抑郁药【其他类抗抑郁药】黛力新是小剂量氟哌噻吨与小剂量美利曲辛的合剂。黛力新是小剂量氟哌噻吨与小剂量美利曲辛的合剂。C=CH-CH2-CH2-NCH3CH3CH3CH3氟氟哌噻吨哌噻吨(Flupentixol)美利曲新美利曲新(Melitracen)C=CH-CH2-CH2-NN=CH-CH2OHCF3S S突触后膜突触后膜D1D1受体受体【药理作用【药理作用】氟哌噻吨氟哌噻吨大剂量大剂量小剂量小剂量作用部位作用部位作用部位作用部位突触前膜突触前膜D2D2受体受体（自身调节受体）（自身调节受体）作用结果作用结果作用结果作用结果降低降低DA
16、DA能活性能活性促进促进DADA的合成和的合成和释放，增加突触释放，增加突触间隙间隙DADA含量含量美利曲新美利曲新抑制突触前膜对抑制突触前膜对NE和和5-HT的再摄取作用的再摄取作用增加突触间隙中的增加突触间隙中的单胺类递质含量单胺类递质含量抗抗焦焦虑虑抑抑郁郁作用部位作用部位作用结果作用结果27+抗抑郁药的治疗原则o 足量足疗程o 个体化治疗赛乐特剂量与使用方法o规格：规格：20毫克毫克/片，片，10片片/盒盒o使用方法：使用方法：o每日一次20毫克o开始3-4天可10毫克/日，无明显副反应后加至20毫克/日左洛复剂量与使用方法o规格：规格：50毫克毫克/片，片，14片片/盒盒o使用方法：
17、使用方法：o每日一次50毫克o根据病情可增加至100毫克百忧解剂量与使用方法o规格：规格：20毫克毫克/片，片，28片片/盒盒o使用方法：使用方法：o每日一次20毫克o维持治疗剂量为20毫克o建议早餐后立即服用西普妙剂量与使用方法o规格：规格：20毫克毫克/片，片，14片片/盒盒o使用方法：使用方法：o每日一次20毫克o维持治疗剂量为20-30毫克o建议早餐后立即服用欣百达剂量与使用方法o规格：规格：60毫克毫克/片，片，14片片/盒盒o使用方法：使用方法：o每日一次60毫克o维持治疗剂量为60毫克o建议早餐后立即服用怡诺思剂量与使用方法o规格：规格：75毫克毫克/片，片，14片片/盒盒o使用
18、方法：使用方法：o每日一次75毫克o维持治疗剂量为75-150毫克o建议早餐后立即服用黛力新用量与用法黛力新用量与用法o规格：规格：20片片/盒盒o 成成 人：每天人：每天2片，早晨一次顿服或早片，早晨一次顿服或早晨及中午各服晨及中午各服1片片o老年患者：每天老年患者：每天1片，早晨口服片，早晨口服o维持剂量：每天维持剂量：每天1片，早晨口服片，早晨口服总结功能性胃肠疾病与抑郁功能性胃肠疾病与抑郁/焦虑有密切的联系，焦虑有密切的联系，两者可以互为因果两者可以互为因果SSRI和和SNRI类抗抑郁药能有效改善功能性类抗抑郁药能有效改善功能性胃肠疾病患者的情绪及躯体症状胃肠疾病患者的情绪及躯体症状SSRI和和SNRI类类抗胆碱能方面副反应少抗胆碱能方面副反应少,安全安全性高性高.
