1、 血液灌流在肾脏科的应用血液灌流在肾脏科的应用1提 要 前言 关于血液灌流 组合型人工肾 血液灌流在其它领域的应用2前前 言言3 把患者血液引出体外并通过净化设备，除去其把患者血液引出体外并通过净化设备，除去其中某些致病物质，达到治疗疾病的目的，这个过程中某些致病物质，达到治疗疾病的目的，这个过程即为血液净化。即为血液净化。血液净化技术包括血液透析、血液滤过、血浆置血液净化技术包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血液灌流等等。换、血液灌流等等。血液净化概述血液净化概述4血液血液滤过滤过(HF)血液灌流血液灌流(HP)血血浆浆置置换换(PE)单纯单纯超超滤滤(IU)血液血液净净化模式化模式连续连续
2、性性动静动静脉血液脉血液滤过滤过连续连续性性静静脉脉静静脉血液脉血液滤过滤过连续性静脉静脉血液透析滤过连续性静脉静脉血液透析滤过连续连续性性(CBP)间间歇性歇性(IBP)血液透析血液透析滤过滤过(HDF)血液透析血液透析(HD)5Diffusion:The movement of solutes from a higher to a lower solute concentration area.6positive pressurenegative pressureUltrafiltration:The movement of fluid through a membrane caused
3、by a pressure gradient.78Adsorption:molecular adherence to the surface or interior of the membrane.9前言关于血液灌流组合型人工肾血液灌流在其它领域的应用10 将患者的血液引出体外，并经将患者的血液引出体外，并经过灌流器通过吸附剂的吸附作用清除外源性过灌流器通过吸附剂的吸附作用清除外源性和内源性毒物，达到血液净化目的的一种治和内源性毒物，达到血液净化目的的一种治疗方法。疗方法。11 YatzidisYatzidis在在19641964年体外试验裸活性炭血液灌流。年体外试验裸活性炭血液灌流。Kolf
4、f Kolff 在在19651965年证明裸活性炭能释放有害栓塞颗粒，年证明裸活性炭能释放有害栓塞颗粒，去除了大量血小板、白细胞、红细胞。去除了大量血小板、白细胞、红细胞。加拿大华裔科学家张明瑞在加拿大华裔科学家张明瑞在6666年采用运转人工细胞年采用运转人工细胞的原理，成功发明了的原理，成功发明了ACACACAC。1979 1979 年天津一中心首先在国内应用年天津一中心首先在国内应用HPHP治疗药物中毒。治疗药物中毒。121982年，何炳林等研制成功了一种带有羟基的大孔吸附树脂NK-9，主要用于吸附腹水中胆红素。1987年，何炳林等合成了NK-110树脂，可以去除大分子有毒物质，如游离胆红
5、素、胆汁酸等，并对其吸附性能进行了表征。13 HAHA血液吸附柱是经独特工艺处理的血液吸附柱是经独特工艺处理的中性大孔中性大孔吸附树脂吸附树脂，其吸附能力主要取决于，其吸附能力主要取决于三维网状结三维网状结构的分子筛构的分子筛作用和树脂分子基团与被吸附物质作用和树脂分子基团与被吸附物质之间的之间的亲和力亲和力。14HA树脂示意图15外扩散外扩散吸附吸附HA树脂吸附过程示意图内扩散内扩散1617 活性炭活性炭HA树脂树脂比表面积比表面积 1000 m2/g 数百数百-1500m2/g孔径孔径 大小不一大小不一 可调节可调节,一般在一般在13-15nm之间之间 吸附谱吸附谱 广泛广泛 相对特异性相
6、对特异性吸附强度吸附强度 相对小相对小 大大机械强度机械强度 颗粒易脱落颗粒易脱落 好好主要吸附主要吸附 无选择性无选择性 相对特异选择性相对特异选择性物物 质质 各种分子量各种分子量 500-50000道尔顿道尔顿主要适应症主要适应症 药物中毒药物中毒 药物中毒、重型肝炎、尿毒症药物中毒、重型肝炎、尿毒症生物相容性生物相容性 差差 好好活性炭与合成树脂比较1819提 要前言关于血液灌流组合型人工肾血液灌流在其它领域的应用20“组合型人工肾”概念 2004年年10月月26日，加拿大日，加拿大麦吉尔大学张明瑞教授在深麦吉尔大学张明瑞教授在深圳大学国际会议厅作的世界圳大学国际会议厅作的世界血液灌流
7、的现状和新技术学血液灌流的现状和新技术学术报告中提出了：组合型人术报告中提出了：组合型人工肾工肾(HD+HP)21组合型人工肾组合型人工肾22EUUSA巴西巴西中国中国日本 全球全球人口：人口：约约 64 亿亿人人透析患者：透析患者：约约 137 万人万人出典（Table4)改編2005年EDTA開催時報告世界人口和透析2301020304050美国美国日本巴西巴西德国德国中国中国6 61515位位其他其他人口人口(亿亿人）人）0 010102020303040405050透析患者透析患者(万人万人)出处:根据（Table4)改编2005年来自EDTA的报告世界各国透析患者的数量2425小分子
8、水溶性溶质小分子水溶性溶质与蛋白质结合的小分子化合物与蛋白质结合的小分子化合物中分子物质中分子物质蛋白质类蛋白质类尿毒症毒素尿毒症毒素尿毒症相关毒素26 1、游离的小分子水溶性溶质（毒素）：如尿素、肌酐、尿酸、胍类，约45种。2、中分子物质（毒素）：多肽、细胞因子；共 22 种。甲状旁腺激素PTH(MW9000)；血管紧张素(MW4000)；IL-1(MW17.5kDa)；Leptin(MWl6KD)；视黄醇结合蛋白(MW 21.2K D)。273、与蛋白质结合的小分子化合物（毒素）：共25种，多数具有疏水/亲脂性;如同型半胱氨酸、马尿酸、硫酸吲哚、精胺、甲酚等；4、蛋白质（毒素）：分两类：1
9、、低分子量蛋白质：2-MG、肌球蛋白、D因子、粒 细胞抑制蛋白等；2、经化学修饰的蛋白质：晚期糖基化产物修饰的蛋白质(AGE-P)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)和甲氨酰化蛋白质等。28PTH清除减少高磷血症高磷血症低钙血症低钙血症1,25（OH）2D3不足不足 肾功能肾功能衰竭衰竭合成过多生理状态下，生理状态下，PTH可作用于体内多种靶组织、靶器官可作用于体内多种靶组织、靶器官 多种组织器官的功能紊乱与组织损伤多种组织器官的功能紊乱与组织损伤软组织钙化 钙化防御 心血管功能异常 肾性骨病 神经系统功能紊乱 胰岛素抵抗和高血糖症 高甘油三酯血症 免疫功能受损 骨髓纤维化和骨硬化症 皮肤瘙痒 性功
10、能障碍 甲状旁腺素（PTH）293031Increasedbone resorbingcystokine production(IL-1,IL-6&TNF)AGE-modified 2-MGBoneresorbtionBone&jointdestructionIncreased IL-6 productionDisturbance ofbone&cartilage metabolismStimulation ofosteoblast&osteoclastDialysis patients2-MG与骨关节损害 2-MG积蓄引起的积蓄引起的DRA骨关节障碍骨关节障碍 3233 同型半胱氨酸随访时间
11、随访时间无事件生存机率无事件生存机率同型半胱氨酸水平与生存率关系图同型半胱氨酸水平与生存率关系图同型半胱氨酸水平每升高1mmol/L,尿毒症患者心血管并发症的危险性将上升1%34心脏病心脏病6%截肢或致命性截肢或致命性外周血管疾病外周血管疾病4%5%卒中卒中 1%微血管并发症，微血管并发症，如失明如失明5%1.Stratton IM,et al.UKPDS 35.BMJ.2000;321:405-12.2.Holman RR et al.N Engl J Med 2008;359:1577-89.Hcy35透析用膜材料种类及生产厂家透析用膜材料种类及生产厂家天然纤维膜天然纤维膜regenera
12、tedcellulose改良纤维膜改良纤维膜modifiedcellulose亲亲水性水性共聚共聚合材料合材料hydrophilized Copolymers亲亲水水/疏水疏水聚合聚合物物混合混合材料材料hydrophobic/hydrophilicBlend合成膜合成膜syntheticmembranes纤维膜纤维膜cellulosicmembranesCuprophan(Membrana)RC(Asahi)RG(Tejin,Terumo)Hemophan(Membrana)CA,CTA(Membrana/Toyobo)SMC(Membrana)PEG(Asahi)SCE(Membrana/
13、Tejin)36 各种聚合膜材料混合,提升各自的优点PA聚胺(Polyamide)膜表面材质疏水性聚合材料增加生物相容性增加内毒素抵抗能力PAESPAES聚碸聚碸(Polyaryl-Ether-Sulfone)(Polyaryl-Ether-Sulfone)主要膜结构材质主要膜结构材质疏水疏水性性聚合材料聚合材料抗高温增加材料稳定性 親水性親水性聚合材料聚合材料高超滤性能37高通量膜低通量膜肾小球基膜 低通量膜高通量膜高通量膜38高通量膜的孔径增大，对分子量通透性增加（高通量膜的孔径增大，对分子量通透性增加（30-40%30-40%）超高通量对同形半胱氨酸、吲哚硫酸盐清除增加，蛋白超高通量对同
14、形半胱氨酸、吲哚硫酸盐清除增加，蛋白流失也增加流失也增加聚砜膜的吸附作用聚砜膜的吸附作用孔径大孔径小低通膜高通膜是否可以放大这种吸附作用？合成膜（聚砜）对中分子物质清除机理39中性大孔树脂由于是相对特异，适用范围相对较宽，因此，中性吸附树脂在国际上一度成为医用吸附剂研究的重点课题之一。40实 验 报 告检验灌流器（130罐）对肾衰竭患者血浆中各物质的吸附率采用肾衰竭患者血浆进行树脂吸附实验，树脂：血浆=1g：27ml，送中山三院及南方医院等检测 测试结果：4148.613.1401020304050iPTH清除率两种治疗方式iPTH清除率的比较AP组HD组树脂吸附能有效地清除iPTH，缓解皮肤
15、瘙痒，而血液透析不能清除iPTH和缓解皮肤瘙痒 娄探奇，中国血液净化，2005 树脂吸附对维持性血液透析患者血清甲状旁腺素的清除树脂吸附对维持性血液透析患者血清甲状旁腺素的清除4239.90.30510152025303540瘦素清除率两种治疗方式血清瘦素清除率的比较AP组HD组树脂吸附能安全有效地清除瘦素，而血液透析不能清除瘦素 娄探奇，中国血液净化，2004树脂吸附对慢性肾功衰维持性血液透析患者血清瘦素水平的影响树脂吸附对慢性肾功衰维持性血液透析患者血清瘦素水平的影响43HP对炎性介质清除率对炎性介质清除率44齐辰利，李荣山，等.血液灌流对急性肾衰竭患者微炎症状态的影响中国血液净化，200
16、6，5（8）：464 HA130的临床应用研究45 组别例数 透析前 透析后 半年后(mol/L)HD 20 62.57.6 60.58.5 73.57.8#HDF 20 61.78.6 49.57.9*47.98.5#HP 20 60.87.6 48.65.6*62.58.3 P 0.01;#P 0.05.常规HD不能清除AOPP，随着时间推移AOPP有升高的趋势；HDF、HP能有效清除AOPP，可延缓尿毒症患者心血管并发症的发生彭侃夫,吴雄飞,等.中国血液净化,2006,5(7):386HP对AOPP的影响46清除物清除物/方式方式 清除方式清除方式 小分子毒素小分子毒素 蛋白结合毒素蛋白
17、结合毒素 中大分子毒素中大分子毒素低流量透析低流量透析 弥散弥散 高高 无无 低至无低至无高流量透析高流量透析 弥散弥散 中到高中到高 低低 低低血液滤过血液滤过 对流对流 中到高中到高 低低 低低血液透析滤过血液透析滤过 弥散对流弥散对流 高高 低低 稍高稍高血液灌流血液灌流 吸附吸附 不一不一 高高 高高透析灌流透析灌流 弥散吸附弥散吸附 高高 高高 高高生物人工肾生物人工肾 弥散对流代谢弥散对流代谢 高高 待研究待研究 高高陈香美 初启江 不同血液净化方式对蛋白结合毒素的清除作用 中国血液净化2005年11月第4卷第11期各种血液净化方式对尿毒症毒素的清除效率的比较47 王质刚，血液净化
18、学（第二版）2003年9月 P360-3611、HDHP联合治疗可缩短患者总的治疗时间，提高其生活质量及生存率；2、长期HDHP联合治疗能改善神经传导速度，减轻瘙痒和缓解心包炎，并可治疗周围神经病变，改善高凝状态；3、HD+HP联合治疗还能明显缩短尿毒症心包炎的恢复时间，减少透析次数；组合型人工肾的临床意义48提 要前言关于血液灌流组合型人工肾血液灌流在其它领域的应用49 1 1、清除毒物。、清除毒物。2 2、替代重要脏器功能。、替代重要脏器功能。3 3、维持内环境平衡。、维持内环境平衡。HA230在中毒领域临床应用在中毒领域临床应用505152国家国家863计划项目计划项目国家自然科学基金重
19、大项目国家自然科学基金重大项目国家火炬计划项目国家火炬计划项目 美国发明专利美国发明专利 DNA免疫吸附柱5354DNA免疫吸附临床试验55 伊美诺DNA免疫吸附柱能有效地清除SLE患者血液中的抗双链DNA抗体、抗核抗体。使用伊美诺DNA免疫吸附柱治疗SLE有明显的疗效。使用伊美诺DNA免疫吸附柱进行全血灌流治疗对患者肝、肾功能、电解质平衡无显著影响。伊美诺DNA免疫吸附柱血液相容性和组织相容性良好。DNA免疫吸附临床试验结论4685692032517065ProductHA330HA280HA330-HA330其它领域急性坏死性胰腺炎急性重症肝病格林巴利综合征全身炎症反应综合症肝性脑病重症过
20、敏性皮炎过敏性紫癜银屑病57血液灌流治疗机制5859 血液灌流技术使用难度较小。血液灌流技术使用难度较小。血液灌流操作灵活。血液灌流操作灵活。血液灌流的优点60CBP 2001黎磊石黎磊石468520321977年Kramer7065 连续性连续性血液净化血液净化连续性肾脏连续性肾脏 替代治疗替代治疗连续性动静连续性动静脉血液滤过脉血液滤过血液滤过血液滤过血液透析血液透析1940年Kolff 1966年Henderson1995年San diego HDHFCAVHFCRRT 血液净化发展历程血液净化发展历程61 HD CRRTCBP间歇性肾脏替代间歇性肾脏替代连续性肾脏替代连续性肾脏替代多器官功能支持多器官功能支持弥散弥散超滤超滤弥散弥散超滤超滤对流对流弥散弥散超滤超滤对流对流吸附吸附62 血液净化血液净化的发展日新月异，的发展日新月异，技术日益成熟，技术日益成熟，为临床一线提供了更多选择为临床一线提供了更多选择。随着临床治疗随着临床治疗从单一治疗模式向多种方式联合发展从单一治疗模式向多种方式联合发展,血液血液净化必将发挥越来越重要的作用。净化必将发挥越来越重要的作用。6364
