1、 心肾共病心肾共病与与RASRAS阻断剂的干预阻断剂的干预上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学附属第一人民医院 袁伟杰袁伟杰Cross talk between the Kidney and the Cardiovascular systemRASRAS激活激活危险因素：高血压、危险因素：高血压、糖尿病、高血脂糖尿病、高血脂内皮功能紊乱内皮功能紊乱微血管病变微血管病变动脉粥样硬化、动脉粥样硬化、左室肥大左室肥大冠心病冠心病心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心力衰竭心力衰竭终末期大血管和终末期大血管和心脏疾病心脏疾病死亡死亡内皮功能紊乱内皮功能紊乱微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白
2、尿肾性蛋白尿肾性蛋白尿终末期肾病终末期肾病RAS与心肾事件链的关系与心肾事件链的关系血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用大量蛋白尿微量蛋白尿肾性蛋白尿内皮功能障碍终末期肾病（ERSD）死亡危险因素糖尿病高血压等Ang II高血压肾小球内压 压力依赖细胞因子、ECM直接损伤肾脏非压力依赖性肾功能与心血管死亡率肾功能与心血管死亡率Alan S.Go et al.Chronic Kidney Disease and the Risks of Death,Cardiovascular Events,and Hospitalization.N Engl J Med 2004;351:1296-3
3、05.心血管年龄标准化死亡率心血管年龄标准化死亡率(每每 100 人人-年年)例数73,1086045-5930-4415-2915501015202530354034,69018,580880938242.113.6511.2921.8036.60(ml/min/1.73)P0.001 by using the log-rank test for differencesAnn Intern Med.2002;137:555Association of Renal Insufficiency with Treatment and Outcomes after Myocardial Infarc
4、tion in Elderly Patients肾脏与心脏共病的流行病学肾脏与心脏共病的流行病学Zhang LX,et al.JASN 2006CKD不同分期心血管疾病的患病率不同分期心血管疾病的患病率(%)侯凡凡等侯凡凡等 中华医学杂志中华医学杂志,2005,85:458-463.CKD不同年龄段不同年龄段CVD的患病率的患病率侯凡凡等侯凡凡等 中华医学杂志中华医学杂志,2005,85:458-463.心肾共病的临床意义心肾共病的临床意义心肾共病可进一步恶化疾病的病生过程，导致更加凶险的预后心肾共病可进一步恶化疾病的病生过程，导致更加凶险的预后心肾共病反映了共同的病理基础及共同的致病途径心肾
5、共病反映了共同的病理基础及共同的致病途径心肾功能均易受血流动力学的影响，其物质基础为血管内皮损心肾功能均易受血流动力学的影响，其物质基础为血管内皮损害害蛋白尿及慢性肾病时特殊的病生状态加速了心血管的损害蛋白尿及慢性肾病时特殊的病生状态加速了心血管的损害50%以上以上CKD患者具有患者具有CADCAD患者有患者有20%发展为发展为CKDCirculation.Circulation.2006;114:6-72006;114:6-7RAS血管紧张素血管紧张素IIII导致导致内皮功能紊乱内皮功能紊乱氧化应激氧化应激内皮功能紊乱内皮功能紊乱内皮素儿茶酚胺 NO 局部介质局部介质生长因子细胞因子基质蛋白
6、质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1,血小板聚集,组织因子血管收缩血栓形成斑块破裂血管损伤与重塑临床事件临床事件Dzau VJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.Ang II内皮功能预测心血管事件内皮功能预测心血管事件FMD正常正常(n=27)FMD减弱减弱(n=46)FMD=血流介导的血管扩张功能Neunteufl T,et al.Circulation.1999;100(suppl 1):1-48.Abstract.40353025201510507%37%0%11%20%15%患者（）血管成形术CABGMI心绞痛患者心绞痛患者5年随访年随访高血压患
7、者的内皮功能决定预后高血压患者的内皮功能决定预后患者数患者数随访时间随访时间(月月)无事件生存乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好内皮功能好(n=75)内皮功能中内皮功能中(n=75)内皮功能差内皮功能差(n=75)2251641327352412710-0.812244836607284Perticone F et al.Circulation.2001;104:191-196.ACEI改善内皮功能的作用机制改善内皮功能的作用机制ACEIO2生成 NO合成 缓激肽 VCAM-1 血管炎症血管炎症
8、NO生物利用度 血管收缩血管收缩 SMCSMC增生增生 血栓形成血栓形成Adapted from J-L Rouleau,2000肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)Ang-(1-7)ATAT(1-7)1-7)受体受体血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡ATAT1 1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 Ang Ang I IAngAng II IIATAT2 2受体受体ATAT3 3受体受体ATAT4 4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管完整性血管完整性 PAI-1PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一
9、氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHFEDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK BBK B2 2受体受体ACEACEPepinePepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.ACEIACEI(洛汀新洛汀新 )抑抑制制抑抑制制ACEI：发挥二系统三途径保护作用：发挥二系统三途径保护作用2.8 平平均均血血流流介介导导舒舒张张（%）Anderson TJ,et al.J Am Coll Cardiol.2000;35:60-66 BANFF B
10、ANFF 实验实验:血流介导血管扩张的绝对变化血流介导血管扩张的绝对变化高组织亲和力高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能更好改善血管内皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利喹那普利(20mg)依那普利依那普利(10mg)氨氯地平氨氯地平(5mg)*氯沙坦氯沙坦(50mg)ACEI在血浆和组织中的亲和力排序在血浆和组织中的亲和力排序 血浆血浆 喹那普利、喹那普利、洛汀新洛汀新雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利 组织组织洛汀新洛汀新、喹那普利喹那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖
11、诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利高高低低Dzau VJ,et al.Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20LACE与动脉粥样斑块与动脉粥样斑块最近研究显示人类动脉粥样斑块内富含最近研究显示人类动脉粥样斑块内富含ACE严重冠心病斑块标本：发现严重冠心病斑块标本：发现ACEmRNA主要集中在内膜中，主要集中在内膜中，其量与病变严重程度呈正比其量与病变严重程度呈正比斑块病变肩部（易破裂处）斑块病变肩部（易破裂处）ACE活性的染色范围大，且与活性的染色范围大，且与淋巴细胞、巨噬细胞共存。淋巴细胞、巨噬细胞共存。贝那普利的肾脏保护证据贝那普利的肾脏保护证
12、据 -从从AIPRIAIPRI、ESBARI ESBARI 到到 ROADROAD 100%80%60%40%20%0%贝那普利贝那普利31/30031/300安慰剂安慰剂 57/28357/283年年0 1 2 30 1 2 3未达到终点的患者百分数未达到终点的患者百分数P P0.0011 to 1 to 45 ml/min45 ml/min45 ml/min45 ml/min2424小时尿蛋白小时尿蛋白肌酐清除率肌酐清除率 71%71%46%46%31%31%53%53%66%66%减少减少43%43%P=0.005P=0.005HouHou FF,Zhang X,Zhang GH,et
13、al.N FF,Zhang X,Zhang GH,et al.N EnglEngl J Med 2006;354:131-40.J Med 2006;354:131-40.主要终点主要终点:血清肌酐加倍，血清肌酐加倍，ESRDESRD或死亡或死亡HouHou FF,Zhang X,Zhang GH,et al.N FF,Zhang X,Zhang GH,et al.N EnglEngl J Med 2006;354:131-40.J Med 2006;354:131-40.52%Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses of RASI(RO
14、AD Study)Hou FF,J Am Soc NephrolHou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889 2007;18:1889研究目的：观察将研究目的：观察将ACEIACEI或或ARBARB逐步加量至可以耐受的、最大逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后研究设计：随机、开放标记、终点分析设盲（研究设计：随机、开放标记、终点分析设盲（PROEBPROEB）设计）设计Hou FF,J Am Soc NephrolHou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889 200
15、7;18:1889 360例非糖尿病、伴蛋白尿（例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能）和肾功能不全（不全（Scr 1.55.0mg/dl）的病人，随机分）的病人，随机分4组组贝那普利贝那普利(10mg/d)；贝那普利；贝那普利(10-40mg/d)氯沙坦氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦；氯沙坦(50-200mg/d)Hou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889主要终点：血肌酐增加主要终点：血肌酐增加1倍，倍，ESRD或死亡或死亡次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速度（度（eGFR,Ccr）Hou FF,J Am Soc Ne
16、phrol 2007;18:1889Hou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889Hou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889减少减少51%51%P=0.028P=0.028Hou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889 氯沙坦氯沙坦100mg 57%100mg 57%150mg 14%150mg 14%200mg 11%200mg 11%200mg 4%200mg 4%无反应无反应 7%7%洛汀新洛汀新20mg 61%20mg 61%30mg 16%30mg 16%40mg 4%40mg 4%40mg 4%40m
17、g 4%无反应无反应 6 6 Hou FF,J Am Soc NephrolHou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889 2007;18:1889该研究显示，对该研究显示，对RASRAS阻断剂的抗蛋白尿作用存在个体差异，阻断剂的抗蛋白尿作用存在个体差异，大约大约5050慢性肾脏病患者口服慢性肾脏病患者口服双倍双倍剂量（洛汀新剂量（洛汀新20mg/d20mg/d，氯沙，氯沙坦坦100mg/d100mg/d）的）的RASRAS阻断剂能够达到最佳抗蛋白尿效果。在此范阻断剂能够达到最佳抗蛋白尿效果。在此范围内提高剂量并未增加主要不良事件的发生率。围内提高剂量并未增加主要不良
18、事件的发生率。Hou FF,J Am Soc NephrolHou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889 2007;18:1889Hollenberg et al.,Journal of Hypertension 2007,25:1921-1926DIOVAN 160 mg(n=130)DIOVAN 320 mg(n=130)DIOVAN 640 mg(n=131)*P0.05 vs.160mg;Normoalbuminuria=20 g/min All doses of DIOVAN reduced BP significantly from baseline(p
19、0.001).Total%of patients with added other anti-hypertensive medication from week 6 to week 30:160mg(41%);320mg(33%);640mg(26%).*p=0.05 vs.320mg group有效减少蛋白尿的新策略有效减少蛋白尿的新策略Hirsch S.Current opinion in Nephrology 2006.15:473Hirsch S.Current opinion in Nephrology 2006.15:473使用使用ACEIACEI和和ARBARB且两者之间可以互换
20、、可以考虑且两者之间可以互换、可以考虑ACEIACEI联合联合ARBARB使用使用增加增加ACEI(or ARB)ACEI(or ARB)的剂量到靶剂量（如：洛汀新的剂量到靶剂量（如：洛汀新20mg/d)20mg/d)以获得更以获得更好的疗效和血压的降低好的疗效和血压的降低首选组织亲和力高的首选组织亲和力高的ACEIACEI降脂药物降脂药物限制蛋白的摄入限制蛋白的摄入局部局部RAS是局部组织产生，并直接作用于产生的部位或其邻近组织。是局部组织产生，并直接作用于产生的部位或其邻近组织。肾组织中的肾组织中的Ang水平大约较循环中高水平大约较循环中高35倍，而肾间质中倍，而肾间质中ACE活力活力或或
21、Ang 水平则可较血中高达水平则可较血中高达6080倍，甚至达倍，甚至达8001000倍。倍。间质中极高浓度的间质中极高浓度的Ang 不仅充分说明其由局部产生，同时还说明其不仅充分说明其由局部产生，同时还说明其在肾脏局部功能调节上处于十分重要的地位。在肾脏局部功能调节上处于十分重要的地位。糖尿病肾脏局部糖尿病肾脏局部RAS特别兴奋，进而在特别兴奋，进而在 DN发病中起到重要作用。发病中起到重要作用。RAS RAS阻断剂目前被证实能有效延缓阻断剂目前被证实能有效延缓CKDCKD进展；进展；ACEIACEI和和ARBARB目前广泛应用于高血压或正常血压目前广泛应用于高血压或正常血压CKDCKD患者
22、，；患者，；但无论是否有糖尿病都不能完全阻止但无论是否有糖尿病都不能完全阻止CKDCKD进展进展挑挑 战战RASIs在在CKD中的应用中的应用Zhang X,Hou FF,Clinese Medical Jouranal 2007;120:243-245 寻求改善预后的最佳的治疗策略寻求改善预后的最佳的治疗策略The RAAS is Involved Throughout the CV Continuum Glomerular vasoconstriction Inflammation Fibrosis Sodium reabsorptionKidney Hypertrophy Fibrosi
23、sHeart Hyperplasia hypertrophy Inflammation Oxidation Fibrosis VasoconstrictionVesselsFeedback loopAT1 receptorReninAng IAngiotensinogenAng IIBiological effectsACEAdapted from:Mller DN,Luft FC.in J Am Soc Nephrol 2006;1:2218 ACEIsExisting Renin System blockers raise PRA Feedback LoopAT1 ReceptorReni
24、nAng IAngiotensinogenAng IIBiological effectsACENon ACE pathwaysARBsACEIsPRAAdapted from:Mller&Luft.2006DRIs act at the point of activation of the Renin System and neutralize the rise in PRA induced by ACEIs and ARBs Feedback LoopAT1 ReceptorReninAng IAngiotensinogenAng IIDirect renin inhibitorBiolo
25、gical effectsACENon ACE pathwaysPRAARBsACEIsAdapted from:Mller&Luft.2006ACEIsACEIs、ARBsARBs比其他降压药更有效延缓糖尿病患者以微量蛋白尿为比其他降压药更有效延缓糖尿病患者以微量蛋白尿为特征的肾病进展特征的肾病进展ACEIACEI的这一效应可能来自于两方面，一方面是降压，另一方面可的这一效应可能来自于两方面，一方面是降压，另一方面可能是其他机制，因为肾脏的获益要大于预期的血压降低的程度所能是其他机制，因为肾脏的获益要大于预期的血压降低的程度所带来的益处。带来的益处。KDOQIKDOQI 减少尿蛋白的排出可能
26、延缓糖尿病肾病减少尿蛋白的排出可能延缓糖尿病肾病的进展并改善预后，的进展并改善预后，即使在没有高血压的情况下。即使在没有高血压的情况下。血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者 应使用应使用ACEIsACEIs或或ARBsARBs治疗治疗 血压正常的糖尿病和微量蛋白尿患者血压正常的糖尿病和微量蛋白尿患者 可考虑使用可考虑使用ACEIsACEIs或或ARBsARBs治疗治疗 减少蛋白尿可作为糖尿病肾病治疗的目标减少蛋白尿可作为糖尿病肾病治疗的目标KDOQIKDOQI 对伴有大量蛋白尿的对伴有大量蛋白尿的1 1型糖尿病患者，无论有无高血压，型糖尿病患者，无论有无高血压，AC
27、EIsACEIs均均 可降低蛋白尿和预后风险。可降低蛋白尿和预后风险。随机对照试验显示随机对照试验显示ACEIsACEIs可降低有大量蛋白尿的可降低有大量蛋白尿的1 1型糖尿病患者发型糖尿病患者发 生复合终点（肌酐倍增、生复合终点（肌酐倍增、ESRDESRD、死亡）的风险，其中、死亡）的风险，其中1/41/4的患者的患者 血压正常，高血压与血压正常患者之间无显著差异。血压正常，高血压与血压正常患者之间无显著差异。KDOQIKDOQI血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者应使用血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者应使用ACEIs或或ARBs治疗（治疗（B/C）判断肾脏预后的指标判断肾脏预后的指标 收缩压收
28、缩压 蛋白尿量蛋白尿量 GFRGFR下降速率下降速率内皮功能损伤是心血管和肾脏疾病进展的共同通路内皮功能损伤是心血管和肾脏疾病进展的共同通路蛋白尿蛋白尿/微量蛋白尿是心肾疾病治疗的靶点和独立危险因素微量蛋白尿是心肾疾病治疗的靶点和独立危险因素AIPRIAIPRI、ESBARI ESBARI、ROADROAD研究证实：高组织亲和力的洛汀新能够显著研究证实：高组织亲和力的洛汀新能够显著延缓轻、中及重度肾功能不全的的疾病进展，延缓轻、中及重度肾功能不全的的疾病进展，RASRAS抑制剂两倍剂量抑制剂两倍剂量不仅能进一步减少蛋白尿，同时能改善肾脏预后硬终点不仅能进一步减少蛋白尿，同时能改善肾脏预后硬终点DROP DROP 研究证实：大剂量的代文有效减少蛋白尿研究证实：大剂量的代文有效减少蛋白尿
