1、当前EGFR-TKI治疗的难点束永前江苏省人民医院内容提纲 第三代EGFR-TKI的最新进展（奥希替尼的研究）第一，二代EGFR-TKI的最新研究数据9005T790M阳性晚期NSCLC患者接受奥希替尼治疗后的CNS疗效：来自随机III期研究AURA3的数据Mok T,et al.2017 ASCO Abstract 9005.研究设计终点：无CNS进展生存(RECIST V1.1)Mok T,et al.2017 ASCO Abstract 9005.终点：CNS客观缓解率CNS缓解持续时间局部晚期或转移性NSCLC一线EGFR TKI治疗后PD经证实一线EGFR TKI治疗后EGFRm和中
2、心证实肿瘤EGFR T790M突变既往仅1次针对晚期NSCLC的治疗可伴有稳定的无症状CNS转移(由盲态独立评审委员会评估CNS肿瘤)N=419R2:1奥希替尼(N=279)80mg op qd铂类-培美曲赛(N=140)CNS转移(n=75)(27%)CNS转移(n=41)(29%)1处可测的CNS转移(n=30)(11%)1处可测的CNS转移(n=16)(11%)CNS疗效可评估集(cEFR)1处可测的CNS转移CNS全分析集(cFAS)可测和/或不可测CNS转移的患者N=116(28%)基线特征特征AURA3 CNS全分析集 N=116全AURA3人群 N=419奥希替尼 80 mgN=
3、75化疗N=41奥希替尼 80 mgN=279化疗N=140年龄,中位(范围)，岁59(34-82)59(20-79)62(25-85)63(20-90)性别,%男/女45/5529/7138/6231/69种族,%白/亚裔/其他31/68/120/80/032/65/332/66/2WHO PS,%0/129/7134/6637/6340/60EGFR突变,%Ex19del/L858R/其他64/36/049/41/768/30/262/32/4组织学,%腺癌/其他99/1100/098/299/1研究入组前接受脑部放疗,%37491421Mok T,et al.2017 ASCO Abst
4、ract 9005.CNS总缓解率(可用于评估缓解率的人群)随机分组6个月内进行脑RT vs.无既往脑RT或随机分组前6个月RT的患者(全分析集)CNS ORR：奥希替尼：64%(9/14)(95%CI:35%-87%)和34%(21/61)(95%CI:23%-48%)化疗：22%(2/9)(95%CI:2%-60%)和16%(5/32)(95%CI:5%-33%)Mok T,et al.2017 ASCO Abstract 9005.奥希替尼 80 mgN=30化疗N=16CNS ORR(95%CI)70%(51,85)31%(11,59)OR(95%CI)5.13(1.44,20.64)
5、;p=0.015中位缓解时间,周6.16.1中位DoR,月(95%CI)8.9(4.3,NC)5.7(NC,NC)DCR(95%CI)93%(78,99)63%(35,85)CNS肿瘤缓解率(可用于评估缓解率的人群)中位基线CNS靶病灶大小：16.3mm(10-60mm)CNS靶病灶大小自基线起最佳百分比变化中位值：-43%(-100%-+20%)Mok T,et al.2017 ASCO Abstract 9005.中位基线CNS靶病灶大小：16.2mm(11-56mm)CNS靶病灶大小自基线起最佳百分比变化中位值：-16%(-100%-+20%)-100-80-60-40-20020406
6、080100CRPRSDPDND靶病灶大小较之基线的最佳变化(%)靶病灶较之基线的最佳变化奥希替尼 80mg-100-80-60-40-20020406080100CRPRSDPDND靶病灶大小较之基线的最佳变化(%)靶病灶较之基线的最佳变化化疗PFSMok T,et al.2017 ASCO Abstract 9005.中位CNS PFS,月NCNS PFSHR(95%CI)奥希替尼 80 mg7511.70.32(0.15,0.69),p=0.004化疗415.6中位CNS PFS,月NCNS PFSHR(95%CI)NCNS PFSHR(95%CI)奥希替尼 80 mg938.50.32
7、(0.21,0.49),p0.00118610.80.40(0.29,0.55),p0.001化疗514.2895.6中位随访化疗:4.1个月奥希替尼:5.5个月100806040200PFS(%)0369121518首剂药物后时间(月)奥希替尼 80mg(n=75)化疗(n=41)CNS PFS：AURA3 CNS全分析集中位随访:8.3个月CNS:是奥希替尼(n=93)化疗(n=51)CNS:否奥希替尼(n=186)化疗(n=89)100806040200PFS(%)0369121518首剂药物后时间(月)PFS：AURA3总体人群基线柔脑膜转移患者的CNS缓解率(全分析集)柔脑膜转移(L
8、M)患者没有被排除出研究 基于RANO-LM进行的回顾性独立放射学分析在奥希替尼组7/116例基线CNS转移患者中确定存在LM 4/7例患者获得LM缓解 2例LM完全缓解 2例LM部分缓解 对于获得LM缓解的患者，临床活性也见于CNS和全身Mok T,et al.2017 ASCO Abstract 9005.治疗既往脑部放疗最佳客观缓解LANORANO-LM评分CNSRECIST v1.1系统RECIST v1.1奥希替尼 80 mg无CRCRPR无CRPRPR无PRSDSD无PRSDSD无SDSDPR有SDSDSD有SDSDSD总结对于基线CNS转移患者，相比化疗，奥希替尼显示出显著较长的
9、CNS PFS和较高的CNS ORRCNS中位PFS：11.7 vs.5.6个月CNS ORR：70%vs.31%CNS 中位DOR：8.9 vs.5.7个月CNS DCR：93%vs.63%奥希替尼治疗6.1周时开始观察到CNS缓解CNS缓解不受既往脑放疗状态影响相比化疗，奥希替尼组出现CNS进展事件的患者比例较低在柔脑膜转移患者中所观察到的活性令人鼓舞Mok T,et al.2017 ASCO Abstract 9005.9017奥希替尼 vs.多西他赛贝伐珠单抗三线治疗EGFR T790M 突变非小细胞肺癌Nie K,et al.2017 ASCO Abstract 9017.研究背景和
10、设计背景已经证实了奥希替尼在EGFR T790M耐药突变的非小细胞肺癌的疗效本研究旨在比较奥希替尼与多西他赛贝伐珠单抗用于EGFR T790M突变非小细胞肺癌三线治疗的疗效和毒性Nie K,et al.2017 ASCO Abstract 9017.复发或转移性非小细胞肺癌N=147既往TKI化疗或化疗TKIEGFR T790M 突变阳性奥希替尼 80mg/天N=74多西他赛 75mg/m2贝伐珠单抗 7.5mg/kgN=73R1:1疾病进展或不可耐受毒性这是一项III期、开放标签、多中心研究主要终点：PFS次要终点：缓解率、毒性和OS研究结果毒性：奥希替尼最主要的3-4级不良事件是腹泻(2.
11、7%)和间质性肺病(1.2%)多西他赛+贝伐珠单抗最主要的3-4级不良事件是脱发(15.1%)、食欲下降(12.3%)、中性粒细胞下降(9.6%)和恶心(8.6%)Nie K,et al.2017 ASCO Abstract 9017.奥希替尼(n=74)多西他赛贝伐珠单抗(n=73)HR(95%CI)中位PFS10.20个月2.95个月0.23(0.12-0.38)P0.0001缓解率61.6%8.3%疾病控制率87.6%43.0%结论：EGFR T790突变非小细胞肺癌三线治疗中奥希替尼比多西他赛贝伐珠单抗的缓解率和无进展生存显著改善；EGFR 19 Del-T790M突变和EGFR L8
12、58R-T790M突变患者没有生存差异。9020MET扩增：奥希替尼的耐药机制Piotrowska Z,et al.2017 ASCO Abstract 9020.研究背景和设计背景奥希替尼是EGFR T790M抑制剂，其获得性耐药的机制仍在研究中该研究分析了奥希替尼耐药患者在治疗前后的组织及血液样本Piotrowska Z,et al.2017 ASCO Abstract 9020.奥希替尼耐药患者N=23MET扩增检测肿瘤活检标本二代测序技术检测血浆标本ctDNA二代测序技术检测EGFR del19 突变：13例EGFR L858R 突变：10例原发性耐药：2例获得性耐药：21例既往使用过
13、其他3代TKI：13例中位奥希替尼治疗时间：12个月研究结果奥希替尼治疗后，65%的患者“丢失”了T790M突变MET扩增率：30%7名MET扩增的患者中有3人接受EGFRMET TKI治疗，全部获得了PRPiotrowska Z,et al.2017 ASCO Abstract 9020.结论：奥希替尼耐药中，MET扩增更常见；此类患者对EGFRMET TKI联合治疗敏感；部分患者出现异质性获得性耐药现象患者组织检测结果(T790M状态)血浆检测结果(T790M)患者组织检测结果(T790M状态)血浆检测结果(T790M)1METa(-)METa(-)13U(-)X2XU(-)14U(-)U
14、(-)3XU(-)15U(-)FGFR1 D60N/a(-)4METa/EGFRa(g)X16METa(-)METa/EGFRa(-)5EGFRa(-)U(-)17U(-)U(-)6U(-)U(-)18SCLC(-)EGFRa(-)7XU(+)19U(-)C797S/METa/EGFRa(+)8C797S(+)*C797S(+)20METa/EGFRa(-)X9U(+)X21XC797S/EGFRa(+)10XPIK3CA E545K/a(-)22METa(-)*X11METa/EGFRa(-)U(-)23XC797S(+)12XC797S(+)*现有活检的不同AR机制；U：未知，未识别机制；
15、X：未进行检测；T790M：(+)阳性；(-)未检测到；(g)种系；a：扩增Abstract 9036一项真实世界研究奥希替尼治疗T790M突变的晚期非小细胞肺癌：ASTRISFilippo DM,et al.2017 ASCO Abstract 9036.研究设计入组标准IIIB/IV期NSCLCT790M+既往接受过EGFR-TKI治疗ECOG PS 0-2器官及骨髓功能良好没有ILD及QT间期延长病史 主要疗效指标：OS其他指标：ORR（研究者评估）PFS至治疗终止时间安全性数据奥希替尼80mg QD观察结果Filippo DM,et al.2017 ASCO Abstract 9036
16、.患者特征从2015.9.18-2016.11.3截止，有120个中心参与共收入1217例患者接受奥希替尼治疗，中位随访时间4.1个月（1-14个月）患者特征%性别：男/女33/67年龄：中位(范围)，岁64(27-92)种族：白人/亚裔/其他61/37/2PS评分：0,1/287/13既往接受过化疗/既往接受过放疗44/45T790M检测来源：组织/血液/其他56/36/8Filippo DM,et al.2017 ASCO Abstract 9036.研究结果至统计截止时间，317例（26%）患者终止治疗，900例（74%）患者继续接受治疗中中位治疗时间3.8个月（1-13.2个月）168
17、例（14%）疾病进展，156例（13%）患者死亡研究者对可评估疗效患者（886例）的客观有效率为64%（95 CI 61，67）分别有122例（10%）患者和54例（4%）因为出现不良事件导致剂量调整和停药；165例（14%）出现严重不良事件；30例（2%）导致患者死亡间质性肺炎/局限行肺炎有25例（2%）；9例（1%）出现QT间期延长Filippo DM,et al.2017 ASCO Abstract 9036.研究结论：大样本临床研究数据验证了奥希替尼治疗伴T790M+NSCLC患者的疗效和已经公布的临床结果相似，没有新的安全性事件LBA9007比较达可替尼与吉非替尼一线治疗晚期NSCL
18、C(ARCHER 1050)：一项随机、开放、III期研究Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.研究设计研究入组：2013年5月-2015年3月7个国家/地区，71个中心，共入组452例患者数据截止日：2016年7月29日PFS事件数(独立评估)；达可替尼组59.9%，吉非替尼组79.6%中位PFS随访时间：22.1个月Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.EGRF-突变阳性的晚期NSCLC既往未接受过全身治疗无CNS转移既往未接受EGFR TKI或其他TKI治疗ECOG PS 0,1R1:1达可替尼45 mg PO QD(N=227)吉非替尼250
19、 mg PO QD(N=225)分层因素种族(亚裔 vs 非亚裔)EGFR突变类型(外显子19 vs 21)主要终点PFS(盲态独立评估)256 PFS 事件PFS HR 0.667(50%)90%统计效力单侧=0.025mPFS：14.3 vs 9.5个月次要终点PFS(研究者评估),ORR,DOR,TTF,OS,安全性,PROsN=452患者基线特征Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.达克替尼 n(%)(n=227)吉非替尼 n(%)(n=225)年龄,岁 中位(范围)65岁 65岁62(28-87)133(58.6)94(41.4)61(33-86)140(62.
20、2)85(37.8)性别 男性 女性81(35.7)146(64.3)100(44.4)125(55.6)人种 白人 黑人 亚裔56(24.7)1(0.4)170(74.9)49(21.8)0(0.0)176(78.2)ECOG PS 0 175(33.0)152(67.0)62(27.6)163(72.4)吸烟状态 从不 曾吸烟 吸烟147(64.8)65(28.6)15(6.6)144(64.0)62(27.6)19(8.4)随机分组时EGFR状态(根据IVRS)外显子19缺失外显子21上L858R突变134(59.0)93(41.0)133(59.1)92(40.9)PFS：盲态独立评估
21、(ITT人群)Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.1.00.80.60.40.20.006121824303642月PFSPFS率30.6%vs 9.6%达克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)事件数,n(%)136(59.9%)179(79.5%)中位PFS(95%CI)14.7(11.1-16.6)9.2(0.1-11.0)HR(95%CI)0.59(0.47-0.74)P0.0001PFS：研究者评估Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.达克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)事件数,n(%)140(61.7%)177(78.7%)中
22、位PFS(95%CI)16.6(12.9-18.4)11.0(9.4-12.1)HR(95%CI)0.62(0.50-0.78)P0.00011.00.80.60.40.20.0PFS(%)06121824303642时间(月)ITT人群达克替尼吉非替尼PFS亚组分析：独立评估Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.亚组总计年龄65岁65岁性别男性女性ECOG 01人种亚裔 非亚裔吸烟史从不 既往或当前EGFR 外显子19Del L858R患者数452273179181271 137315346106291161267185HR(95%Cl)0.58(0.49-0.73)0
23、.51(0.39-0.69)0.69(0.48-0.99)0.72(0.51-1.02)0.50(0.37-0.67)0.65(0.43-1.00)0.59(0.43-0.73)0.51(0.39-0.66)0.89(0.57-1.39)0.51(0.39-0.68)0.72(0.49-1.05)0.55(0.41-0.75)0.63(0.44-0.88)0.11.010吉非替尼组更优达可替尼组更优探索性PFS分析(IRC)非亚裔亚组的缓解者(n=72)Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.达克替尼吉非替尼ORR68%67%缓解者数3933事件28(72%)30(91%)
24、HR(95%CI):0.547(0.321-0.933)P0.01231.00.80.60.40.20.0PFS(%)06121824303642达克替尼(n=39)吉非替尼(n=33)时间(月)最佳总体疗效(盲态独立评估、ITT人群)Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.OS数据尚不成熟，在数据截止日时仅发生36.9%的事件数达克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)客观缓解率 患者百分比 95%CI P值74.968.7-80.40.388371.665.2-77.4缓解者中缓解持续时间 中位月数 95%CI P值14.812.0-17.40.00018.37.4-
25、9.2肿瘤变化(根据盲态独立评估)达克替尼或吉非替尼治疗患者的最佳疗效。每个条形柱代表患者靶病灶大小的最大降幅。50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-100完全缓解(CR)部分缓解(PR)疾病稳定(SD)疾病进展(PD)无法评估较基线的最大变化(%)达克替尼吉非替尼Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.至治疗失败时间(盲态独立评估；ITT人群)Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.达克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)事件
26、数,n(%)168(74.0%)197(87.8%)中位TTF(95%CI)11.1(9.2-14.6)9.2(7.6-9.4)HR(95%CI)0.67(0.54-0.83)P0.0011.00.80.60.40.20.0TTF(%)06121824303642时间(月)(盲态独立评估；ITT人群)达克替尼吉非替尼全因不良事件不良事件达克替尼(N=227)吉非替尼(N=224)任何级别1级2级3级4级5级任何级别1级2级3级4级5级患者数(%)腹泻136(87.2)115(49.8)65(26.6)19(8.4)01(0.4)125(56.8)103(46.0)20(5.9)2(0.9)00
27、甲沟炎140(61.7)46(20.3)77(33.9)17(7.5)0045(20.1)30(13.4)12(5.4)3(1.3)00痤疮性皮炎111(45.9)37(16.3)43(18.9)31(13.7)0064(29.6)43(19.2)21(9.4)000口腔炎39(45.9)51(22.5)40(17.6)8(3.5)0040(17.9)33(14.7)6(2.7)1(0.4)00食欲下降70(20.5)40(17.6)23(10.1)7(3.1)0055(24.6)46(21.4)6(2.7)1(0.4)00皮肤干燥65(27.8)42(18.5)18(7.9)3(1.3)00
28、56(17.0)36(15.5)3(1.3)000体重减轻58(25.6)31(13.7)22(9.7)5(2.2)0037(16.5)22(9.8)14(6.3)1(0.4)00脱发53(23.3)41(18.1)11(4.5)1(0.4)0026(12.5)26(11.6)2(0.9)000咳嗽40(21.1)39(17.2)9(4.0)00042(10.8)36(16.1)5(2.2)1(0.4)00瘙痒45(19.8)27(11.9)17(7.5)1(0.4)0031(13.8)34(10.7)4(1.5)2(1.2)00ALT 升高44(19.4)37(14.3)5(2.2)2(0.
29、9)0056(39.3)45(20.1)24(10.7)19(8.5)00安全性人群中各研究组至少15%患者发生不良事件事件按达克替尼组的发生率降序排列Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.全因严重不良事件Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.达克替尼 n(%)(n=227)吉非替尼 n(%)(n=225)疾病进展8(3.5)11(4.9)腹泻5(2.2)0(0.0)胸腔积液5(2.2)2(0.9)急性肺炎5(2.2)2(0.9)腹痛2(0.9)0(0.0)食欲下降2(0.9)0(0.0)咳血2(0.9)0(0.0)肝损伤2(0.9)1(0.4)肺炎
30、2(0.9)1(0.4)气胸2(0.9)0(0.0)呼吸衰弱2(0.9)0(0.0)呼吸道感染2(0.9)1(0.4)尿路梗塞2(0.9)0(0.0)脑梗死1(0.4)2(0.9)呼吸困难1(0.4)4(1.8)肝酶增加1(0.4)2(0.9)低钠血症0(0.0)2(0.9)硬脑膜下血肿0(0.0)2(0.9)严重不良事件&剂量调整治疗相关死亡原因达可替尼：2例(1例与未经治疗的腹泻相关，1例与未经治疗的胆结石/肝脏疾病相关)吉非替尼：1例(与肺炎并发的乙状结肠憩室炎/疝气相关)剂量调整达可替尼：首次减量至30mg/d，二次减量至15mg/d吉非替尼：250mg 每2日Mok T,et al.
31、2017 ASCO LBA9007.达克替尼(n=227)吉非替尼(n=224)所有SAE发生率62(27.3%)50(22.3%)治疗相关SAE21(9.3%)10(4.5%)因治疗相关SAE永久停药22(9.7%)15(6.7%)治疗相关死亡2(0.9%)1(0.4%)达克替尼(n=227)吉非替尼(n=224)至减少剂量中位时间,月2.8(0.3-20.3)3.3(1.2-25.7)剂量降低中位持续时间11.3(0.1-33.6)5.2(0.3-17.8)减少至每天30mg87(38.3%)NA减少至每天15mg63(27.8%)NA接受剂量调整所有患者数150(66.1%)18(8.0
32、%)患者报告结果EORTC-QLQ-C30&LC13*组间P0.001；+组间P0.05Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.20151050-5-10-15-2020151050-5-10-15-20达克替尼吉非替尼较之基线的平均变化 症状减少较之基线的平均变化 总体QoL改善*咳嗽呼吸困难胸痛手臂或肩膀痛其他部位痛乏力腹泻口疮总体QoL结论ARCHER 1050是首个评估二代EGFR-TKI与标准一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC的随机III期研究达可替尼的PFS和ORR优于吉非替尼中位PFS达到14.7个与而是目前二代EGFRT-KI报告中最长的达可替尼组腹泻、皮疹和粘膜炎的发生率更高，吉非替尼组肝脏毒性发生率更高达可替尼组报告的不良事件发生率与既往达可替尼其他研究相似，没有发现新的安全性信号达可替尼组出现更多的剂量调整达可替尼组患者自述评估的关键疾病相关症状改善与吉非替尼组相似达可替尼组可作为EGFR突变型晚期NSCLC患者一线治疗的新选择Mok T,et al.2017 ASCO LBA9007.
