1、卵巢早衰诊治新进展卵巢早衰诊治新进展概概 述述u卵巢早衰卵巢早衰(POF)属于高促性腺激素性闭经属于高促性腺激素性闭经(Hypergonadotropic Amenorrhoea)，血清促性腺激素，血清促性腺激素水平升高水平升高(FSH40IU/L)或伴有性激素水平下降，年龄或伴有性激素水平下降，年龄小于小于40岁；岁；u共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等Falsetti L,et al.Gynecol Endocrinol,1999概概 述述1
2、965年年Kinch根据卵巢的病理变化将高促性腺激素性根据卵巢的病理变化将高促性腺激素性闭经分为无卵泡型和有卵泡型闭经分为无卵泡型和有卵泡型1967年年Murace-Ruehsan及及Seegar Jones第一次提出第一次提出POF概念，特征描述为：原发性或继发性闭经、低水概念，特征描述为：原发性或继发性闭经、低水平雌激素及高促性腺激素平雌激素及高促性腺激素1969年年Seegar Jones等首次报道等首次报道3例高促性腺激素、原例高促性腺激素、原发性闭经、卵巢内存在卵泡的病案，当时命名为发性闭经、卵巢内存在卵泡的病案，当时命名为Savage综合征综合征概概 述述1969年年Jones及及
3、Murace-Ruehsan等将无卵泡型高促性等将无卵泡型高促性腺激素性闭经命名为腺激素性闭经命名为POF，而将有卵泡型高促性腺激，而将有卵泡型高促性腺激素性闭经称为素性闭经称为 ROS1989年年Simth提出女性不孕由无卵泡发育或虽有卵泡提出女性不孕由无卵泡发育或虽有卵泡但卵巢对促性腺激素抵抗导致，一段时间后，由卵巢但卵巢对促性腺激素抵抗导致，一段时间后，由卵巢抵抗抵抗(ROS)发展为没有卵泡的真正早绝经发展为没有卵泡的真正早绝经(POF)De Moraes-Ruehsen M,et al.Fertil Steril.1967Jones GS,et al.Am J Obstet Gynec
4、ol.1969定定 义义u卵巢功能减退：目前尚无统一的定义卵巢功能减退：目前尚无统一的定义 国内：国内：FSH10 IU/L 国外：国外：FSH12 IU/L 年龄年龄40 IU/L,伴有伴有E2水平下降水平下降 年龄年龄40IU/L)或伴有性激素水平下降，年龄小于40岁；对于有卵巢自身抗体阳性，或者伴有自身免疫系统疾病者，可以在应用激素治疗的同时应用糖皮质激素治疗；Clin Endecrinol(Oxf),2008心情抑郁也是POF的危险因素，长期在不良情绪刺激下，下丘脑-垂体-卵巢功能失调，导致排卵功能障碍，闭经，甚至发生POFFertil Steril.u卵巢发育需要若干基因通过多种途径
5、卵巢发育需要若干基因通过多种途径发挥作用并相互协调，不同基因的突发挥作用并相互协调，不同基因的突变可能通过累积效应或级联反应导致变可能通过累积效应或级联反应导致卵巢功能的完全丧失，这些基因分布卵巢功能的完全丧失，这些基因分布于于X染色体和常染色体；染色体和常染色体；u目前，我们对这些基因的认识还远远目前，我们对这些基因的认识还远远不够，许多通过动物模型发现的候选不够，许多通过动物模型发现的候选基因在人体中的作用还未得到证实。基因在人体中的作用还未得到证实。病因病因-免疫因素免疫因素 大约大约20%POF的女性伴有自身免疫性疾病；的女性伴有自身免疫性疾病；最常见自身免疫性疾病是甲状腺炎，其次为肾
6、上腺功最常见自身免疫性疾病是甲状腺炎，其次为肾上腺功能低下、甲状旁腺功能低下等，如甲状旁腺功能减退能低下、甲状旁腺功能低下等，如甲状旁腺功能减退患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦虑、出汗患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦虑、出汗、苍白、精神混乱、皮肤干燥；、苍白、精神混乱、皮肤干燥；POF常被认为是全身多腺体综合征的一部分；常被认为是全身多腺体综合征的一部分；自身免疫性疾病可能发生在自身免疫性疾病可能发生在POF症状出现之前；症状出现之前；Kalu E,et al.Gynecol Endocrinol,2008Cervera R,et al.Hum Reprod Update,2008
7、病因病因-免疫因素免疫因素u有报道自身免疫性卵巢炎约占有报道自身免疫性卵巢炎约占POF病因的病因的4%；u由于缺乏与一般女性人群中自身免疫性疾病的发病率进由于缺乏与一般女性人群中自身免疫性疾病的发病率进行对比，且自身免疫性疾病本身在女性中发病频繁，因行对比，且自身免疫性疾病本身在女性中发病频繁，因此患自身免疫性疾病女性继之是否会发生此患自身免疫性疾病女性继之是否会发生POF目前并不目前并不十分明确。十分明确。病因病因-感染因素感染因素幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎，而幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎，而2%-8%的卵巢炎患者往往继发的卵巢炎患者往往继发POF，既往患腮腺炎的女性患，既往患
8、腮腺炎的女性患POF的危险上升了近的危险上升了近10倍；倍；其他引起其他引起POF的感染包括结核、水痘和志贺菌属等；的感染包括结核、水痘和志贺菌属等；致病菌侵入卵巢，导致卵巢炎症进而发生纤维化，引致病菌侵入卵巢，导致卵巢炎症进而发生纤维化，引起卵泡数量减少，最终发展至起卵泡数量减少，最终发展至POF。Taparelli F,et al.J Infect.1998病因病因-卵巢手术卵巢手术卵巢楔状切除术、打孔术、囊肿剥除术、输卵管结扎卵巢楔状切除术、打孔术、囊肿剥除术、输卵管结扎术等均可能破坏卵巢的血供或皮质结构，造成卵巢功术等均可能破坏卵巢的血供或皮质结构，造成卵巢功能的不可逆性损伤能的不可逆
9、性损伤40岁之前切除一侧或部分卵巢，也可造成部分卵巢组岁之前切除一侧或部分卵巢，也可造成部分卵巢组织功能丧失而导致织功能丧失而导致POF近年来的研究提示，一侧卵巢切除后，卵巢分泌的激近年来的研究提示，一侧卵巢切除后，卵巢分泌的激素下降，使垂体分泌的素下降，使垂体分泌的FSH升高，另一侧卵巢发生升高，另一侧卵巢发生POF的机会增加的机会增加 术后术后1-5年是卵巢功能减退的高发期年是卵巢功能减退的高发期Farquhar,et al.BJOG 2005病因病因-放、化疗放、化疗放、化疗放、化疗致致卵巢功能的损伤程度表现为对治疗年龄的依卵巢功能的损伤程度表现为对治疗年龄的依赖性，童年时接受化放疗，赖
10、性，童年时接受化放疗，POF发生的风险约为发生的风险约为30%，21岁后接受放、化疗，岁后接受放、化疗，POF发生风险在发生风险在50%以上以上；因因有有大量停止发育的原始卵泡，故停止使用化疗药物后大量停止发育的原始卵泡，故停止使用化疗药物后65%-70%的患者可以恢复卵巢的正常功能，并恢复月经的患者可以恢复卵巢的正常功能，并恢复月经化疗药物对卵巢功能及月经的影响与患者年龄、用药方化疗药物对卵巢功能及月经的影响与患者年龄、用药方法、药物种类及用药时间等密切相关，目前很难确切判法、药物种类及用药时间等密切相关，目前很难确切判断断POF 的风险。的风险。Green D,et al.J Clin O
11、ncol,2009 Knobf MT.Oncologist,2006病因病因-环境和心理因素环境和心理因素吸烟、饮酒、失眠及环境污染是发生吸烟、饮酒、失眠及环境污染是发生POF的危险因素的危险因素大量流行病学调查数据显示，吸烟女性绝经年龄较非大量流行病学调查数据显示，吸烟女性绝经年龄较非吸烟人群提前吸烟人群提前1-2年年心情抑郁也是心情抑郁也是POF的危险因素，长期在不良情绪刺激的危险因素，长期在不良情绪刺激下，下丘脑下，下丘脑-垂体垂体-卵巢功能失调，导致排卵功能障碍，卵巢功能失调，导致排卵功能障碍，闭经，甚至发生闭经，甚至发生POFMckinley,et al.Ann Int Med,19
12、85Chang,et al.Maturitas,2007POF 病因病因-特发性特发性POF大多数大多数POF患者不能找到明确的病因患者不能找到明确的病因特发性特发性 POF又包括卵泡缺失和又包括卵泡缺失和 ROSNick P,et al.Best Practice&Research Clinical Obstetrics and Gynaecology,2009临床表现临床表现uPOF可发生于任何年龄，发生时期取决于卵泡数量和卵可发生于任何年龄，发生时期取决于卵泡数量和卵泡消耗开始的时间和速度，青春期前发病，表现为泡消耗开始的时间和速度，青春期前发病，表现为原发原发闭经，无第二性征发育闭经，
13、无第二性征发育u青春期后发病，常表现为青春期后发病，常表现为继发闭经，有第二性征发育，继发闭经，有第二性征发育，同时还伴有低雌激素状态导致的不育、血管舒缩症状、同时还伴有低雌激素状态导致的不育、血管舒缩症状、心血管症状、精神神经症状、泌尿生殖症状心血管症状、精神神经症状、泌尿生殖症状u部分患者会偶尔、不可预知的恢复卵巢功能，表现为恢部分患者会偶尔、不可预知的恢复卵巢功能，表现为恢复正常月经，甚至自然妊娠，但常为一过性复正常月经，甚至自然妊娠，但常为一过性临床诊断临床诊断uPOF表现为表现为40岁前闭经，伴有岁前闭经，伴有FSH40U/L，和和/或或E240IU/L)或伴有性激素水平下降，年龄小
14、于40岁；致病菌侵入卵巢，导致卵巢炎症进而发生纤维化，引起卵泡数量减少，最终发展至POF。Noyes N,et al.生化异常：月经规律，但FSH开始升高，伴生育力下降；中华妇产科杂志，2013Green D,et al.激素治疗并不能代替避孕药，POF患者有自发性恢复卵巢功能的可能，所以有必要采取措施来防止无意愿的妊娠40岁之前切除一侧或部分卵巢，也可造成部分卵巢组织功能丧失而导致POF遗传差异会导致卵母细胞的数量减少、加速闭锁和发育阻滞Obstet Gynecol,2009雌孕激素连续联合疗法雌、孕激素合并应用Vankasteren YM,et al.推荐HRT应至少用至正常自然绝经年龄，
15、之后应按照正常年龄绝经妇女进行管理。患者多数较年轻，如出现闭经且伴有第二性征发育不良，在心理上产生很大压力Mastro LD,et al.术后1-5年是卵巢功能减退的高发期对于这些妇女，用药应较正常年龄绝经后雌激素剂量稍大；有报道自身免疫性卵巢炎约占POF病因的4%；在激素补充疗法的基础上进行促排卵治疗POF与ROS的治疗类似临床异常：在生化异常基础上，出现月经紊乱甚至闭经。Falsetti L,et al.人工绝经的妇女发生各种更年期相关问题的风险更大，症状会更严重，也是需要特别关注的人群。Portnoi MF,et al.遗传差异会导致卵母细胞的数量减少、加速闭锁和发育阻滞目前已经明确可以
16、导致POF发生的遗传问题有核型异常、单基因突变及复杂的多基因遗传；对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力年轻POF患者雌激素水平明显降低，因此需要激素治疗来改善血管舒缩症状和降低心血管疾病的发病风险，预防骨质疏松以及改善性功能；共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等Cancer Treat Rev,2006第二性征及生殖器官发育正常在激素补充疗法的基础上进行促排卵治疗Green D,et al.卵巢早衰(POF)属于高促性腺激素性闭经(Hypergonadotropic Amenorrhoe
17、a)，血清促性腺激素水平升高(FSH40IU/L)或伴有性激素水平下降，年龄小于40岁；和/或E273.心情抑郁也是POF的危险因素，长期在不良情绪刺激下，下丘脑-垂体-卵巢功能失调，导致排卵功能障碍，闭经，甚至发生POFFalsetti L,et al.特发性 POF又包括卵泡缺失和 ROSFertil Steril.J Womens Health,2006中医认为该病是以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调也是闭经的重要病因；Arch Gynecol Obstet,2011第二性征及生殖器官发育正常1967年Murace-Ruehsan及Seegar Jones第一次提出POF概念，特征描述为：
18、原发性或继发性闭经、低水平雌激素及高促性腺激素Mckinley,et al.Farquhar,et al.特发性 POF又包括卵泡缺失和 ROSMastro LD,et al.Falsetti L,et al.JAMA,2007生化异常：月经规律，但FSH开始升高，伴生育力下降；致病菌侵入卵巢，导致卵巢炎症进而发生纤维化，引起卵泡数量减少，最终发展至POF。1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28有报道自身免疫性卵巢炎约占POF病因的4%；40岁之前切除一侧或部分卵巢，也可造成部分卵巢组
19、织功能丧失而导致POF遗传差异会导致卵母细胞的数量减少、加速闭锁和发育阻滞并需要考虑其生育的问题40岁之前切除一侧或部分卵巢，也可造成部分卵巢组织功能丧失而导致POFObstet Gynecol,2009Mastro LD,et al.Falsetti L,et al.心情抑郁也是POF的危险因素，长期在不良情绪刺激下，下丘脑-垂体-卵巢功能失调，导致排卵功能障碍，闭经，甚至发生POF1965年Kinch根据卵巢的病理变化将高促性腺激素性闭经分为无卵泡型和有卵泡型美国生殖医学学会提出POI，并以FSH水平、生育能力和月经情况为参数，将疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段：Mas
20、tro LD,et al.患者卵巢内可有许多始基卵泡，少见窦状卵泡，无成熟卵泡，卵巢内呈局灶性或弥漫性透明变性，对大剂量外源性促性腺激素刺激缺乏反应Green D,et al.Falsetti L,et al.在激素补充疗法的基础上进行促排卵治疗1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28Rossouw JE,et al.Jones GS,et al.因有大量停止发育的原始卵泡，故停止使用化疗药物后65%-70%的患者可以恢复卵巢的正常功能，并恢复月经POF发生原发性闭经时50%会出现染色体
21、核型异常Obstet Gynecol,2009其他引起POF的感染包括结核、水痘和志贺菌属等；因有大量停止发育的原始卵泡，故停止使用化疗药物后65%-70%的患者可以恢复卵巢的正常功能，并恢复月经POF患者并非一定不育，有5%10%会自发性妊娠，但大多数需要怀孕的患者需寻求生育治疗；对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力激素治疗并不能代替避孕药，POF患者有自发性恢复卵巢功能的可能，所以有必要采取措施来防止无意愿的妊娠雌孕激素序贯疗法模拟生理周期，在使用雌激素的基础上，于周期后半期加用孕激素10-14d临床病症时，常为多种病因错杂，相互转化。口
22、服钙尔奇D600mg/d或维生素D400500U/d，预防由于雌激素水平低下导致的骨质疏松症Fertil Steril.Noyes N,et al.应用性激素加糖皮质激素治疗，结果表明其疗效优于单用雌、孕激素治疗组。临床异常：在生化异常基础上，出现月经紊乱甚至闭经。卵巢发育需要若干基因通过多种途径发挥作用并相互协调，不同基因的突变可能通过累积效应或级联反应导致卵巢功能的完全丧失，这些基因分布于X染色体和常染色体；激素治疗并不能代替避孕药，POF患者有自发性恢复卵巢功能的可能，所以有必要采取措施来防止无意愿的妊娠赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POF与ROS患者的适应证，妊娠成功率约为3
23、5%40%POF患者并非一定不育，有5%10%会自发性妊娠，但大多数需要怀孕的患者需寻求生育治疗；Falsetti L,et al.化疗药物对卵巢功能及月经的影响与患者年龄、用药方法、药物种类及用药时间等密切相关，目前很难确切判断POF 的风险。3的FMR1基因和位于2p的FSHR基因）Vegetti W,et al.POF与ROS的治疗类似对于这些妇女，用药应较正常年龄绝经后雌激素剂量稍大；和/或E273.Obstet Gynecol,2009Mastro LD,et al.Mckinley,et al.目前已经明确可以导致POF发生的遗传问题有核型异常、单基因突变及复杂的多基因遗传；POF
24、与ROS的治疗类似少数ROS患者通过这种治疗，可恢复排卵而受孕美国生殖医学学会提出POI，并以FSH水平、生育能力和月经情况为参数，将疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段：生育治疗方法生育治疗方法u对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵对于年轻的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻以保存生育能力u对于有家族史的女性在目前还没有可靠的检查能预测卵对于有家族史的女性在目前还没有可靠的检查能预测卵巢功能的状况下也可考虑使用卵母细胞或胚胎冷冻以解巢功能的状况下也可考虑使用卵母细胞或胚胎冷冻以解决日后的生育问题决日后的生育问题 Mastro LD,et al.Cancer Treat Rev,2006 Sonmeze RM,et al.Hum Reprod Update,2004
