1、12高血糖和动脉粥样硬化的流行病学高血糖的定义动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制拜唐苹改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率3Diabetes Atlas committee.Diabetes Atlas,second edition.2003北美1、2千3百万(8)2、3千6百万(10)非洲1、7 百万(2.5)2、1千5百万(3)欧洲1、4千8百万(8)2、5千9百万(9)西太平洋1、4千3百万(3)2、7千6百万(4)中东1、1千9百万(7)2、3千9百万(8)南美1、1千4 百万(5.5)2、2千6百万(7)东
2、南亚1、3千9百万(5.5)2、8千2 百万(7.5)1:2003年发病率(%)2:2025年发病率(%)总数1、1亿9千4百万(5)2、3亿3千3百万(6)4中国糖尿病2003 2千3百万(3%)2025 4千6百50万(4%)糖尿病前期2003 3千3百万(4%)2025 5千4百万(5%)Diabetes Atlas committee.Diabetes Atlas,second edition.20035卒中卒中10%5.5m冠心病冠心病 13%7.2m癌症癌症 12%7.1m外伤外伤 9%5.2m感染感染7%2.8m其他其他27%15.6m艾滋病艾滋病5%2.8m疟疾疟疾2%1.2m
3、结核结核3%1.6m腹泻腹泻3%1.8m围产期因素围产期因素4%2.5m慢性阻塞慢性阻塞性肺病性肺病 5%2.7mWorld Health Organization.Atlas of Heart Disease and Stroke.2005 6FPG新诊断糖尿病已诊断糖尿病OGTT新诊断糖尿病I-IFG单纯性空腹血糖受损I-IGT单纯性糖耐量受损IGT+IFG复合性 糖耐量受损NGT正常糖耐量Da-Yi Hu,et al.European Heart Journal(2006)27,257325797Haffner SM et al.N Engl J Med.1998;339:229-234
4、.心血管事件每100病人年随访随访7年心血管发病率年心血管发病率(%)n=6918.8非糖尿病无心肌梗死病史非糖尿病有心肌梗死病史糖尿病无心肌梗死病史糖尿病有心肌梗死病史n=1304n=169n=8903.00.57.83.23.545.020.2P0.001P0.001MIDMDM&MI010203040508高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况高血糖的定义动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制拜唐苹改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率9 DM：糖尿病糖尿病 IFH：单纯性空腹高血糖 IPH：单纯性餐后高血糖 CH：复合
5、性高血糖 IGR：糖调节（稳态）受损糖调节（稳态）受损 IFG：空腹血糖受损 IGT：糖耐量受损 I-IFG：单纯性空腹血糖受损 I-IGT：单纯性糖耐量受损 IFG+IGT(CGI)：复合性糖耐量受损 NGT：糖耐量正常糖耐量正常10Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E,et al.Diabetes Care 21:1236,1998Genuth S,et al.Diabetes Care.2003;26(11):3160-7.IFHC
6、HI-IFGIFG+IGTIPHI-IGTEuglycemiaFPG(mmol/L)OGTT 2小时血糖小时血糖(mmol/L)7.07.8 11.1Combined Hyperglycemia WHO/IDF 6.1ADA 5.611糖尿病前期：5.6、7.8 空腹血糖(FPG)：5.6 mmol/L 负荷后血糖(2hPG)：7.8 mmol/L 糖尿病：711=18 空腹血糖(FPG)：7 mmol/L 负荷后血糖(2hPG)：11.1 mmol/L不同血糖单位之间的换算：mmol/L 18=mg/dl12高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况高血糖的定义动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样
7、硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制拜唐苹改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率13Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损CRP:C反应蛋白LDL-C:低密度脂蛋白14单核细胞 巨噬细胞内皮细胞自由基粘附分子细胞因子平滑肌细胞内皮细胞激
8、活内皮细胞激活 通透性 粘附性 血管舒张 1516高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况高血糖的定义动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制拜唐苹改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率17Antonio Ceriello,ATVB.2004;24:816细胞内葡萄糖细胞内葡萄糖和和FFA超载超载线粒体内线粒体内 氧化应激氧化应激内皮细胞内皮细胞受损受损肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗2型糖尿病型糖尿病(DM)细胞细胞胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少代谢综合征代谢综合征心血管事件心血管事件 糖耐量低减糖耐量低减(IGT
9、)营养过量摄入营养过量摄入缺乏运动缺乏运动动脉粥样硬化动脉粥样硬化18高血糖高血糖DAG升高升高PKC活化活化TGF-、胶原、胶原、纤维连接蛋白纤维连接蛋白基底膜增厚基底膜增厚PAI-1纤溶降低纤溶降低血管闭塞血管闭塞信号通路信号通路激酶激酶脂酶脂酶前列烷素前列烷素通透性增加新通透性增加新生血管形成生血管形成VEGFPKC基因表达基因表达ANP c-fosNF-kBET-1eNOS血流量改变血流量改变血管收缩血管收缩19组别组别NGTIGTDM例例数数915773IMT(mm)LCA0.750.190.810.270.830.21RCA0.720.170.790.190.810.23平均平均0
10、.730.150.800.200.820.19IMT异常异常例数例数(%)9.321.628.7IMT(Max)0.920.251.000.321.000.29内膜内膜连续性连续性1.550.292.101.372.411.30平均平均斑块数斑块数0.250.600.350.690.490.80AS积分积分2.352.480.720.170.720.17红色：与NGT组相比，P0.05Wen-sheng J,et al.Clin Endocrinol Metab.2004,20:136-139.20Nakagami T,et al.Diabetologia 2004;47:38594.DECO
11、DA研究研究 00.51.01.52.02.53.03.56.1空腹血糖(mmol/L)6.16.9 7.02小时血糖(mmol/L)7.8 7.811.0 11.1心血管病死亡多变量风险率p=0.006p0.001(n=6,817)21高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况高血糖的定义动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制拜唐苹改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率22Nakagami T,et al.Diabetologia 2004;47:38594.DECODA研究研究(n=6,817)空腹血糖(mmol/L)经2小时
12、血糖校正2小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.56.16.16.97.07.87.811.0 11.1p=0.83p0.001心血管死亡多变量风险率23相关研究相关研究DECODE 研究研究2001RIAD研究研究2000DECODE研究研究1999Honolulu心脏规划心脏规划1999Funagata糖尿病研究糖尿病研究1999Paris前瞻性研究前瞻性研究1999Whitehall研究研究1999HOORN研究研究1999Rancho Bernardo研究研究1999糖尿病干预研究糖尿病干预研究1996 主要发现主要发现餐后餐后2小时血糖是死亡
13、和小时血糖是死亡和CVD更好的预测因素更好的预测因素餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖CVD死亡率与餐后死亡率与餐后2h血糖的相关性优于血糖的相关性优于 FPG且且FPG不能判定不能判定CVD的危险人群的危险人群CHD的发病率和死亡率随着糖耐量减少而逐步增加的发病率和死亡率随着糖耐量减少而逐步增加糖耐量降低是糖耐量降低是 CVD的危险因素的危险因素CHD死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加无糖尿病的餐后无糖尿病的餐后 2h血糖异常升高大于血糖异常升高大于10%者者CHD死亡率增高死亡率增高餐后急性高血糖是所有原因
14、和心血管餐后急性高血糖是所有原因和心血管 事件和事件和 CVD 死亡率的危死亡率的危险因素险因素单独餐后高血糖使老年妇女的致死性单独餐后高血糖使老年妇女的致死性 CVD风险增加风险增加2倍以上，倍以上，仅用空腹血糖筛查可遗漏很多仅用空腹血糖筛查可遗漏很多 CVD高危人群高危人群餐后急性高血糖与餐后急性高血糖与 CVD死亡率有关死亡率有关24餐后高血糖凝血功能 HDL-C 代谢 斑块稳定性 TG、LDL清除 内皮功能障碍(NO 释放胰岛素抵抗 FFA降解纤溶活性 早相胰岛素分泌 葡萄糖自氧化 Hanefeld M.1999 Diabetes&Stoffw.25餐后状态餐后状态 血糖血糖 FFA,
15、血脂血脂l PKC活化活化l 葡萄糖自氧化葡萄糖自氧化l 终末期糖基化产物生成终末期糖基化产物生成l 氧化应激氧化应激l 羧基应激羧基应激血管应激血管应激动脉粥样硬化动脉粥样硬化26因素因素HeightFPGSBPDBPLDL-CHDL-CTG Fasting Insulin 未校正未校正(P-value).0001NS.006.009NSNSNSNS经年龄与身高校正经年龄与身高校正(P-value)-.049NS0.02NSNSNSNS多元回归分析多元回归分析(P-value)NSNSNSNSNSNSNSNSOshita K,et al.Diabet Med 2004;21:636-9.27
16、餐后高血糖餐后高血糖氧化应激氧化应激血栓形成血栓形成粘附分子表达粘附分子表达内皮功能内皮功能失调失调动脉粥样硬化动脉粥样硬化早餐中餐晚餐Ceriello A.Diabetologia.2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高甘油三酯升高LDLLDL氧化氧化a a 因子活化因子活化NGTIGTDM肱动脉肱动脉血流介导血流介导的血管扩张功能的血管扩张功能(%)肱动脉肱动脉血流介导血流介导的血管扩张功能的血管扩张功能(%)血糖水平血糖水平(mg/dL)864201210864202250200150100500空腹空腹 1 hour 2 hours空腹空腹1 hour 2 h
17、ours0100200300400血糖水平血糖水平(mg/dL)Kawano H,et al.J Am Coll Cardiol 1999;34:14654.290 60 120(min)181716151413121110血糖血糖(mmol/L)0 60 120(min)600550500450400350T 受体结合蛋白受体结合蛋白(mol/L)0 60 120(min)0.30.20.10丙二醛丙二醛/胆固醇胆固醇 甘油三酯甘油三酯-高糖饮食高糖饮食-低糖饮食低糖饮食 Ceriello A.et al.Metabolism,1999,48:1503-1508.30Temelkova-Ku
18、rktschiev T et al.Diabetes und Stoffwechsel 1998;7:227-232IMT min(mm)IMT max(mm)*与健康对照组和NGT组相比，达到显著统计学意义*与健康对照组、NGT组和IGT组相比 达到显著统计学意义00.20.40.60.811.2健康对照组IGT2型糖尿病NGTN=100N=152N=109N=68*RIAD研究研究31人群NGT(44)IGT(89)2型糖尿病(21)4.60（4.10-5.25）5.25（4.50-6.00）5.70（5.20-7.50）CRP水平（mg/L）X.L.Wang IDF Poster 163
19、432餐后血糖空腹血糖Spearman相关系数0.140.03P值P0.001NSFesta A,Haffner SM,et al.Diabet Med.2002 Nov;19(11):939-43 Insulin Resistance Atherosclerosis Study33高血糖和动脉粥样硬化的流行病学概况高血糖相关概念动脉粥样硬化发展进程高血糖加重动脉粥样硬化，增加心血管事件餐后高血糖加重动脉粥样硬化的机制拜唐苹改善餐后高血糖，延缓动脉粥样硬化进展，降低心血管事件发生率34改善内皮功能降低颈动脉内中膜厚度（IMT）降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB参与炎症反应）降低IGT
20、人群的血清hs-CRP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝标志物纤溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平CRP:C反应蛋白,NFkB:核因子 kappa-B,PAI-1:血浆酶原催化剂抑制剂 135Shimabukuro,M.et al.J Clin Endocrinol Metab.2005 Dec 20*与2型糖尿病安慰剂试验餐组相比，P0.01时间（分钟）*0510152025303540450120240前臂血流(ml/min 100ml)正常对照：安慰剂试验餐2型糖尿病：安慰剂试验餐2型糖尿病：拜唐苹试验餐3650100150200Fasting2 hours3 hours血
21、糖血糖(mg/dl)TimeAcarbosePlacebo*p0.0011 vs Fasting,0.0001 vs.Acarbose*p=0.0028 vs.Fasting*0246810Fasting2 hours3 hours内皮依赖性舒张功能内皮依赖性舒张功能 (%)TimeAcarbosePlacebo*p=0.049 vs Fasting,0.0012 vs.Placebo*Wascher et al.ESC 200437Hanefeld M,et al.Stroke 2004;35:107378约50%1.041.000.960.920.880.84试验开始IMT平均厚度(mm)
22、试验结束拜唐苹组n=66p=0.027 vs 安慰剂组 安慰剂组n=66 每年颈动脉 IMT增加厚度 38治疗治疗3月后月后治疗前治疗前p0.0501234纤溶酶原水平纤溶酶原水平(g/L)饮食组饮食组n=20拜唐苹拜唐苹 组组n=20Shinoda Y.International Acarbose Workshop,Kyoto,2005.39Ceriello A,et al.Diabetologia 1996;39:46973.D-二聚物二聚物(g/L)4.03.42.82.2060120180240时间时间(分分)拜唐苹拜唐苹 (n=17)安慰剂安慰剂(n=17)p0.01Acarbose
23、(n=17)血栓素片段血栓素片段 1+2(nmol/L)3.02.41.81.20.6060120180240时间时间(分分)安慰剂安慰剂(n=17)p0.05拜唐苹拜唐苹 (n=17)40Shinoda Y.International Acarbose Workshop,Kyoto,2005.治疗治疗3月后月后治疗前治疗前饮食组饮食组 n=20拜唐苹拜唐苹 组组 n=2002040608009:0017:00治疗当日时间治疗当日时间PAI-1水平水平(ng/mL)09:0017:00p0.0541Lu JM,et al.Chin J Endocrinol Metab 2003;19:2546
24、.Wang XL,et al.EASD 2003 abstract 1634.与安慰剂组相比*p0.01 治疗治疗16周后周后治疗前治疗前4.64.74.84.95.05.15.25.35.4安慰剂安慰剂n=30阿卡波糖阿卡波糖n=30CRP水平水平(mg/L)42Rudowsky G et al,Horm Metabol Research 2004;36:630-638 0 50 100 150P=0.045初访再访再访初访安慰剂拜唐苹餐后NFkB活性变化(%)*餐后改变量与餐前比较，餐前定为100%43心血管危险因素心血管危险因素高血糖/餐后血糖峰值胰岛素抵抗甘油三酯LDL-胆固醇HDL-
25、胆固醇血压体重纤溶/凝血机制异常血管炎症交感神经兴奋性增龄拜唐苹作用特点拜唐苹作用特点下降改善(NGT/IGT/DM)下降下降升高预防高血压，降低血压(收缩/舒张)下降或不增加改善有益下降中老年患者尤其适用44 91%p=0.0226心肌梗死心肌梗死 49%p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件4444Chiasson JL et al.JAMA.2003，290:486-94.44%p=0.51脑血管事件脑血管事件/卒中卒中45Hanefeld M et al.Eur Heart J.2004 Jan;25(1):10-6.706050403020100发病危险(%)心肌梗死任一心血管
26、事件-35%-64%P=0.012P=0.0061任一心血管事件-25%P=0.526946心血管病慎用心血管病禁忌罗格列酮心功能NYHA3、4级水肿 二甲双胍老年人心力衰竭急性心肌梗死严重心肺疾病拜唐苹拜唐苹无无无无药物临床信息参考2004 四川科学技术出版社ADA.Standards of medical care in diabetes-2007.Diabetes care,2007,30(1):s4-s4147高血糖和动脉粥样硬化都是人类健康的巨大威胁高血糖和动脉粥样硬化密切相关高血糖加快动脉粥样硬化发展进程餐后高血糖显著加重动脉粥样硬化，增加心血管事件拜唐苹改善餐后高血糖，延缓动脉粥
27、样硬化进展，降低心血管事件发生率拜唐苹是心内科患者最安全的口服降糖药4849s下列哪项是动脉粥样硬化的独立危险因素？K空腹高血糖 K 餐后高血糖s心内科患者最安全的口服降糖药物是什么？K拜唐苹 K 二甲双胍 K 罗格列酮509toHYP$2UXVrf-m$qtMWzr8rX7$XHYgt4XrqxmF*1B5p0O7#K7%Pc)QaZBWr$0sNENPl7U1vQDCrPfCok1gEMg!l93PT%S-igE&(oQT9zyPxGunIKSkE(Tq5hfn%m#&W!y&ERV5%JHaH9XE3$Vsqp123QQPpkdOAiHkRIi+b7cN0wr81uK4xNOdVe2-N
28、W2+pT&2xcCZAW7Q3q3uIYoTX9qdigS-naSzPR*I9Itp6lJRl)7hlIBqzf%E*pv!nu#faUwyh3ijiXKqLc%)WViB*GY%ydNXPXz3Yf)ulh%(vKxjslBuL#QGxOLLsi3v4%VyiA&S8L3CxFdL8&ZFSyw-un2WmlpPOUBGM50*gfgYR%wQ5I7AxYS9lZ5zQ(1hx#6Q&njniHwjM0YIwAHMtrpzBDBvnKY5Qq*t0OJRQfxYS7lAJ*O2mO)106DiFOhKmGK8BJ4mhLQVf7D5a#eOcsT3HC$tqTW9lBMwIEuIpJLFQ
29、080-FFZqZV%83B%ytAIOdCV0IoeK*NGZ7pQ!j46-WIe9APjf6iFA8OaTwfMNIhddKKV47jXXuY)pmQp2kfZW7Gye30N3zRvlD0jkGs90Ri4zZHYpw(ks+ffc(FLnpYcRef%R0th!a*vD0#2WMWvWvaUoRDwt5n&7db5K%J6yf5g929r-0fH7GBZz+(iJ*h9(TjbA+%1T(q+x7Da3tOceQknMj5YglX*I3l$HSi&)Lvju1MaW1H!UAsYmqNUVW*dqI7Jf&d0QbFZ1RuPrBoHx0ewjm3-bUR0pT$gqWU69JZQ#
30、En-6Qo*N9ke)-vTJFIWWnedN-hEmMRsm4t(oBvs%F3Sd8i7vFpV$r34K0fn1WZeOVgVTc$#*gonvlo3AhJ1sV0yoReNFX)#pJ5g%+lpz&6VbMtcX+o#Q#p-VivQsPjuIkqjn*N-QfBo7i%6ufcCo0%9Td0D$ZSET1)d#ZAboL)%bqia7wCPeYsAY4WN#C1LVU(JoGmbUZ1(lQ$x7xe-wkaNFx0#Pf0S9UrF2urGNqi1oZg8eq(q(42e%zbVD3-+RHrw9TOcJSgPKdRLjCAS)QMN8a#aKyDuvCgTNywAbI(%6
31、J0aVaTyn$KJBGM3&KvC#9qqAGRb!)RdE+YLiwUYf5q)MKmjI$40vI5t1%wU906n%8l-wg1wlZdNnzFgcaswEKC1WUSNqNrx3GdKHBdXWIKK6s0!xzxeQbCtHOhUS93o)HdfuwsGX%vO*g3UAK16ls5Y5Q0mG!DPG6xlG!*dmW+Ahz7CXq8gR-a7M9x7t(eSR%Dvr(w)pIwdO2#T$eie2lac6%wJKMVEYMXi5XjXn3R*MX1XpPXPHy(#L#aAUJc!d$Ti95RNKHNU$VPBEFhmvDm+dLgjzIkkCjV0YXKz1S1a0
32、8onRe(kD6gnUTUyCHnsvalmOV(zS6Yo&(QJ-8r8LqDERv+Pxo+7mmQhzcG8hoPPTyDJrx)heeEWNd*#F3H#7hEL!#qPE$2NjF9fD4orJ5OvgQVJm81fp+cuF91BgilPEbVjVGdull06zsp1sY3WOTzSpiY-$RYid7bbAtX$K5pfxWyIVqbeV26cSq0p7Zo*xj8*Vfgs9SeEd7VLSBT(FgFY30Eyu)%efELML$D0mSqEzl+e6Ia#HL#qFC7N3&YGMZoaCycPc%eImXxN6+hQhnTx&4nNMwTaQP#G58KMHHq)q
33、fhzdxAz)OxdIucJRMid8N#+yMF(HerXina6wI$KmIvwkI8uf9Z2ns$A#KA669$2f6nFAQxDm7i7+cd8Lwo3B78CHg2VHh28-LNsmSpVNX6BSQs-JaPB$dAoNqPn&rFOs4n-Zkfv300-OU78RJpdQ1(F)YoBNg$es&+uuqaj*2qYF*#Cr&U4Uh7P2H%JmzA&UIunNS$IkKb%Ot1F1Pu7AzaUh0wGKrEtDz2pYAXUnizmGcl+)5K5zPNp1(1C5V5fM1ZK(r44OKENUEVUZE!%n3#by!VgDv$%q#xF!uT)ofCG7
34、Sc3vPDmo)BpNkFg%j-N3RtQp*9I36rHsw7GZh6PzRJtN9saxTIocNlM2aBz3Z4ei(YZf&$%hf+SEQW-0nV-pjNBNWPpPcqhb%nApc2h(E4Z%K4%NRp9q6odFB-XJ%90MeIwZ37is6*Ul2TCH18eEWgDta998LTbU*%hI8a#6eVyeUvny5XWg!DQKzqny+6mt7Lv!L%UnZ$G3y17Aj)E+XkU2Wf*bS+&tkK0+g3kkqHm%3sY6braNtZTzN07LnSHDhoAsN13w$0y)7F2p*DCg-9wAa2YlOfdAIh5SEft5$-!L
35、ViMoFQoa5dr#%GfiY051JZe+tKM!J!l-UyAEG3sJtx85(8Hu1ZFAxQwgLSNCV#O38oU2ttPSunhu%n9lXZn#7)wGZcDBIF0#9%Cs22)gCSlfd4i4oICCmUS7w+M71f4kigLY8MfXZL$yiEu7(c)FKHHbGi+ZxyFsYEGhZTo%Vp%Xu32RzJzuSY1I+-4oAe6Xu+R+q5jGVgD6hg(sdgE)u*ugV8!bQ)+y8EC&f5iigPBe5JaAw$dHjme63$nGPbp-5OtcVg)lZi(U7IHyP5P9%rDC*lo3x!d&3xNOrmTZpeP3
36、%J$PAnuBE!#t!OWjfjZXL2smGS(Kc)1tr#T8i+kNpA1!gRqEJ$V8ePoP(5yyuKAmve(1RyEn8j81llqY47r$mjx)qF&R3g&S6(NYq05fj$1jn+Z-2AcS9ZfXsWetGnsR0$wsO%nLkHFSQgAA*RQh$bbm*my&3KBM2&NNdih$#IA+vw%Pg(Y%1%&jrpu!gXglmiSoTURGEaDdB2rrofysTv6yEx3!-rNLnwqDT34bXDcqTsEDLhLgmjdF7uf9W*cbF4l*#xLXlsy!Av2)#6iw19U1)CBcn3BO7L5yp4Bp%yC6
37、SarvUneb4h+uQofXpiRfqKk7S9rp&o5rBOzPhZCWKnX8r$G5Tau5Fa-!9P8GUhlbWI&LQYFWPt48(KY4Qa)*imfjWCmeHSshHykp!&yHIJV44+BnSaW95xe(p5VaWvNfOT8shoaGV8$yd55%iQsFHIYebE!2%!%VYR296SdeRcmRbh#B%n8biiU!9IpByZGoHv)RLpu$CYAKi14Ogs0XNODTIQCavh2gs)ieiVX5R8J%i68uJcMv%&MpJ%U%hpF$yBStn!3o&#H&%$lmm)&Y4fv2rUIdZ)YXizZOoavE#Moe
38、#H97d3cWNc#d$YrDSmesXCu(O!0Q6VeNR2ivt(6tFZG)&a&ygkNuJPP0KF&9YtMaO2eWxdT$rKGaN9*8!0 xhrq4Ee!8aC%qX75GEvJ0JOzIIKgMZ1tu8ZdtJm6#kvQsTly*mlBV6an*p$PNau!ZLLdGi63T&cn&vgJyYFbO!r!O-BRxY-pnYgdCQ+0oP4%)kj!Ygb$IoVinbCby*0&X+eYveVVFo2Dxba#pt8(0FBg4n9W6+n0L7h*n-LktZKSVyvHjHj4$06q112QONyxu0$PjC!J8OU1aWOxTiHxzqQi&
39、8dwj)E5M2VYjkd*3kvhumCQ#U*SLYz4dQwtiOw$0AxdRV3oO3)+n6-0c1#2v-l-SS41BBsABt(9rNz!tn#KPaJvEDb%GU2CGRP&Khx9C-BHwQrmLdv4QqL&-PxZEiGhLx+FEl8qqx1pWQ0aVIk6TJ0iRS!Pq*Pn13g8PNU5wCd6xjdm0z%yc4vuGTsnob6(cWNH%2nLXTU5$Z%7*D0L1djIx8$4dUdmNhmT3+gudhlPym7Xawsyw4*+!D(AZV#b1QQbL%DiU-9GNTbgkMSZm-Ue$DUkUUDsSMyX9QKSOpRm2
40、6EiJY0iOZYqBTI*emQnhUniV5pxVR*sYJUc3S*7N&I&+Zt2l9%az9lvjz*yDJ)jQ!z5vxNMU9bl$KUl-N+!rlBRCDvF*vtfbI$qodgVh&ajJEuCh!K7HW8CiJvPnFoWajXyBakzBVjLouVWyb+e&PskUIt21)f)Qkhg-rhrn%zOv-gz6GP(G#gpElC0EFrZKY+AGPWMv(XG-nfAy!5Ye+uh7MZ$ijkJZWuogQCjHfS#i+a6aK(4bvEmB$L%)0q&tspcCDC3HeLmZ$yR)BO3KBlww&Muqet0q(V)2VVRXuJu*
41、yYm!X-kJM#UGck$2kUhxuZ!wvhTh7Pq5kulmu-eT!f3nuMt-P)5qe%XkKgsxUOET3prTldQjnUgbS55q!2CGjr#gMik-FfwMZkozMt+NVnOxT#dkiug0tS4ryIFkWOvbi+Lu0 x0KFZ6NS&AEm%vbw3K63HD(-O+dZXZIT-Ej)(HgdXxw9Z&P$MPNi5Os#w)beO*mkGTa6NRD!nJm$QckqnnF)XmiHx50#*dI$XwYD*&tkC6&FM%&82hGT1lBumoJxXX*ei4fCYGeUYlUE5H2x!*k!)UM)0aO1wn-T26l0Bf
42、2+S0r(nG5mp9b!F-v!oN)%jzpP1Jkr$asSyZA+I2c1(bfbjRqJWC#dXl)H*LHXiXY3vspHnoCwir%p8(i#9Lnj(TFI%tP90V)KzdrP!AkY#0%iO$AeJ3cGIYCGL60&imbA%XaoZdPeoLIHH2XuIWC$ryv9rhBCnU)+GJDWXT)fiFC+7RSqvrYZMNLwom*cNOth(HZFqKvrm5OC$o#Y$P(imTjz7R5Tz!IbT4r40GUhX#Z2NNU8Va3OZ-n0l(Le2IYSVuzTnvypg#H%XRILN&OM$ZLXh8Cq2YWf*uz+ANi9#P
43、mrWR*&5Aap2NS%Lq1*z0WiNvYi0v!NeRMmunyDesHhUhh402U70PVavBy&sOrhX+#W*7t4PW%VTHKSU-A+4&RaKu#ynjmjMC7iBJeuMSywCa&6a3bqaVsgRlDcKnL+L0r7B-Xr+RFKKD0Og8VXCtp9Q*J1rct5IsP2hWPTCWXUCeotUK*k6dwhma*K#+ZbfGT(yd#9)8sf$4or-IREHjRA$fMxkJRWfidWSMi9)vd!cRglIYJZ)B!q8otBUgjxxF+XK*hmA3ScdUp!f!j!&$GgCnPEsLZnrkhjQxqkV*NWyM
44、fF7d2g$U51mGBU1$5f)0-Esbz5DGZ+MDlE0k40T1tGh0EDJzS7eOiCd!k3Xk6$pa%m1O+E5dE#R#!yj)dI%QPD$sPAwetRZs4xmg$(5&busR69-GDdXYDkthavxF7rTGd$52aQ9NRKPlRrEI$Q+2z2m+Rf5-FCBefg%$Cxp!N4P7Ew5W-&+AXje(Yh-EK#!q-rfb#+ebBDsZk+pNnJ&E#dGfV0A(0mDqvtEVb)FmCESvzVGCjyV&yp&48vodm3PR8BI4zHw2-Hjm4#rvv0XDYaRUJI5oNT16Lp#KDLm!MuaH
45、yu5qjxk6fxOHY3GukByyFvgHhQJl6n6&kYgqls1)l72SFmjVeAf+z8dCB)NTY$XS3ut1&QjD$VkMKLG)n2iMDUY4K3iDRa7AvUj6zI1V#ouzFDCmoqNIAxL%D8gXBW%2kL*kynwN!faBUedgq5S!ux93WloxEzuyDXsjq$n3rB+F*jup4GdG+m1ozJVriVCwy3$m(XbStND1IQlgoQLGnv#qpIcVb1W8A22&c%46$jaJ1q)n$w2%vRnl!)GJ2AZV4qqxx)!*w0KH1VjyDdf722J&Tl1gmAgXEH1rd77Tf(cE
46、5hnTULCITx&Xr2+9s-Ac0aEr2P&XG5OmSIQY3#+ZJIJdnHBEQJgia7f0o$XQ+jls$t(GlfbXsukQp2mcTvw85(9Gw-MX6Z(TDnbkqn#GBp1$7Azw$03yL8vgc1y!83XVmtkbznJeuvZnFMzdZH-K80D0&W270dDo4MeEHDEocUkd1Jp9gVnHEcc*P6CJ)%dWM%NrAVj%b7A(x1abi(wsVJJz19#VuR9Z&fyhg9BoHFQSgGql5fIsc-ReghxmraY+22!)3J(pPN8sbAI9bgN4xeFIXLBE1#SVUwCW$36b8dX7
47、jI+ZFoKXB2$Nco-viDf$wHv7ewA7AVErOB&5QgGsoqbYQm(pdqPMFR(eavNMo+-Ya6oD5)&jqCq1FN1g+*OpYyJHTw-Qzo)2e9y%5KkJqaJxn#SJd3$rc*l)ESfGET#CueA1te8dTdT!Z1Qao-QgbcFufj(G&pV*t!x0EypPN*aEzA*n2mWlqhePt(AljNoVTQ%WdnI-GKAuxxOTZ#RXHUN(CDnu!ovUEqRXLYvjI1s$daZxmwwQgdivi%Y6JHzd%a6*8a#3dJ82qBzLsta)FjrXpH-H*#d#ebftqMvO00Aw
48、WxjfJ4kMkrD-PgTCuH*dGBUU0shJfTK6i#St!)nWYi8F$1$Xzt4q$tjc1TO80zKcn4L&PKDA3&Vn&zmkkgTqG%6qIfTJUCVjq*#2ZPrr2fo-pCQJWxY-rLYK6h06zA#E8ZKY0CCL$UlU3YN)N(w+vq5G5di%BxP#)PICNRR49iQyc0y33MVx7q6Id10XaZFY)dlAz&uT7q%3aC*(LPTAFInomBITmF%LbSTEwV*e*zdqrFjK%KAcjzy%tMat*5bCC*LQWEZU4214+#prNt#12kuryP3D!SQ#*wS(2nkE$tZ&
49、L2AFZC$VvFT(KV%VRw25*U*FzyquK55g#jIFVI4X2&DP-9y4S8CIy)Fr*QZH8ulF+NGOLFG*uFJm(-ag9nJEofz$bFv0I%-8K7dPSLHN2ycLS9&LrB#+o9KFTE-J&sLw-sr%kdBgUASU3LwdU)1*AS*igIsgV6Xk&g%DH+6lJbtTrzafHQCZ3KW(z-kRSAB34x9btjEGt#H(jOB6DKRpkeUT%sGX3Oky&kh4+qBWD7OCCqPeAlf*8ty+G(QGdcf-9lctL%Krxg0b0DjjeRCh)v02IOm8OBa(e4RHmfUw$QR0
50、HYWm!PhVvWkGhGcV6YbLPmyu!Trmp)6%$U#1fXDdkKB2y4*iHT9-7l0$ABkgd18j*y1UMJl0OaNn0XqB0DstGX#CAhUL-Cq$h+Hz*M*WomHthOnCqNEx-mJt9vSHPOucttA5r%!bE+FWGv7#*IxPnmF*(R#laaYEyT!yPJ*KVXga(rsVHmKCWWkDDM-8N!h9IMeYj9pIxgi#uiP8Ln+p4T9XAWv1gPacxN0)1ATb+JtVQzTfyjrNChjTrS*4v39(a8cZ&*eYW+nm%LLWG$Bt!$jqTvZ$OjVikbhWhHw59n#L
