1、标准剂量优化冠心病患者受体阻滞剂治疗稳定性心绞痛患者琥珀酸美托洛尔剂量的优化123ACS患者足剂量BB治疗的必要性和获益95mg琥珀酸美托洛尔的安全性和耐受性目 录心绞痛心绞痛/心肌缺血危害心肌缺血危害*确诊心绞痛患者心脑血管事件（死亡、非致死性心梗、心衰、不稳定心绞痛、脑血管意外）年发生率为21.9%Euro Heart SurveyBMJ.2009 Aug 6;339:b3058*严重（n=661）中等（n=1721）轻度（n=1239）最小（n=856）心绞痛症状越严重，死亡风险越高心绞痛症状越严重，死亡风险越高121086420121086420严重（n=240）中等（n=539）轻度
2、（n=1268）最小（n=2437）1年死亡率（%）活动受限SAQ 心绞痛频率SAQ6个医疗中心，N=5558例，心绞痛死亡率调查，应用西雅图心绞痛量表（SAQ）测评，随访1年。Circulation.2002;106:43-91年死亡率（%）中国心绞痛患者控制现状不容乐观中国患者的心绞痛症状较重、发作较频繁，严重影响生活质量一项国际流行病学研究，在中国、捷克、希腊、葡萄牙等国家，调研心绞痛的发作频率、诊断技术和药物治疗等信息，入组了7074例患者，平均年龄63.3岁。其中入组中国心绞痛患者963例。24.20%7.80%14.20%13.40%0.00%10.00%20.00%30.00%中
3、国希腊葡萄牙捷克CCSIII-IV比例比例Family Practice 2005;22:4350.中国心绞痛患者接受BB治疗的比例较低Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi.2010 Dec;38(12):1060-4.European Heart Journal(2005)26,10111022多中心横断面调查，参与调查的医院指定医师收集至少50例连续的、门诊治疗、确诊并至少治疗1个月以上的稳定性心绞痛患者，填写问卷调查表，收集人口学特征、危险因素、并发疾病及药物治疗现状。结果共由17个城市29家医院收集调查问卷1830份，1809例可用作分析硝酸酯类药会反射性
4、增加交感神经张力使心率加快。存在耐药现象每天用药时应注意给予足够的无药间期,以减少耐药性的发生。硝酸酯类药物不能完全满足临床需求短效硝酸酯的不足长效硝酸酯的不足：存在治疗空窗期16例心绞痛患者，服用单硝酸异山梨酯25mg qd，观察24h血药浓度变化，血浆浓度100ng/ml为治疗浓度2007年慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南Br J Clin Pharmacol.1997 Mar;43(3):333335.中国心绞痛指南初始治疗优选受体阻滞剂2007年慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南初始治疗优选受体阻滞剂当不能耐受BB时,可使用钙拮抗剂或效硝酸醋类作为减轻症状的治疗药物。当BB初始治疗效果不满意
5、时,联合使用长效CCB或长效硝酸酯。我国心绞痛患者接受BB治疗平均剂量普遍偏低2011年在全国298家医院进行了慢性稳定性心绞痛患者药物治疗依从性调查，收集患者临床信息及用药信息。结果共收集5 011份有效问卷。男2859例，女2152例，平均年龄(67.611.5)岁，其中3060例(61.1%)使用了受体阻滞剂。中华心血管病杂志,2015,43(03):227-233.Postgrad Med J 2010;86:212e217心绞痛患者不同BB平均剂量mg2007中国稳定性心绞痛指南优选24h小时抗心肌缺血作用的BB2007年慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南稳定性心绞痛推荐意见推荐类别证据
6、级别使用受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量,选择的剂型及给药次数应能24h小时抗心肌缺血。IA更倾向于使用选择性受体阻滞剂,如美托洛尔、阿替洛尔及比索洛尔。日剂量相同时，倍他乐克缓释片血药浓度平稳，而平片出现血药浓度波动大600 500 400 300 200 100 00 1 2481224倍他乐克缓释片100mg qd倍他乐克平片50mg bid血药浓度(nmol/L)时间(小时)该研究比较了倍他乐克缓释片100mg与倍他乐克平片100mg qd和50mg bid在12名健康志愿者中的药代动力学研究数据，结果显示：在服药后5天达稳态血药浓度时，倍他乐克缓释片的血药浓度波动明显低于平片，具有
7、较低的血药浓度峰值。Sandberg A,et al.Eur J Clin Pharmacol.1988;33(Suppl):S9-14.Cmax=388nmol/LCmin=75nmol/L倍他乐克缓释片95mg血药浓度更平稳24小时长效抗心肌缺血具有法律效力的用药依据：基于循证医学证据，药品说明书推荐心绞痛患者起始95mg适应症推荐初始剂量剂量调整高血压47.5-95mg 一天一次需要时可与其他抗高血压药联用心绞痛95-190mg 一天一次需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量慢性心衰心功能II级23.75mg 一天一次 至长期治疗目 标剂量190mg 一天一次心功能III-IV级11.875
8、mg 一天一次对于心绞痛患者，起始95mg 琥珀酸美托洛尔在国外积累了丰富的经验和证据1988年1999年1999年2011年2005年N Engl J Med 2005;352:2524-33.NEJM发表临床实践文章，建议心绞痛患者可以直接起始95mg琥珀酸美托洛尔，最大加量可以达到300mg 每天第七版BraunwaldBraunwald心脏病学推荐心绞痛患者起始95mg美托洛尔缓释片第六部分心绞痛的药物治疗剂量推荐：以美托洛尔为例，不考虑病人的依从性，使用控释药物的形式，一开始100mg，一天一次。第七版Braunwald心脏病学美托洛尔缓释片95mg减少稳定性心绞痛患者30天内心绞痛
9、发作次数达79%Bongers V;Sabin GV.Clin Drug Invest:1999;17(12):103-110.随机、双盲、交叉研究，纳入52名稳定性心绞痛患者服用美托洛尔缓释片95mg/天或酒石酸美托洛尔200mg/天治疗4周。评价患者心绞痛发作次数和需要服用短效硝酸酯类药物的次数，结果显示，美托洛尔缓释片可有效减少30天服用硝酸酯和心绞痛发作的次数。美托洛尔缓释片95 mg降低稳定性心绞痛患者的缺血总负荷达89%随机、双盲、交叉研究，纳入52例确诊的稳定性心绞痛患者服用美托洛尔缓释片95mg/天或酒石酸美托洛尔200mg/天治疗4周。采用24小时动态心电监护评价患者的心肌缺
10、血总负荷，结果显示美托洛尔缓释片可显著降低稳定性心绞痛患者的缺血总负荷。Bongers V;Sabin GV.Clin Drug Invest:1999;17(12):103-110.ST压低：表示存在心肌缺血受体阻滞剂用于稳定性心绞痛患者指南推荐要点和临床使用要点指南推荐要点：缓解症状、控制心率，改善预后。是稳定性心绞痛、无症状心肌缺血、微血管心绞痛患者的一线治疗药物。除非有禁忌症，初始治疗即应当使用受体阻滞剂，并长期坚持使用单独应用疗效不佳时，合用钙通道阻滞剂和硝酸酯类药物。临床使用要点：起始剂量：琥珀酸美托洛尔95mg，qd 目标剂量：可耐受时，190mg,qd 由起始剂量逐步调整至最大
11、耐受剂量 或目标剂量并维持治疗。用于初始治疗并长期坚持使用稳定性心绞痛患者琥珀酸美托洛尔剂量的优化123ACS患者足剂量BB治疗的必要性和获益95mg琥珀酸美托洛尔的安全性和耐受性目 录ACS患者缺血时间越长，危害越严重心脏的血管堵塞后，随着时间的延长坏死的心肌越来越多，心脏便失去了正常的收缩力量，随时可能发生心力衰竭或停跳。ACS患者如果没有得到及时救治，平均死亡率在15%左右。如果得到积极救治死亡率能降低到2-3%。ACS患者需要尽早使用受体阻滞剂1 Faxon DP.JACC,2004,43:1789-1790.2 何国祥.临床心血管病杂志,2009,25:803-805.3 朱炜华,等
12、.医学综述,2010,16:731-734.2014 AHA/ACC NSTE-ACS指南推荐尽早口服受体阻滞剂Journal of the American College of Cardiology(2014),doi:10.1016/j.jacc.2014.09.017.NSTEMI患者不合并下列任何一项者，发病后最初24小时内就应该服用受体阻断剂：心衰体征，低输出量状态证据，心源性休克危险增加，或者其他口服受体阻断剂的禁忌证（PR 间隔超过0.24秒，二度或三度心脏传导阻滞、活动性哮喘，或反应性气道病）（I A）。China PEACE研究：STEMI患者入院24h内受体阻滞剂治疗率较
13、低中国PEACE回顾性AMI研究：筛选833家城市医院和2010家农村医院；共入组162家医院，入组STEMI患者数13815例(2011年27.6%患者行直接PCI，19.9%行非直接PCI，总体PCI治疗率为47.5%)；目的旨在评估中国2001-2011年间STEMI患者在临床特征、治疗模式/质量及住院转归方面的变化趋势Am Heart J 2015;0:1-10.e1.24h内早期应用美托洛尔3个月即可显著降低急性心梗患者的死亡风险36%随机双盲的哥德堡研究中，1395名已确诊或疑似急性心梗患者入院后随机分为安慰剂组（n=697）和美托洛尔组（n=698）治疗，起始为美托洛尔/安慰剂1
14、5mg iv，随后改为100mg bid po治疗90天；90天后所有患者均给予美托洛尔100mg bid po治疗至少2年。Herlitz J,et al.Am J Cardiol 1984;53:9D-14D24h内早期应用使用美托洛尔降低急性心梗患者的心梗再发风险47%TIMI-B研究：在适合接受受体阻滞剂治疗的急性心肌梗死患者中，比较即刻和延迟使用美托洛尔的疗效。即刻美托洛尔治疗组720例，在rt-PA治疗2小时内给予美托洛尔（第1天15 mg iv,随后50mg 口服 bid，此后100 mg bid）；延迟治疗组714例，第6天给予美托洛尔 50 mg 口服 bid，随后100 m
15、g bid 口服。Roberts R,et al.Circulation.1991;83:422-437受体阻滞剂用于ACS患者急性期指南推荐和临床实践要点指南推荐要点：ACS患者早期使用受体阻滞剂。ACS患者在发病后最初的24小时内，对受体阻断剂禁忌证，应重新评估决定随后的适用性临床使用要点：入院即评估BB禁忌症，如不合并下列任何一项者，发病后最初24小时内应该服用受体阻断剂：心衰体征，低输出量状态证据，心源性休克危险增加，或者其他口服受体阻断剂的禁忌证（PR 间隔超过0.24秒，二度或三度心脏传导阻滞、活动性哮喘，或反应性气道病）ACS患者急性期15min-2/3d：酒石酸美托洛尔片 25
16、-50mg q6h使用方法中国PEACE回顾性AMI研究：筛选833家城市医院和2010家农村医院；共入组162家医院，入组STEMI患者数13815例(2011年27.6%患者行直接PCI，19.9%行非直接PCI，总体PCI治疗率为47.5%)；目的旨在评估中国2001-2011年间STEMI患者在临床特征、治疗模式/质量及住院转归方面的变化趋势China PEACE研究显示我国住院冠心病患者*住院转归并无改善10.528.49.47.03.55.35.22001200620112001200620111参照1.08(0.83-1.40)0.84(0.50-1.08)1参照1.45(0.9
17、1-2.31)1.42(0.95-2.14)风险较高风险较低死亡死亡或终止治疗转归未经校正发生率(%)校正*后OR（95%CI)校正*后趋势P值0.060.860.69复合并发症*17.520.918.62001200620111参照1.23(1.00-1.50)1.12(0.90-1.41)*复合并发症包括死亡、撤药、再梗、心源性休克、缺血性卒中或充血性心衰及主要出血.Li J,et al.Lancet 2014 Jun 23.pii:S0140-6736(14)60921-1.*冠心病患者：stemi患者我国住院冠心病患者出院时BB治疗率较低中华保健医学杂志2014 年12 月第16 卷第
18、6 期Am Heart J.2010 September;160(3):435442.e1 采用开放、多中心的观察性研究，连续入组北京24 家医院2012 年6 月 2012 年9 月的住院冠心病患者，总计1570 例。记录入、出院时患者的静息心率及-受体阻滞剂的状况（种类、频率、剂量）。我国住院冠心病患者出院时琥珀酸美托洛尔剂量偏低出院时美托洛尔平均剂量mg中华保健医学杂志2014 年12 月第16 卷第6 期Am Heart J.2010 September;160(3):435442.e1 22%采用开放、多中心的观察性研究，连续入组北京24 家医院2012 年6 月 2012 年9 月
19、的住院冠心病患者，总计1570 例。记录入、出院时患者的静息心率及-受体阻滞剂的状况（种类、频率、剂量）。足剂量应用美托洛尔可降低AMI出院患者长期死亡率美托洛尔剂量（mg/天）Cardiovascular Drugs and Therapy 2001;14:589595瑞士某市1986-1987和101990-1991年顺利出院的AMI患者，总共2161例患者，通过随访评估出院后5年死亡率，其中73%的患者出院时处方了BB，59%使用美托洛尔，其中34%的患者使用了200mg，46%使用了100mg，20%使用了50mg或更低剂量。稳定期COMMIT/CCS-2：奠定我国ACS大剂量应用受体
20、阻滞剂应用的循证基石COMMIT/CCS-2研究的给药方法Lancet 2005;366:16223248h后改为口服200mg琥珀酸美托洛尔，持续4周全国1250 家医院协作，共入选45,852名AMI患者患者入院后2-3分钟，给予第一针5mg静脉注射，如患者心率50,SBP90mmHg,则注射第二针，如还不能控制则加第三针静脉注射15min后，换为50mg短效美托洛尔，每隔6h给一次急性期COMMIT:探讨急性心梗早期静脉和口服美托洛尔（200毫克）以及联合抗血小板（氯吡格雷+阿司匹林）能否进一步降低病人住院期的死亡率和主要心血管事件的发生危险。2013ACCF/AHA STEMI指南推荐
21、琥珀酸美托洛尔应滴定至最大耐受剂量治疗适应证剂量/用法禁忌/警告受体阻滞剂 口服：无禁忌证的所有患者 静脉注射：难治性高血压或无禁忌证的持续缺血的患者个体化：酒石酸美托洛尔口服25-50mg/6-12h，2-3天后转换成酒石酸美托洛尔每日两次给药或琥珀酸美托洛尔每日一次给药；若耐受则滴定至每日给药200mg 有心衰症状 低输出状态 增加的心源性休克风险 持续性的一度或更高的房室阻滞现象 反应性呼吸道疾病J Am Coll Cardiol.2013 Jan 29;61(4):485-510.足量美托洛尔治疗能显著降低ACS患者再发心梗、室颤和心律失常相关死亡率Lancet 2005;366:16
22、2232COMMIT:探讨急性心梗早期静脉和口服美托洛尔（200毫克）以及联合抗血小板（氯吡格雷+阿司匹林）能否进一步降低病人住院期的死亡率和主要心血管事件的发生危险。COMMIT/CCS-2证实中国ACS患者像西方人一样可耐受大剂量的受体阻滞剂Lancet 2005;366:162232（370/22929）（357/22923）COMMIT:探讨急性心梗早期静脉和口服美托洛尔（200毫克）以及联合抗血小板（氯吡格雷+阿司匹林）能否进一步降低病人住院期的死亡率和主要心血管事件的发生危险。该研究中90%的患者完成了200mg的口服美托洛尔片剂治疗2013ACCF/AHA STEMI指南认可CO
23、MMIT/CCS-2高质量的循证医学成果2013ACCF/AHA STEMI指南指出：COMMIT/CCS-2研究探索高剂量口服美托洛尔的疗效和安全性，其中对再发心梗和室颤事件的降低较显著。J Am Coll Cardiol.2013 Jan 29;61(4):485-510.受体阻滞剂用于ACS患者稳定期指南推荐和临床实践要点指南推荐要点：ACS患者，包括接受PCI治疗的患者，在病情稳定后以及出院后二级预防中：临床使用要点：常规使用BB采用最大耐受剂量长期治疗由起始剂量逐步调整至最大耐受剂量 或目标剂量并长期维持治疗。合并低心排量患者：起始剂量：心功能II级琥珀酸美托洛尔23.75mg qd
24、心功能III-IV级11.875mg，qd 目标剂量：可耐受时，190mg,qd 目标剂量：可耐受时，190mg,qd稳定性心绞痛患者琥珀酸美托洛尔剂量的优化123ACS患者足剂量BB治疗的必要性和获益95mg琥珀酸美托洛尔的安全性和耐受性目 录琥珀酸美托洛尔24小时血药浓度平稳200mg剂量仍在治疗窗内安全有效1.Sandberg A,et al.Eur J Clin Pharmacol(1988)33 Suppl:S9-S14.2.Abrahamsson B,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2suppl):S46-S54.3.Andersson B,et al
25、.J Cardiac Failure.2001;7:311-317.琥珀酸美托洛尔200mg仍维持较高1选择性，对2影响少美托洛尔缓释片100mg与200mg对气道影响小于阿替洛尔100mg，美托洛尔缓释片选择性高于平片，减少由于峰浓度过高所带来的 2受体阻滞作用Wikstrand J.Basic Res Cardiol.2000;95;Suppl(1):I/46 I/5.倍他乐克缓释片具有高度1选择性，减少由于峰浓度过高所导致的2阻滞作用起始95mg琥珀酸美托洛尔不会带来血压、心率过低Am Heart J 1999;137:854-62.)选择稳定性心绞痛患者，随机分为三组，分别接受琥珀酸美
26、托洛尔95mg（n=131），非洛地平10mg（n=129），和非洛地平10mg/美托洛尔95复方制剂（n=137），持续治疗4周，主要疗效终点包括：运动时间，胸痛发作时间，ST压低时间基线治疗后13.8%血压心率起始琥珀酸美托洛尔95mg+非洛地平10mg也不带来心率和血压过低血压13.6%心率Am Heart J 1999;137:854-62.)基线治疗后选择稳定性心绞痛患者，随机分为三组，分别接受琥珀酸美托洛尔100mg（n=131），非洛地平10mg（n=129），和非洛地平10mg/美托洛尔100mg复方制剂（n=137），持续治疗4周，主要疗效终点包括：运动时间，胸痛发作时间，S
27、T压低时间95mg琥珀酸美托洛尔心率降低幅度约为15%journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics(1997)22,371-378一项随机交叉研究：比较琥珀酸美托洛尔100mg(n=52)和氨氯地平5mg(n=52)治疗心绞痛的疗效，治疗时间持续8周，通过24hECG和硝酸酯用量评估治疗的有效性P0.0001P0.0001心率较基线降低%FPG无显著变化TC无显著变化95mg/190mg琥珀酸美托洛尔对糖脂代谢无显著影响P=NSP=NS符合入选标准且无排除标准所列情况的患者接受47.5mg 倍他乐克缓释片治疗。在导入期后患者随机分入两组，一组继续服
28、用倍他乐克缓释片47.5mg，共2周，如果耐受性良好且没有收缩压100mgHg 和随访时12 导联ECG 显示心率 45bpm，则加量至95mg，并持续服用6周。另一组服用95mg 共2周，如果耐受性良好且没有收缩压100mgHg 和随访时12导联ECG 显示心率45bpm，则加量至190mg，并持续服用6周。共有251名患者进入随机分组，274患者进入安全集分析，231名患者进入意向分析，191患者进入符合方案集分析。霍勇，2012年长城会.随机、开放性、平行、多中心IV 期临床研究评价琥珀酸美托洛尔缓释片(95 190 mg)治疗8 周对稳定性心绞痛患者心率的作用总结 稳定性心绞痛患者起始
29、95mg琥珀酸美托洛尔的证据充分 ACS患者院内需要调整给药剂型和方法，维持最大耐受剂量 琥珀酸美托洛尔个体化足剂量应用具有良好的安全和耐受性专题讨论专题讨论专题专题1：使用标准标准剂量 受体阻断剂的获益患者类型 1.病房中 哪类型患者需要在出院时标准剂量（95mg）出院并持续服用？2.病房中不同类型的患者 受体阻断剂剂量调整方式如何？3.PCI术后门诊随访观察指标以及剂量调整方式？4.门诊新诊断稳定性心绞痛患者的起始剂量？是否能用标准剂量（95mg）起始？专题专题2：使用 受体阻断剂的临床问题及处理方法 1.病房中剂量调整临床问题及处理方法，如何判断患者的最大耐受剂量？2.低心排患者的判断和剂量调整方法？专题讨论专题讨论
