1、-阻滞剂在冠心病阻滞剂在冠心病治疗中的应用治疗中的应用南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院张馥敏张馥敏冠脉血流的调节与冠脉储备冠脉血流的调节与冠脉储备 冠脉血流调节冠脉血流调节 自身调节自身调节(autoregulation)冠脉灌注压冠脉灌注压 心率心率 神经内分泌作用神经内分泌作用 冠脉储备冠脉储备 -最大冠脉血流自身调节血流最大冠脉血流自身调节血流 冠心病的目标血压和冠心病的目标血压和 J curve 目标血压目标血压130/80 mmHg 舒张压不低于舒张压不低于60 mmHg 受体阻滞剂的作用机制受体阻滞剂的作用机制 抑制过度激活的交感神经抑制过度激活的交感神经 儿茶酚胺
2、对心肌的毒性作用儿茶酚胺对心肌的毒性作用 主要通过主要通过 1 受体通路介导受体通路介导 与与RAS 间的相互作用间的相互作用 长期治疗长期治疗 延缓延缓、逆转心肌重构的生物学效应、逆转心肌重构的生物学效应 冠脉血流有利的重分配冠脉血流有利的重分配 受体阻滞剂的作用机制受体阻滞剂的作用机制 减慢心率减慢心率 即刻作用即刻作用 改善心肌缺血改善心肌缺血 增加舒张期灌注增加舒张期灌注 长期作用改善预后长期作用改善预后 心率是独立的心血管危险因素心率是独立的心血管危险因素 抗心律失常作用抗心律失常作用 自律性、折返激动、触发激动自律性、折返激动、触发激动 室颤阈室颤阈 独有的作用独有的作用防止猝死防
3、止猝死不同静息心率个体校正后的存活曲线不同静息心率个体校正后的存活曲线1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00n=24,913FU 14.7 yearsAriel Diaz et al.EHJ 2005reference 1.06(0.97-1.17)1.09(0.98-1.21)1.16(1.04-1.28)1.32(1.19-1.47)(p-value0.0001)1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00不同静息心率患者校正后的因心血管死亡的存活曲线不同静息心率患者校正后的因心血管死亡的存活曲线n=24,9
4、13FU 14.7 years Ariel Diaz et al.EHJ 2005reference 1.05(0.97-1.17)1.07(0.98-1.21)1.14(1.04-1.28)1.31(1.19-1.47)(p-value 2刺激收缩，加快心率刺激收缩，加快心率支气管平滑肌支气管平滑肌 2支气管扩张支气管扩张血管平滑肌血管平滑肌 1血管收缩血管收缩 2血管收缩血管收缩 2血管扩张血管扩张 1血管扩张（冠状动脉）血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌生殖泌尿道平滑肌 1平滑肌收缩平滑肌收缩 2平滑肌松弛平滑肌松弛血小板血小板 2聚集聚集脂肪组织脂肪组织 2抑制脂肪分解抑制脂肪分解
5、2 1刺激脂肪分解刺激脂肪分解使用使用受体阻滞剂的顾虑受体阻滞剂的顾虑 是否增加严重低血糖的危险性 是否需要增加胰岛素的剂量 是否会加重外周循环恶化 是否会加重支气管痉挛（小气道阻塞）上述作用主要由2受体所介导-选择性选择性1 1阻滞剂不良反应发生率低阻滞剂不良反应发生率低STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证阻滞剂的相对禁忌证（ACC/AHA Guidelines 2004）现有证据提示：-阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数
6、哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。0 6 12 18 24 201,752 173,906 162,745 152,298 138,077MonthsProportion SurvivingNo.Alive1.00.80.60.40.20.0Adjusted Probability of Survival among Patients with or without a History of Chronic ObstructivePulmonary Disease(COPD)Who Received or Did Not Receive Beta-Blockers.Patients w
7、ith chronic obstructive pulmonary disease had a larger absolute benefit with beta-blockade.No beta-blocker,no COPDNo beta-blocker,COPDBeta-blocker,no COPDBeta-blocker,COPD心血管协作计划：心血管协作计划：COPD患者绝对得益更多患者绝对得益更多Gottlieb SS,et al.New Engl J Med 1998报告的所有呼吸系统不良反应感染感染17458-0.8%呼吸困难呼吸困难27300.2%肺水肿肺水肿98支气管痉挛
8、支气管痉挛86-0.1%COPD276咯血咯血71-0.2%患者总数患者总数3 121108-0.6%Wikstrand J et al,Postgraduate Med 2002;pp 16-231 肺炎、支气管炎或呼吸系统感染肺炎、支气管炎或呼吸系统感染2 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病3 1例患者可以在同一系统类发生多种不良反应例患者可以在同一系统类发生多种不良反应不良反应不良反应安慰剂安慰剂美托洛尔美托洛尔 治疗治疗1年的年的缓释片缓释片 净差值净差值 n=2001n=1990-Sawicki PT J Int Med 2001;250:11 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病受体阻滞剂治疗
9、缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 3658MIAMI研究 1250ISIS研究 1522Malmberg et al.2969急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率长期死亡率（相对危险性降低，（相对危险性降低，%）Gundersen et al.3463Kjekshus et al.4956BHAT研究 2535MERIT-HF:糖尿病患者危险降低糖尿病患者危险降低Deedwania P,et al.ACC 2002-30-20-10010总死亡率总死亡
10、率总死亡总死亡/住院率住院率总死亡总死亡/心衰住院率心衰住院率 21%15%29%Risk reduction*美托洛尔组（美托洛尔组（n=495）vs 安慰剂组（安慰剂组（n=490）5-5-15-25AllHospitalizations for CHF Deedwania P et al,Am Heart J 2005;149:159-67DiabetesPlaceboMetoprolol CR/XL25.313.216.08.90102030405060708090100Total no./pat.yrs糖尿病糖尿病 报告的所有不良反应报告的所有不良反应高血糖反应高血糖反应120240
11、.2%低血糖反应低血糖反应2340.1%糖尿病溃疡糖尿病溃疡144 新发糖尿病新发糖尿病43-0.1%患者总数患者总数331350.3%Wikstrand J et al,Postgraduate Med 2002;pp 16-23Deedwania et al,Am Heart J,2005;149:159-671 所有糖尿病患者所有糖尿病患者2 所有使用胰岛素的患者所有使用胰岛素的患者3 1例患者可以在同一系统发生多种不良反应例患者可以在同一系统发生多种不良反应不良反应不良反应安慰剂安慰剂美托洛尔美托洛尔 治疗治疗1年的年的缓释片缓释片 净差值净差值 n=2001n=1990-受体阻滞剂可
12、防止糖尿病和非糖尿病受体阻滞剂可防止糖尿病和非糖尿病 患者心衰的发展，患者心衰的发展，因而因而-尽管尽管-受体阻滞剂可能掩盖降糖药所引起的受体阻滞剂可能掩盖降糖药所引起的 低血糖症状；或促发胰岛素抵抗低血糖症状；或促发胰岛素抵抗医师仍医师仍应将应将阻滞剂应用于糖尿病患者阻滞剂应用于糖尿病患者 中国中国2007、ACCAHA 2005 心衰指南心衰指南 受体阻滞剂的选择应用受体阻滞剂的选择应用 脂溶性脂溶性 无无 I SA 1-选择性或非选择性？选择性或非选择性？受体分布和生理效应受体分布和生理效应 临床试验证据临床试验证据 抑制抑制 2 受体后的溶交感作用受体后的溶交感作用-阻滞剂的亲脂性和长
13、期心脏保护（一级预防试验）（一级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔美托洛尔中中有有Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护护（二级预防试验）（二级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarson et al美托洛尔中有Julian et al索他洛尔低
14、无Norwegian Study Group噻吗洛尔中有Olsson et al(五项试验汇总五项试验汇总)美托洛尔中有Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19JPositive results from-Metoprolol study,SwedenHjalmarson et al,Lancet 1981-Timolol study,NorwayNorwegian Study Group,N Engl J Med 1981-Propranolol study,USABHAT Research group,JAMA 1982(All lipophil
15、ic beta-blockers)Metoprololp=0.024Placebo1020304050607010 20 30 4060 70 80 90Day after entry 50Cumulative number ofdeaths36Cumulative Mortality Rate(%)3024181261446810122Months of Follow-upPlaceboPropranololp=0.0050.250.050.100.150.20Cumulative Mortality Rate63630241812Months of Follow-upPlaceboTimo
16、lolp=0.0001 MI后的二级预防后的二级预防*P0.05*P0.0001#P=0.013，与标准治疗比较，与标准治疗比较Hall SA,et al.J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-11614035302520左心室左心室射血分数射血分数()标准治疗标准治疗美托洛尔美托洛尔基线基线第一天第一天第一月第一月第三月第三月*#心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗-阻滞剂组阻滞剂组安慰剂组安慰剂组P值值无无ISA活性药活性药469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）0.0001有有ISA活性药活性药358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS
17、注：注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。Pre-planned Subgroup Analysis of Post-MI PatientsMERIT-HFn=192648%of all randomizedJnosi A,et al.Am Heart J 2003Total MortalityMonths of follow-up20151050PlaceboMetoprolol CR/XLp=0.0004Risk reduction=40%0369121518MERIT-HF Subgroup Analysis o
18、f Post-MI PatientsTotal Mortality23%8%p=0.0340%p=0.0004ns22%p=0.002The CAPRICORN Investigators.Lancet 2001;357:1385-1390.Janosi A et al.In preparation.Metoprolol CR/XL 1Metoprolol CR/XL 1Carvedilol 1 2(1)Carvedilol 1 2(1)Placebo-controlled trials withbeta-blockers in heart failurePacker et al.NE JM
19、1996;CIBIS II Invest.Lancet 1999;MERIT-HF Study Group.Lancet 1999BEST Investigators.Lancet 1999;Packer et al.NE JM 2001CIBIS IIMERIT-HFCOPERNICUSBESTCAPRICORNTrialnHazard Ratio(95%Cl)2.6473.9912.2892.7081.2590.66(0.54-0.81)0.66(0.53-0.81)0.65(0.52-0.81)0.90(0.78-1.02)0.77(0.60-0.98)Mild-moderate-Sev
20、ere CHFSevere CHFPost-MlCHF00.20.4 0.6 0.81布新洛尔的药理特性 布新洛尔有很强的布新洛尔有很强的2阻滞和微弱的阻滞和微弱的1阻滞作用阻滞作用 2受体存在于突触前交感神经，受体存在于突触前交感神经，激活后增加激活后增加NE释放为正反馈作用释放为正反馈作用 因而布新洛尔有独特的因而布新洛尔有独特的“溶交感溶交感”(Sympatholytic)作用作用 使衰竭心脏-不可逆地丧失了肾上腺素能的支持不可逆地丧失了肾上腺素能的支持 BEST试验入选的大部分是进行性心衰患者，很可能是 布新洛尔强大的“溶交感”作用对这类患者不利 受体阻滞剂受体阻滞剂 制剂的选择和剂量
21、制剂的选择和剂量600500400300200100002691224Time(h)Plasma concentrationOf metoprolol(nmol/L)Fig.2.Mean(SEM)plasma concentrations of metoprolol in 12 healthysubjects on the final day of 5 days of treatment with metoprolol CR,100 mg once daily(),and conventional metoprolol tablets,100mgonce daily()and 50 mg tw
22、ice daily()415nmol/L45nmol/L血药浓度的变化血药浓度的变化Sandberg A,et al.Eur J Clin Pharmacol.1988;33(Suppl):S9-14051015202502691224Time(h)Reduction in HER(%)Fig.3.Mean(SEM)percentate reduction in exercise heart rate(EHR)in 12 healthy subjects on the final day of five days of treatment withMetoprolol CR,100 mg on
23、ce daily(),and conventional metoprolol tablets,100mg once daily(),and 50 mg twice daily()Sandberg A,et al.Eur J Clin Pharmacol.1988;33(Suppl):S9-14对运动引起的心率升高的影响对运动引起的心率升高的影响08时间时间142208缓释片缓释片100 mg 缓释片缓释片200 mg 平片平片 50 mg 平片平片 50 mg平片平片50 mg血浆浓度血浆浓度nmol/l3002001000美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片100 mg x 1美托洛尔缓释片美托洛尔
24、缓释片200 mg x 1Andersson B et al,J Cardiac Failure 2001;7:311-7 美托洛尔平片美托洛尔平片50 mg x 3美托洛尔缓释片与平片比较美托洛尔缓释片与平片比较15例慢性心衰患者中的3交叉试验 独立恒速释放的多微囊控释单元独立恒速释放的多微囊控释单元 可掰开使用便于剂量调整可掰开使用便于剂量调整 持续持续24小时的稳定药物释放过程，小时的稳定药物释放过程，独立于肠道独立于肠道pH、胃肠蠕动和食物吸收、胃肠蠕动和食物吸收 覆盖覆盖24小时平稳均衡的血药浓度小时平稳均衡的血药浓度 在有效治疗阈范围内在有效治疗阈范围内 保持理想的保持理想的选择性
25、选择性 1-阻滞效应阻滞效应 降压降压 T:P ratio 89%有利于控制血压晨峰有利于控制血压晨峰 给药次数给药次数 ，改善病人的依从性改善病人的依从性 不良反应不良反应 对糖代谢影响更小对糖代谢影响更小 对气道阻力干扰更低对气道阻力干扰更低 中枢不良中枢不良反应更少反应更少 疲劳感显著降低疲劳感显著降低退出治疗率 按原因分析研究结束时 Hjalmarsson et al,JAMA 2000;283:1295-302所有原因所有原因-10%310/279不良反应不良反应-17%234/196慢性心衰恶化慢性心衰恶化-25%85/64退出人数退出人数05101520安慰剂安慰剂美托洛尔缓释片
26、美托洛尔缓释片%不同制剂的临床应用不同制剂的临床应用 酒石酸美托洛尔平片适用于酒石酸美托洛尔平片适用于 UA/ACS、NSTEMI、STEMI 的初始治疗的初始治疗 心衰患者一直在应用酒石酸美托洛尔平片或心衰患者一直在应用酒石酸美托洛尔平片或 不能承担琥珀酸美托洛尔缓释片的费用不能承担琥珀酸美托洛尔缓释片的费用 琥珀酸美托洛尔缓释片适用于琥珀酸美托洛尔缓释片适用于 除上述情况以外的所有患者除上述情况以外的所有患者 自自2002年中国心衰治疗建议公布后年中国心衰治疗建议公布后 国内一直在应用酒石酸国内一直在应用酒石酸美托洛尔平片美托洛尔平片 因此，根据国内的研究和经验因此，根据国内的研究和经验
27、以及核心期刊八百多例的报道以及核心期刊八百多例的报道 表明：中国心力衰竭患者表明：中国心力衰竭患者-能从美托洛尔平片治疗中获益能从美托洛尔平片治疗中获益 且对美托洛尔平片治疗的耐受性良好且对美托洛尔平片治疗的耐受性良好 因而因而-结合中国国情结合中国国情 可以应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰可以应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰倍他乐克缓释片的血药浓度更平稳倍他乐克缓释片的血药浓度更平稳倍他乐克缓释片倍他乐克缓释片比索洛尔比索洛尔0 6 12 18 24 30 364035302520151050血药浓度（血药浓度（ng/ml）给药后时间（给药后时间（h）Deroubaix X,Lins RL,Le
28、ns S,et al.Int J Clin Pharmacol Ther.1996;34(2):61-70.倍他乐克ZOK降低静息时血压明显优于比索洛尔-31.4-12.6-34.7-14.1-35.2-18.4-38.9-20.8-45-40-35-30-25-20-15-10收缩压收缩压舒张压舒张压收缩压收缩压舒张压舒张压比索洛尔比索洛尔倍他乐克倍他乐克ZOK4周周8周周*静息时血压自基线的变化（静息时血压自基线的变化（mmHg）Kronig B.Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch.1990;22:224-9.*P0.01,与比索洛尔相比与比索洛尔相比于
29、药后2424小时测量小时测量-11.5-11.9-11.2-11.6-14-12-10-8-6-4-20比索洛尔比索洛尔倍他乐克倍他乐克ZOK比索洛尔比索洛尔倍他乐克倍他乐克ZOK倍他乐克ZOK降低静息时心率与比索洛尔相似Kronig B.Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch.1990;22:224-9.4周周8周周*静息时心率自基线的变化（心跳静息时心率自基线的变化（心跳/分）分）*P=0.48*P=0.24于药后2424小时测量小时测量倍他乐克ZOK降低运动时心率明显优于比索洛尔-14-9-13.4-9.1-16-14-12-10-8-6-4-20比索洛尔
30、比索洛尔倍他乐克倍他乐克ZOK比索洛尔比索洛尔倍他乐克倍他乐克ZOKKronig B.Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch.1990;22:224-9.4周周8周周*运动时心率自基线的变化（心跳运动时心率自基线的变化（心跳/分）分）*P0.01于药后2424小时测量小时测量倍他乐克ZOK降低运动时血压明显优于比索洛尔-17.1-10.1-21.2-11.7-24.4-14-28-18.5-33-28-23-18-13-8收缩压收缩压舒张压舒张压收缩压收缩压舒张压舒张压比索洛尔比索洛尔倍他乐克倍他乐克ZOK4周周8周周*运动时血压自基线的变化（运动时血压自基线的
31、变化（mmHg）Kronig B.Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch.1990;22:224-9.*P0.01 于药后于药后2424小时测量小时测量 心率是公认的心率是公认的 1 心率达标：心率达标：清晨静息心率减慢到清晨静息心率减慢到5560次次/分分 UA/ACS清晨静息心率减慢到清晨静息心率减慢到5060次次/分分 （1-受体有效阻滞）以此剂量长期维持受体有效阻滞）以此剂量长期维持 美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片起始剂量应为起始剂量应为50mg qd.每隔每隔12周上调剂量周上调剂量 心衰患者起始剂量应为心衰患者起始剂量应为12.5mg qd.每隔每隔2
32、4周上调剂量周上调剂量 长期用药后的撤药方法（特别是长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）：者）：剂量每周减半一次，降至剂量每周减半一次，降至50mg qd或最小量后，至少维持或最小量后，至少维持10天天 Prichard BNC,et al.Blood Pressure 2001,10:366-386有效的有效的 1-阻滞（阻滞（effective 1-blockade）受体阻滞剂受体阻滞剂保护心脏的作用不可取代保护心脏的作用不可取代 交感神经活性交感神经活性-在高血压、冠心病、在高血压、冠心病、CVD CVD 的的 发生、发展中的作用始终是第一位的，发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于并早于RAS RAS 等的激活等的激活 儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定 并主要通过并主要通过 1 1 受体通路介导受体通路介导 受体阻滞剂对心脏的保护作用从未被超越受体阻滞剂对心脏的保护作用从未被超越 受体阻滞剂抑制交感活性所产生的心血管保护作用受体阻滞剂抑制交感活性所产生的心血管保护作用 是其它类药物所是其它类药物所无法取无法取代的谢谢 谢谢 ！
