1、NSCLC靶向治疗新进展呼吸内科呼吸内科 尹琦尹琦精准医疗（Precision Medicine）以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。IPASS研究开启了肺癌精准医学的里程碑基因指导下的精准医学延长肺癌患者的OS肺
2、癌精准医学=精确诊断+靶向治疗肺腺癌患者突变情况 某些细胞信号通路上的基因突变可驱动肺癌的发生发展；常见驱动基因：EGFR、KRAS、EML4-ALK、ROS1、C-Met等；80%的肺腺癌可发现驱动基因，EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占 50%，高加索裔EGFR突变率10%-20%。针对肺鳞癌的NCI LungMap研究背景：在一个大型连续肺鳞癌患者队列中同时评估了NGS用于临床研究分组的可行性和潜在可作为治疗靶点的变异发生率，并将结果用于指导临床治疗。方法：多中心招募肺鳞癌患者；根据研究机构IRB批准方案，取得活检样本；测序：对感兴趣的300个基因组靶点进行NGS含量测定，覆盖
3、35个基因的内含子，并通过免疫组化法确定特定蛋白质异常；收集所有肺鳞癌患者临床和NGS数据，评估检测使用率、含量测定失败率和检出基因组变异率。NCI LungMap 研究方法肺癌靶向药物 EGFR-TKIs ALK抑制剂 其它靶点抑制剂 肺癌免疫治疗EGFR-TKIs靶向药靶向药物物代表药物代表药物靶点靶点突变概率突变概率第一代易瑞沙（Iressa吉非替尼）特罗凯（Tarceva厄洛替尼）凯美纳（埃克替尼）19外显子点缺失21外显子突变亚洲人群3050%女性61.1%、从不吸烟者60.7%男性44%，有吸烟史43.2%第二代阿法替尼（Afatinib）Dacomitinib表皮生长因子受体(E
4、GFR)、人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶双重非可逆性第三代Osimertinib（AZD9291)Rociletinib（C0-1686)HM61713获得性耐药T790M基因突变2/3表皮生长因子受体（EGFR+）的肺癌患者与含铂双药化疗相比，一线给予EGFR-TKIs治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，显著延长患者PFS，并显著提高患者的ORR。19外显子缺失患者较21外显子点突变患者可能会从EGFR-TKIs一线治疗中获得更长的PFS。对于18-21外显子的少见突变，单一少见突变的NSCLC 患者也能从EGFR-TKIs中获益，但不及经典突变。（阿法替尼 复合突变）ARCHER 1
5、009LUX-Lung 8 研究OS的主要分析（N=795)结论结论:阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%。且阿法替尼在所有研究终点和亚组分析中较厄洛替尼具有明显获益，提示阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择。一代VS二代结果：结果：与吉非替尼相比，阿法替尼显著改善PFS，ORR高于吉非替尼。结果：结果：Dacomitinib对于EGFR突变19外显子缺失的患者疗效更好。（ARCHER1050 is ongoing。）第三代EGFR-TKI的疗效和安全性液体活检PK组织活检Rociletinib I/II期研究，接受Rocelitinib治疗的是EGFR突变耐药后的晚期
6、NSCLC；以组织学检测为标准，血浆T790M突变检测敏感性为80.9%（313/387），尿液T790M突变检测敏感性为81.1%（142/175）；三种方法中T790M阴性个体并不完全重叠，提示三种检测手法有互补可能，最好联合两种甚至三种方法。组织活检 VS 液体活检组织活检组织活检液体活检液体活检优势优势肿瘤细胞含量高无创，标本易得直接来自肿瘤局部信息容易重复获取方法学要求较低可动态检测临床应用基础好可克服异质性劣势劣势组织获取困难敏感性较低重复活检更困难方法学要求高组织的有限性解读注释难度较大肿瘤的异质性价格偏高EGFR-TKIs进展小结 第三代EGFR-TKIs在初治EGFR敏感和E
7、GFR-TKIs耐药伴T790M+的患者均显示非常好的疗效；Rociletinib的研究显示体液T790M的检测是可行的；LUX-lung8是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究，结果显示Afatinib较厄罗替尼降低显著降低死亡和疾病风险。ALK-TKIs 第一代：Crizotinib 第二代：Ceritinib、Alectinib、Brigatinib 第三代：Lorlatinib后续ALK抑制剂的研发 ALK抑制剂Alectinib治疗Crizotinib治疗失败ALK+NSCLC的疗效和安全性一项开放单臂II期临床研究（NP28673）研究设计 Crizotinib耐药的耐药
8、的ALK+NSCLC患者患者Alectinib显示出显著疗效显示出显著疗效治疗Crizotinib耐药的ALK+NSCLC患者的PFS其它研究 Ceritinib和Crizotinib治疗既往未经克唑替尼治疗的ALK+晚期或转移性NSCLC患者的疗效比较；Crizotinib和Alectinib初治ALK+NSCLC患者的疗效比价 J-ALEX研究中期分析，Crizotinib的PFS（10-11m）达到预期设想，Alectinib并未达到PFS的主要研究终点（目前20m)，此外在治疗脑转移人群中Alectinib与Crizotinib能降低脑转移疾病进展风险ALK抑制剂进展小结 克唑替尼仍是
9、ALK+晚期NSCLC的一线首选治疗，包括亚裔和脑转移患者；Ceritinib在一线初治的ALK+NSCLC患者显示出较Crizotinib 更好的疗效；一代ALK抑制剂耐药后，无论是Brigatinib还是Lorlatinib都有超过50%的近期缓解率，尤其是三代Loratinib对继发耐药靶点有一个更广泛的抑制，同时对透过血脑屏障有更强的能力。ALK抑制剂进展小结 ALK TKIs耐药后大部分依然依靠ALK通路，ALK通路仍然非常重要，在整个治疗过程中首先考虑的治疗都是ALK TKIs的治疗；不同ALK TKIs的耐药突变谱是不同的，在治疗过程中耐药突变和克隆发生着动态演变；重复活检非常必
10、要，结合分子检测可精确了解耐药机制及动态演变，指导精准克服耐药的治疗策略，未来根据耐药机制进行ALK TKIs合理的序贯治疗非常重要。其它靶点抑制剂 BRAF抑制剂达拉非尼（D）与MEK抑制剂曲美替尼（T）联合治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC II 期研究（BRF113928)达拉非尼抑制BRAF V600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信号通路结果：结果：与达拉非尼单药治疗BRAF V600E突变NSCLC相比，两药 联合组抗肿瘤活性具有更高的ORR，且两药联合组安全可控。（后续研究ongoing）Cabozantinib治疗Ret重排的晚期肺癌 II期临床研究肺癌中的Ret重排基因
11、Cabozantinib研究设计Cabozntinib在Ret重排的肺腺癌患者中的疗效PFS 另外，在E1512研究中，入组了117例EGFR野生型的晚期NSCLC患者，结果显示Cabozantinib及Cabozantinib联合厄罗替尼相较于厄罗替尼在二三线治疗EGFR野生型NSCLC均提高了PFS，OS方面也显示出优势。克唑替尼治疗晚期ROS1重排NSCLC ACSe II期研究初步结果ROS1重排 ROS1编码一种受体酪氨酸激酶（RTK），与细胞生长、增值、分化、生存有关；ROS1重排多发生在年轻、不吸烟的肺腺癌患者；R0S1与其它突变不同时存在一个人的肿瘤组织中；在10731例大样本
12、NSCLC组织标本中FISH筛查，ROS重排占1.7%。ROS1阳性腺癌的组织学级别更高。疗效生存数据C-MET C-MET原癌基因属于PTKs（蛋白酪氨酸激酶)家族中Ron亚族，编码c-met蛋白 MET活化形式多样，包括MET基因扩增、MET蛋白过表达和MET基因突变。2014年TCGA关于肺腺癌的基因组学研究发现MET扩增是2.2%腺癌的关键驱动基因。C-METC-MET过表达的诊断C-MET阳性为有阳性为有50%以上肿瘤细胞中高强度染色以上肿瘤细胞中高强度染色克唑替尼治疗反应MET外显子突变肺腺癌患者使用MET抑制剂治疗研究结果生存情况相对基线的最佳治疗反应其它靶点研究进展小结 达拉非
13、尼联合曲美替尼证明在BRAF V600E突变的NSCLC较单用达拉非尼有更高的客观缓解率，且安全性可控；Cabozantinib对RET重排的肺腺癌患者有疗效；ACSe II期研究进一步证实了克唑替尼在ROS1+NSCLC中的疗效；克唑替尼对MET点突变、过表达和扩增的NSCLC患者有效。免疫治疗研究进展 抗CTLA-4途径：Ipilimumab、Tremelimumab 抗PD-1/PD-L1途径：Nivolumab、Pembrolizumab；Atezolizumab、Durvalumab（FDA已经批准 Nivolumab 用于转移性肺鳞癌）联合治疗 checkpoint联合：Nivol
14、umab+Ipilimumab 一线治疗进展期 NSCLC（I期)/二线治疗 IIIB/IV期NSCLC；抗PD-1联合靶向治疗：Nivolumab联合厄罗替尼在EGFR 突变患者中疗效I期研究（对部分厄罗替尼获得性耐药患 者可达到PR，且反应还在持续）checkpoint联合化疗：Pembrolizumab 联合卡铂+紫杉醇 任何组织学类型）/培美曲塞（非鳞癌，无 EGFR/ALK突变）治疗初治IIIB/IV期NSCLC患者（研究显示联合治疗具有良好ORR）免疫治疗进展小结 抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1对于NSCLC具有良好的治疗反应，可延缓肿瘤生长，延长生存；如何发现有效的biomarker来预测疗效是最大的挑战；在早期肿瘤的新辅助免疫治疗，无反应者的免疫状态特征，联合用药等需进一步研究
