1、房颤的药物治疗及进展优选房颤的药物治疗及进展l一不：不治疗一不：不治疗l二不：抗凝治疗不规范，不按照二不：抗凝治疗不规范，不按照特定方案进行抗凝特定方案进行抗凝l三不：治疗不达标，抗凝患者三不：治疗不达标，抗凝患者60%60%以上以上INR1.8INR1.8，76%76%患者抗凝在目患者抗凝在目标范围时间标范围时间40%40%疾病疾病风险率风险率(与无疾病个体相比与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolf et al.1991房颤是卒中强烈的独立危险因素房颤是卒中强烈的独立危险因素风险比风险比3.42.44.34.8卒中发生率（卒中发生率（）P0.001AF：房颤；
2、：房颤；CHD：冠心病；：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；：充血性心力衰竭；HBP：高血压：高血压Framingham 心脏病研究心脏病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p0.01Wolf et al.Stroke 1991卒中事件病例数9221319275房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增房颤患者的卒中风险分级房颤患者的卒中风险分级Gage et al,2001;2004;Fuster et al,2006;Singer et al,2008 CHADS2计分计分 指导抗凝指导抗凝Congestive heart failure(1 p
3、oint)Hypertension(1 point)Age 75 yrs(1 point)Diabetes(1 point)Stroke/TIA(2 point)计分计分 药物选择药物选择（记分）（记分）（建议）（建议）0 阿司匹林（阿司匹林（I/A）1 阿司匹林或华法林阿司匹林或华法林（IIa/B）2 华法林（华法林（I/A）CHADS2 评分系统评分系统C 充血性心力衰竭充血性心力衰竭1H 高血压高血压1A-年龄年龄 751D-糖尿病糖尿病 1S2-TIA/脑卒中脑卒中2 根据根据 CHADS2 评分得出的房颤的卒中风险评分得出的房颤的卒中风险脑卒中发生率脑卒中发生率(%/年年)n=120
4、n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2 得分得分AHA/ACC/ESC Guidelines EHJ,2006用用CHADS2评估房颤卒中风险评估房颤卒中风险1.92.845.98.512.518.2051015200123456120-360 mg/d阿哌沙班（Apixaban）主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞NCT00781391房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、房颤短期迅速心室率控制的药物及静脉应用剂量抗凝治疗效果应不劣于华法林充血性心力衰竭(%)2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；CHADS2计分 指导抗凝Congest
5、ive heart failure(1 point)INR 目标值-2.抑制凝血酶导致的APC激活Lopez et al,2010 6.脑卒中发生率(%/年)-胺碘酮、Dofetilide、索他洛尔、决奈达隆危险下降:36%(95%CI,1452%)阿哌沙班（Apixaban）房颤是卒中强烈的独立危险因素120-360 mg/d卒中卒中相相对对危危险险度下降度下降 95%CI 华法林抗凝效果和地位受到认同华法林抗凝效果和地位受到认同-与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降621.Hart et al.Ann Intern Med 1999.*对照组的患者允许使用安
6、慰剂AFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=610050050100华法林差于安慰剂华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂华法林好于安慰剂62%(4872%)房颤卒中预防房颤卒中预防华华法法林优于阿司匹林林优于阿司匹林 N=2,837 205次卒中 对所有卒中而言，危险下降:36%(95%CI,1452%)对缺血性卒中而言，危险下降46 (95%CI,2760%)相相对对危危险险度下降度下降 95%CI1.Hart et al.Ann Intern Med 199910050050100华华法林差于阿司匹林法林差于阿司匹林华华法林好于阿司匹林法林好
7、于阿司匹林AFASAK IAFASAK IIEAFTPATAFSPAF IIAll trials N=5存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢起效慢华法林存在诸多临床使用局限性华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0INROdds ratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中颅内出血治
8、疗范围对新型口服抗凝药物的期许对新型口服抗凝药物的期许新的抗凝药应该具有以下特点新的抗凝药应该具有以下特点:抗凝治疗效果应不劣于华法林抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性具有良好的安全性服用方法简单服用方法简单较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用不需频繁监测不需频繁监测新型抗凝药物的研发：单靶点（新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2
9、006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接注射间接Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylated idraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！因子抑制剂成为研发的热点！抑制抑制-Xa抑制抑制-IIa共同凝血路径的第一步共同凝血路径的第一步
10、最终的共同路径最终的共同路径抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶活性抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多凝血以外的作用很多对血小板聚集无影响对血小板聚集无影响血小板抑制血小板抑制不影响初级止血功能不影响初级止血功能影响初级止血功能影响初级止血功能对对APC激活无影响激活无影响抑制凝血酶导致的抑制凝血酶导致的APC激活激活无无“反弹反弹”的证据的证据与与“反弹反弹”有关联有关联治疗窗宽治疗窗宽治疗窗窄治疗窗窄抑制抑制Xa还是抑制还是抑制IIa?从药理学上考量从药理学上考量新型口服抗凝药物药理学性质比较新型口服抗凝药物药理学性质比较性质性质利伐沙班利伐
11、沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班达比加群达比加群靶点靶点Xa 因子Xa 因子Xa 因子凝血酶前体药物前体药物否否否是生物利用度生物利用度80%60%50%6%给药剂量给药剂量o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.b.i.d.(o.d.)半衰期半衰期7-11 h12 h9-11 h12-14 h肾排泄肾排泄33%(66%)25%35%80%监测监测否否否否相互作用相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白糖蛋白新型口服抗凝药新型口服抗凝药 研究名称研究名称直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群 RE-LY1-3直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利
12、伐沙班利伐沙班 ROCKET-AF4阿哌沙班阿哌沙班 ARISTOTLE5依度沙班依度沙班 ENGAGE AF TIMI 4861.Connolly et al,2009;2.Wallentin et al,2009;3.Oldgren et al,2010;4.Patel et al,2010;5.Lopez et al,2010 6.NCT00781391新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物 VS.华法华法林林（房颤卒中预防领域）（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成利伐沙班的药学性质利伐沙班的药学性质口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血药
13、浓度达峰时间，2-4小时）平均终末半衰期为7-11h双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄不受饮食限制无需凝血功能监测-利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究全球45个国家、1178中心、超过14000例患者参与房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、双模拟的双模拟的III期临床试验期临床试验结果发表于新英格兰医学杂志主要疗效终点主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞房颤患者房颤患者随机双盲随机双盲/
14、双双模拟模拟(n 14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班利伐沙班20 mg 一日一次一日一次肌酐清除率肌酐清除率30-49 ml/min者者 15mg华法林华法林INR 目标值目标值-2.5(2.0-3.0)ROCKET AF-研究设计研究设计*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素危险因素 CHF 高血压高血压 年龄年龄 75 糖尿病糖尿病或或 脑卒中脑卒中,TIA 或或 全身性栓塞全身性栓塞 至少需要至少需要 2或或 3项项*人口统计学基线特征人口统计学基线特征利伐沙班组利伐沙班组（N=70
15、81)华法林组华法林组(N=7090)CHADS2 评分评分(均值均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往既往VKA使用史使用史 (%)6263充血性心力衰竭充血性心力衰竭(%)6362高血压高血压(%)9091糖尿病糖尿病(%)4039既往卒中史既往卒中史/TIA/栓塞史栓塞史(%)5555既往心梗病史既往心梗病史(%)1718入选患者平均入选患者平均CHADS2评分为评分为3.5必须抗凝必须抗凝达到预设的非劣效性终点达到预设的非劣效性终点利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效
16、不劣于华法林栓塞事件疗效不劣于华法林01234560120240360480600720840960华法林组华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值值 非劣效性非劣效性:0.001随机分组后天数随机分组后天数累积事件发生率累积事件发生率(%)利伐沙班组利伐沙班组利伐沙班组利伐沙班组华法林组华法林组事件发生率事件发生率1.712.16利伐沙班治疗期间的疗效显著优于华法林利伐沙班治疗期间的疗效显著优于华法林利伐沙班利伐沙班华法林华法林事件发生率事件发生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值值 优优效效:0.018随机分组后天数随机分组后天
17、数累积事件发生率累积事件发生率(%)更低的事件更低的事件发生率发生率相对风险相对风险下降下降21%肌酐清除率30-49 ml/min者 15mg较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增利伐沙班预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞的疗效不劣于华法林Nakai T,et al.地高辛起效缓慢，平均9.RE-LY1-3房 颤 的 药 物 治 疗0 阿司匹林（I/A）主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞注射间接Xa因子抑制剂既往卒中史/TIA/栓塞史(%)Wolf et al.-利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究房颤短期迅速心室率控制的药物及静脉应用剂量1
18、20-360 mg/dNakai T,et al.房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、8，76%患者抗凝在目标范围时间40%颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林AHA/ACC/ESC Guidelines EHJ,2006利伐沙班组大出血事件及临床相关非大出利伐沙班组大出血事件及临床相关非大出血事件发生率与华法林相当血事件发生率与华法林相当事件发生率事件发生率(%)P=0.58P=0.35颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林显著低于华法林事件发生率事件发生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相对风
19、险相对风险下降下降34%相对风险相对风险下降下降34%相对风险相对风险下降下降31%ROCKET AF研究：研究：疗效疗效 利伐沙班预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞的疗效不劣于华法林利伐沙班预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞的疗效不劣于华法林 在服药的患者中，利伐沙班的疗效在服药的患者中，利伐沙班的疗效显著优于显著优于华法林华法林 心肌梗死和全因死亡发生率有心肌梗死和全因死亡发生率有降低趋势降低趋势安全性安全性 利伐沙班组出血事发生率与华法林相当利伐沙班组出血事发生率与华法林相当 颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于显著低于华法林华法林 胃
20、肠道不适未见增加胃肠道不适未见增加结论结论 在中、高危房颤患者中，利伐沙班已被证实可以替代华法林在中、高危房颤患者中，利伐沙班已被证实可以替代华法林 在服药的患者中，利伐沙班优于华法林在服药的患者中，利伐沙班优于华法林经皮左心耳堵闭术左心耳与心源性血栓左心耳与心源性血栓l 90%90%的非瓣膜病房颤患者的心源的非瓣膜病房颤患者的心源性血栓来自左心耳性血栓来自左心耳l在瓣膜性房颤，在瓣膜性房颤，40406060用于经皮左心耳堵闭的器械左心耳堵闭器左心耳堵闭器Amplatzer伞伞房 颤 的 药 物 治 疗抗凝治疗，预防栓塞性事件抗凝治疗，预防栓塞性事件控制控制心室率心室率 -洋地黄类洋地黄类 -
21、阻滞剂阻滞剂 -钙拮抗剂钙拮抗剂 -胺碘酮胺碘酮转复转复和维持窦性心律和维持窦性心律房颤房颤的治疗程序的治疗程序 钙拮抗剂、阻滞剂注意负性肌力作用8，76%患者抗凝在目标范围时间 1 1 年年长期抗凝，控制心长期抗凝，控制心室率室率或或持续持续 1 1 年年华法华法林林 3-4 3-4 周周电复律或药物复律电复律或药物复律转复转复和维持窦性心律和维持窦性心律 -直流直流电体外、体内转复电体外、体内转复 -房颤的起搏治疗房颤的起搏治疗 -房颤的经导管消融（局灶性房颤的经导管消融（局灶性+线性）线性）-房颤的外科治疗（迷宫手术）房颤的外科治疗（迷宫手术）控制控制心室率心室率 -经导管经导管消融房室
22、结和起搏、或慢径改良消融房室结和起搏、或慢径改良房颤的非药物治疗房颤的非药物治疗进展进展8，76%患者抗凝在目标范围时间40%(95%CI,2760%)Ann Intern Med 1999.二不：抗凝治疗不规范，不按照特定方案进行抗凝*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体108，76%患者抗凝在目标范围时间40%房颤短期迅速心室率控制的药物及静脉应用剂量Gage et al,2001;2004;Fuster et al,2006;Singer et al,2008房颤的治疗程序心肌梗死和全因死亡发生率有降低趋势卒中相对危险度下降 95%CI 新型口
23、服抗凝药物 VS.All trials N=5CHADS2计分 指导抗凝新型口服抗凝药物药理学性质比较口服生物利用度高(80-100%)达到预设的非劣效性终点利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林Hart et al.抑制凝血酶导致的APC激活房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增ARISTOTLE5房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增90%的非瓣膜病房颤患者的心源性血栓来自左心耳8，76%患者抗凝在目标范围时间40%在服药的患者中，利伐沙班的疗效显著优于华法林INR 目标值-2.计分 药物选择既往卒中史/TIA/栓塞史(%)在中、高危房颤患者中，利伐沙班已被证实可以替代华
24、法林8，76%患者抗凝在目标范围时间40%持续 华法林 1-2 月控制复发既往卒中史/TIA/栓塞史(%)脑卒中发生率(%/年)抗凝治疗，预防栓塞性事件-房颤的起搏治疗房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林8，76%患者抗凝在目标范围时间40%-利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究胺碘酮较小影响心功能，应用后30-60min内心室率即开始减慢，但是胺碘酮不能被推荐用于持续24-48h，除非患者已接受了抗凝治疗或经TEE证实左房无血栓；抑制凝血酶导致的APC激活房早诱发短阵房颤房早诱发短阵房颤局灶性异位兴奋点的消融局灶性异位兴奋点的消融
