1、糖尿病肾病诊治23 肾脏病变的患病率肾脏病变的患病率中华医学会糖尿病学会慢性并发症调查组全国30个省市自治区2万4千余例住院糖尿病患者早期肾病18.0%临床肾病13.2%肾功能不全5.3%尿毒症1.2%肾脏病变总计33.6%5Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of renal andcardiovascular risk in Diabetes6H-H Parving,JB Lewis.et al.Kidney International 2006;69:205763.7H-H Parving,JB Lewis.et
2、al.Kidney International 2006;69:205763.8ADA Nephropathy in Diabetes.Diabetes care,vol 27,suppl1,Jan 2004(2005 ADR)US Renal Data System,2009 Annual Report.Diabetes is the leading cause of endstage renal disease(ESRD)in the USA and EuropeNumber of patients with ESRD(in thousands)19801984 1988 1992 199
3、6 2000 2004YearDiabetesHypertensionGlomerulonephritisCystic kidney200150500透析患者的病因透析患者的病因糖尿病糖尿病50.1%高血压高血压27%肾小球肾炎肾小球肾炎13%其他其他10%United States Renal Data System.Annual data report.2000.患者数患者数预计预计95%CI95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数患者数(千千)心血管病心血
4、管病心血管疾病增长心血管疾病增长 2 24 4 倍倍与与65%65%75%75%糖尿病死亡有关糖尿病死亡有关中风中风中风危险性增加中风危险性增加2 24 4倍倍非创伤性下肢截肢的非创伤性下肢截肢的主要原因（主要原因（60%60%）下肢血管病变下肢血管病变成年人中新发成年人中新发失明的主要原因失明的主要原因神经病变神经病变新发终末期肾病的主要新发终末期肾病的主要原因（原因（20022002年新诊断的年新诊断的肾衰中为肾衰中为44%44%）肾脏病变肾脏病变眼睛病变眼睛病变 微血管病变微血管病变（一般管腔直径（一般管腔直径100500500微米）微米）(动脉粥样硬化为主）动脉粥样硬化为主）患病率高患
5、病率高 致残率高致残率高 死亡率高死亡率高 医药费高医药费高 糖尿病足糖尿病足糖尿病的危害IFGIFG空腹血糖受损空腹血糖受损;IGT;IGT糖耐量受损糖耐量受损;IPH;IPH单纯负荷后高血糖单纯负荷后高血糖:IGR:IGR葡萄糖调节受葡萄糖调节受损损空空腹腹血血糖糖负荷后血糖负荷后血糖6.1mmol/L6.1mmol/L7.0mmol/L7.0mmol/L7.8mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/L11.1mmol/LIPHIPHIFG/IGTIFG/IGTIGTIGTIFGIFGT2DMT2DMNGTNGT13Stages and pathology of diabetic
6、nephropathy0510152025150100500PreIncipientOvert2020010005000Clinical diagnosis+therapyYearsAlbuminuria(mg/24h)Glomerular filtration rate(GFR)(mL/min)功能改变功能改变*糖尿病肾病的自然糖尿病肾病的自然病程病程临床蛋白尿临床蛋白尿终末期肾病终末期肾病临床临床2 2型糖尿病型糖尿病结构改变结构改变血压升高血压升高血肌酐升高血肌酐升高心血管死亡心血管死亡微量白蛋白尿微量白蛋白尿出现糖尿病出现糖尿病25102030年年*肾脏血流动力学改变，肾小球高滤过 肾
7、小球基底膜增厚,系膜扩张16改善肾小球滤过膜选择通透性糖尿病肾病发病的独立危险因素Losartan(RENAAL)19801984 1988 1992 1996 2000 20045mmol/L,应首先使用降低TG的贝特类药物,以避免发生胰腺炎心血管疾病增长 24 倍降压药的选择ACEI、ARB、非二氢吡啶类CCB、利尿剂、受体阻断剂双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI或ARB；临床与病理表现的不相符，往往会造成DN诊断的混乱DN替代治疗开始要早，指征如下：Klahr S and Morrissey JJ.抗肾小球纤维化（如TGF中和抗体）SCr500微米）RENAAL研究：糖尿病肾病2型糖尿病患者
8、白蛋白尿患病率约50171802511-2313-2515-27开始出现开始出现糖尿病糖尿病开始出现开始出现蛋白尿蛋白尿血肌酐血肌酐升高升高ESRD早期肾病早期肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿血压升高血压升高高血压高血压 功能改变功能改变 GFRGFR 可逆性白蛋白尿可逆性白蛋白尿 肾体积肾体积 结构改变结构改变 肾小球基底膜厚度肾小球基底膜厚度 系膜扩张系膜扩张 糖尿病肾病的临床特点糖尿病肾病的临床特点 肾功能进行性下降肾功能进行性下降 大量持续蛋白尿大量持续蛋白尿 伴发严重高血压伴发严重高血压 血糖控制困难血糖控制困难/胰岛素抵抗胰岛素抵抗 血脂代谢紊乱血脂代谢紊乱 代谢产物聚集引起尿毒症症状
9、代谢产物聚集引起尿毒症症状 心血管并发症的致残率及死亡率高心血管并发症的致残率及死亡率高 患者合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难患者合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难三高：高滤过、高灌注、高跨膜压三高：高滤过、高灌注、高跨膜压代谢的改变代谢的改变生长因子生长因子(TGF-,IL-6,PDGF)(TGF-,IL-6,PDGF)细胞外基质（细胞外基质（ECMECM）合成增加）合成增加遗传因素遗传因素蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)丝裂原活化蛋白丝裂原活化蛋白(MAP)糖基化终末产物糖基化终末产物(AGE)21222324糖尿病糖尿病肾脏局部活性因子肾脏局部活性因子血管紧张素血管紧张素血栓素血栓素内
10、皮素内皮素PDGFPKCTGF-TGF-ECM合成合成肾小球高滤过肾小球高滤过高血糖高血糖AGEECM降解降解肾小球硬化肾小球硬化肾小球肥大肾小球肥大糖尿病肾病的病理变化 糖尿病导致GFR增高 肾小球直径即随之增大 肾脏体积亦相应增大20%40%肾脏尚无其它器质性改变。糖尿病肾病的病理变化 从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化，肾小球基底膜弥漫变厚，肾小球系膜基质增多。糖尿病肾病的病理变化 光学显微镜检查光学显微镜检查呈现两种病理类型:弥漫性肾小球硬化：弥漫性肾小球硬化：肾小球系膜基质增宽，肾小球基底膜弥漫增厚，此型表现并非DN特有。结节性肾小球硬化：结
11、节性肾小球硬化：肾小球系膜基质增宽，并且出现Kimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张；肾小球基底膜弥漫增厚，此型为DN特异表现。糖尿病肾病的病理变化 有时尚可见肾小球内渗出性病变肾小囊滴：肾小囊滴：肾小囊基底膜与壁层上皮间纤维素帽：纤维素帽：肾小球毛细血管基底膜与内皮细胞间 内含血浆成分，而非细胞外基质。肾小球基底膜增厚,系膜扩张Doubling of Cr,ESRD,Tarnow L et al.ARB的保护作用与阻断RAS系统关系密切DN替代治疗开始要早，指征如下：若出现临床蛋白尿就不宜进行较大强度的运动。糖尿病肾病的病理变化8g/Kg/d，GFR者
12、蛋白0.3 中度GFR 3059心血管疾病增长 24 倍糖基化终末产物（AGEs）J Am Soc Nephrol.分期 描述 GFR*单位mmol/L5%以下，但2008年两大循症医学ADVANCE、ACCORD结果提示，将HbA1c控制在6.血清肌酐加倍 25%26%血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响因此，2008年美国肾脏病协会指出，无论是否并发DKD，糖尿病患者的HbA1c应控制在7.for Awareness of renal and脂蛋白在肾小球系膜区的积聚能促进基质生成和肾小球硬化。Tight BP Control糖尿病肾病的病理变化 肾血管：肾血管：出、入球小动脉及小叶间动脉
13、壁 玻璃样变肾小管：肾小管：晚期萎缩，基底膜增厚肾间质：肾间质：晚期纤维化 正常肾小球切面，系膜干呈分枝状，毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小叶。正常肾小球切面，系膜干呈分枝状，毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小叶。PAS x 260PAS x 260弥漫结节性糖尿病性肾小球硬化。近弥漫结节性糖尿病性肾小球硬化。近1 1点钟处见一完好结节，近点钟处见一完好结节，近8 8点钟处见一致密小结节。点钟处见一致密小结节。PASx260PASx260 糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断 微量白蛋白测定微量白蛋白测定UAE 20200 ug/UAE 20200 ug/分，早期糖尿病肾病分，早期糖尿病肾病
14、 尿白蛋白排泄率和尿白蛋白排泄率和24h24h尿蛋白定量尿蛋白定量UAE 200 ug/UAE 200 ug/分分,或尿蛋白或尿蛋白0.5g/0.5g/天，临床糖尿病肾病天，临床糖尿病肾病 肾功能不全肌酐、肾功能不全肌酐、CcrCcr测定，显性蛋白尿后肾功悪化迅速。测定，显性蛋白尿后肾功悪化迅速。肾穿特征性改变为肾小球硬化症（肾小球基底膜增厚，肾穿特征性改变为肾小球硬化症（肾小球基底膜增厚，系膜基质增生），足细胞病变、其它的还有渗出性系膜基质增生），足细胞病变、其它的还有渗出性病病 变等。变等。特点尿蛋白排出量与特点尿蛋白排出量与GFR(GFR(早中期凸平）呈反向抛物线，终早中期凸平）呈反向抛
15、物线，终未期未期DKDDKD患者尿蛋白仍可很高。患者尿蛋白仍可很高。3334353637383940Doubling of Cr,ESRD,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.微量白蛋白尿（40mg/日）(GFR)(mL/min)93 95 98 101 104 107 110 113 116 119ESRD 28%38%因此，对糖尿病肾病的治疗主要集中在对血糖、血压、血脂及蛋白尿的控制80年代末期，ACEI类药物的降压效果逐渐被认识当然，生活方式的干预，包括低蛋白饮食及戒烟等也是不可忽视的重要环节。Expert Opin P
16、harmacother 2006;7(5):623-6301 肾脏损伤，正常或GFR 908g/Kg/d，GFR者 蛋白0.1993年，临床实验证实卡托普利可以有效延缓1型糖尿病肾病的发生、发展，这一结论被随后的实验进一步证实肾功能正常的临床糖尿病肾病患者蛋白0.5%以下，但2008年两大循症医学ADVANCE、ACCORD结果提示，将HbA1c控制在6.血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响有时尚可见肾小球内渗出性病变然而，对那些有严重肾病的患者(GFR30 mL/min)则需要谨慎，而且他汀类药物对这类患者是否真正有益，尚需等待大样本多中心的随机研究加以证实。41424344结论：胰岛素强化
17、治疗能有效地延缓结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DMT1DM微血管并发症的发生和进微血管并发症的发生和进展。展。454647蛋白尿正常蛋白尿正常(UAE 30 mg/天天)微量白蛋白尿微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天天)大量白蛋白尿大量白蛋白尿(UAE 300 mg/天天)所有患者所有患者Tarnow L et al.Diabetes Care 1994;17:1247-1251.高血压定义为：高血压定义为：血压血压 140/90 mm Hg；UAE：尿白蛋白排泄率：尿白蛋白排泄率高血压患病率高血压患病率(%)05010071909380n=323n=151n=75n=5494
18、8UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*与强化血糖控制相比，P0.05Tight Glucose Control强化血糖控制Tight BP Control严格血压控制中风任何糖尿病终点 糖尿病死亡微血管并发症4950?51血压控制肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-1493 95 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69;P 300,Cr 1.33 mg/dlDoubling of Cr,ESRD,MortalityLosartan reduced album
19、inuria more effectively than placebo,preserving renal function and reduced 1st time CHF hospitalisation.Irbesartan(IDNT)Type 2 DM,urinary protein excretion of 900 mg/24 hours Cr 1.03.0 mg/dl in women and 1.23.0 mg/dl in menDoubling of Cr,ESRD,MortalityIrbesartan lowered relative risk of reaching pri
20、mary endpoint compared to placebo and amlodipine,respectively,resulted in a 24%and 21%slower rise in Cr than placebo and amlodipine respectively.No effect on CVD.Valsartan(MARVAL)Type-2 DM,Hypertension&normotensionAlbuminuria,BPValsartan lowered albuminuria while it increases with amlodipine.Equal e
21、ffect at BP control.ACE AND ARBs and diabetic renal diseaseRENAAL研究糖尿病肾病研究糖尿病肾病科素亚持续显著降低蛋白尿科素亚持续显著降低蛋白尿Shahinfar S,et al.Expert Opin Pharmacother 2006;7(5):623-630月月蛋白尿与基线的变化蛋白尿与基线的变化%0122436486040200204035%P0.00131%P0.00139%P0.00135%P0.00129%P0.0013个月个月3.5年年1年年6个月个月安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗科素亚科素亚+常规治疗常规治疗REN
22、AAL研究糖尿病肾病研究糖尿病肾病肾功能各阶段科素亚均显著降低蛋白尿肾功能各阶段科素亚均显著降低蛋白尿血清肌酐血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6Rumuzzi G,et al.J Am Soc Nephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60科素亚科素亚+常规治疗常规治疗安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗蛋白尿与基线的变化蛋白尿与基线的变化%蛋白尿以晨尿标本
23、的尿白蛋白:肌酐比率计算月月0122436480102030安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗科素亚科素亚+常规治疗常规治疗P(+CT)L(+CT)751714 625 375 69762715 610 34742Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究研究ESRD发生率发生率%RENAAL研究：糖尿病肾病研究：糖尿病肾病科素亚有效降低科素亚有效降低ESRD危险危险Zhang,et al.J Am Soc Nephrol.2005;16:1775-1780RENAAL研究：糖尿病肾病研究：糖尿病肾病
24、对于任何蛋对于任何蛋白尿水平的患者白尿水平的患者科素亚均更显著降低科素亚均更显著降低ESRD危险危险蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算36.7%P0.00128.7%P=0.01143.1%P=0.005 2g/g所有患者所有患者 2g/g校正基线蛋白尿差异校正基线蛋白尿差异血清肌酐血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.625%26%35%Rumuzzi G,et al.J Am Soc Nephrol.2004;15:3117-3125RENAAL研究糖尿病肾病研究糖尿病肾病对于各种肾功能水平的患者对于各种肾功能水平的患者科素亚均更显著降低科素亚均更显著降低ESRD
25、危险危险科素亚科素亚+常规治疗常规治疗安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗 相对危险性下降相对危险性下降终点事件终点事件 所有患者所有患者 亚裔人群亚裔人群 (N=1513)(N=252)主要复合终点主要复合终点 16%35%血清肌酐加倍血清肌酐加倍 25%26%ESRD 28%38%蛋白尿蛋白尿 35%47%氯沙坦氯沙坦100 mg/天患者比例天患者比例 71.2%70.9%Chan JCN et al Diabetes Care 2004,27:874-879;Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.使用足量科素亚更有效降低糖尿病肾病使
26、用足量科素亚更有效降低糖尿病肾病患者蛋白尿和患者蛋白尿和ESRD危险危险 ARB的保护作用与阻断RAS系统关系密切Klahr S and Morrissey JJ.Kidney Int 2000;57Suppl 75:S7-14.v改善肾小球内高压、高灌注及高滤过改善肾小球内高压、高灌注及高滤过v改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性v减少肾脏细胞外基质积聚（减少产生，促进降减少肾脏细胞外基质积聚（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化 ARB延缓肾损害进展的机制疗效已被许多临床循证医学试验验证疗效已被许多临床循证医学试验验证对RAA
27、S系统阻断的差异ACEI vs ARBBalcells E,et al.Am J Physiol 1997;273(4 Pt 2):H1769-H1774.Petrie MC,et al.J Am Coll Cardiol 2001;37:1056-1061.ACEIARB剂量问题?目前规定的剂量都是抗高血压剂量 循症医学证明加量可以在不下降血压的前提下使蛋白尿进一步下降 机制抑制局部RAS的剂量要求更高服用服用ACEIACEI或或ARBARB的注意事项的注意事项 服用ACEI或ARB期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月，宜12周检测一次；若无变化，以后酌情延长监测时间 SCr265mo
28、l/L(3mg/dl)时应密切观察肾功能及血钾，并及时处理 双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI或ARB；单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI或ARB，但需从小剂量用起，并应密切检测血压及SCr变化ACEI/ARB应用血压下降不满意时应考虑应用血压下降不满意时应考虑?作用时间未到作用时间未到 ACEI 13周周,ARB 26周周 限盐限盐 加用利尿剂加用利尿剂 加量加量 ACEI+ARB ACE基因多态性基因多态性 使用使用COX2抑制剂抑制剂1.1.用药初用药初2 2月内月内ScrScr升高升高,但升高幅度但升高幅度30%30%-50%30%-50%时为异常时为异常反应反应,应及时停药应及时停药.肾功能不全者用肾功能不全者用ACEI ACEI 与与 ARBARB后出现后出现ScrScr升升高后怎么办高后怎么办?常见原因常见原因:肾缺血肾缺血 如脱水如脱水,肾综时有效血容量不肾综时有效血容量不 足足,左心衰新搏量减少左心衰新搏量减少,肾动脉狭窄肾动脉狭窄肾功能不全患者安全使用肾功能不全患者安全使用ACEIACEI的流程图的流程图72737475767778798081DN替代治疗开始要早，指征如下：SCr530umol/L(6mg/dl)CCr1520ml/minDN替代治疗效果较非糖尿病肾病差8283
