1、肾病综合征高凝机制及抗凝治疗肾病综合征高凝机制及抗凝治疗肾病综合征高凝机制及抗凝治疗主要内容 NS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性 NS血栓的机制血栓的机制 NS血栓的诊断血栓的诊断 NS血栓的治疗预防血栓的治疗预防静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症（VTEVTE）深静脉血栓深静脉血栓（DVTDVT）肺栓塞肺栓塞（PEPE）动脉血栓动脉血栓肾病综合征并发血栓80%80%的的PEPE有有DVT DVT 50%DVT50%DVT有无症状有无症状PEPENS血栓的发生率荟萃荟萃1975197519941994年年1616个研究，个研究，NSNS合并肾静脉血栓（合并肾静脉血栓（RVTRVT）为）为2
2、1.4%21.4%，肺栓塞为，肺栓塞为14.0%14.0%膜性肾病并发膜性肾病并发RVT30%RVT30%45%45%Cuy Rostoker,et al.Nephron 1995,69:20-28Cuy Rostoker,et al.Nephron 1995,69:20-28Study MN （%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Overall（%）Llach（1980）29.022.220.025.09.821.9 Chugh（1981）42.920.026.302525.0Velasquez（1988）60.040.0028.650.042.3Wagoner（19
3、83）51.90 0 00 51.9Bennett（1975）28.6Overall37.0 26.224.118.815.127.9Singhal et al,Thrombosis Research(2006)118,397407NS并发肾静脉血栓的发生率研究者研究者NSRVT发生率发生率（%）MNRVT发生率发生率（%）栾晓晨（栾晓晨（1988）261350.0-王淑娟（王淑娟（1990）1004646.0261246.2吴兆龙（吴兆龙（1995）601220.07 228.6研究者研究者NSPE发生率发生率（%）MNPE发生率发生率（%）章友康（章友康（1996）421433.31254
4、1.7陈陈 楠（楠（2001）543259.3-NS并发血栓的国内研究 局性节段肾小球硬化（FSGS）中国老年学杂志,2015,(12):3460-3462Wagoner（1983）可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗American College of Chest Physician Evidence-based Clinical Practice Guideline(8th Ed)Adapted from Weitz&Bates.Cuy Rostoker,et al.IMN预防性抗凝KIDIGO指南膜性肾病并发RVT30%45%TFPI(tifacogin)张庆燕等，CNDT,2010
5、;19:413；The EINSTEIN Investigators NEJM 2010;363:2499-51050%DVT有无症状PENephron 1995,69:20-28李世军等，CNDT,2012;21:29CTA示肺动脉栓塞（箭头所示）AT-20 mg/dl中国老年学杂志,2015,(12):3460-3462利伐沙班治疗PE的对照研究最新研究膜性肾病VTE发生率100例例MN伴伴NS，CT血管成像血管成像36例（例（36%）并发）并发VTE；D二聚体二聚体+94.4%血栓部位血栓部位例数例数(%)(%)肾静脉肾静脉3333下腔静脉下腔静脉1919生殖静脉生殖静脉5 5髂静脉髂静
6、脉2 2腘静脉腘静脉2 2肺动脉栓塞肺动脉栓塞1717李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 平均每例平均每例2.22.2处血栓处血栓肺动脉栓塞合并静脉血栓静脉血栓部位静脉血栓部位例数（例数（%）N=17 RVT+下腔静脉下腔静脉11（64.7%）RVT4（23.5%）腘静脉腘静脉1（5.9%）未发现血栓未发现血栓1(5.9%)总数总数16（94.1%）李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 APC(drotrecogin alfa)病人先经过6-12m抗凝治疗0后（连续2天），可停用LMWHChest 200
7、4RVT+下腔静脉Cuy Rostoker,et al.不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心动过速、低血压、休克、咯血等（PE）吴燕，胡伟新等，CNDT，2010荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.Nephron 1995,69:20-2836例（36%）并发VTE；张庆燕等，CNDT,2010;19:413；吴燕，胡伟新等，CNDT，2010病人先经过6-12m抗凝治疗TFPI(tifacogin)Chugh（1981）张庆燕等，CNDT,2010;19:413；推荐24h内开始口服华法林首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）VTE抗凝（利伐沙班或Vit
8、K拮抗剂治疗612m）后利伐沙班继续治疗，预防血栓再发的疗效显著优于对照张庆燕等，CNDT,2010;19:413；（rivaroxaban)Nephron 1995,69:20-28张炯，CNDT,2010;19:401固定剂量，不需监测凝血指标AT-12mol/L透析与肾脏病移植杂志.Bennett（1975）17例PE，9例有症状不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心动过速、低血压、休克、咯血等（PE）利伐沙班治疗PE的对照研究抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者 右心室扩张有中心静脉导管、血栓栓塞病史、长期卧床或有血栓形成症状者RVT+下腔静脉INR值持续稳定，监测次数可减少到1次/4周
9、。足够疗程至少36m，直至NS缓解主要内容 NS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性 NS血栓的机制血栓的机制 NS血栓的诊断血栓的诊断 NS血栓的治疗预防血栓的治疗预防NS并发血栓症状隐匿 33例并发RVT者仅24.2%有临床症状 肾区胀痛 14.7%肉眼血尿 5.9%AKI 1例 17例PE，9例有症状 5例（29.4%）胸闷、呼吸困难 4例（23.5%)胸痛、咯血李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 透析与肾脏病移植杂志.2007.16(4):354-359u 重大栓塞(肺循环50%以上)呼吸衰竭 心力衰竭 死亡u 大分支或广泛小分支栓塞
10、呼吸困难、胸痛、咯血u 小分支无症状栓塞 右心室扩张 肺动脉高压肺栓塞的临床表现NS伴以下症状应高度考虑血栓一侧肾脏明显增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT）双侧肢体周径不对称（深静脉血栓）不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心动过速、低血压、休克、咯血等（PE）动脉缺血症状D二聚体升高（0.5mg/L）NS血栓的确诊影像学检查血管彩色多谱勒检查血管彩色多谱勒检查CTCT血管成像（血管成像（CTA/CTVCTA/CTV）MRMR血管成像血管成像同位素（血管及肺通气灌注显像）同位素（血管及肺通气灌注显像）血管造影血管造影肾静脉肾静脉CTVCTV：右肾静脉主干血栓：右肾静脉主干血栓CTA示肺动脉
11、栓塞（箭头所示）示肺动脉栓塞（箭头所示）主要内容 NS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性 NS血栓的机制血栓的机制 NS血栓的诊断血栓的诊断 NS血栓的治疗预防血栓的治疗预防IMN预防性抗凝KIDIGO指南指南 We suggest that patients with IMN and severe nephrotic We suggest that patients with IMN and severe nephrotic syndrome be considered for prophylactic anticoagulant syndrome be considered for
12、prophylactic anticoagulant therapy.(2C)therapy.(2C)There have been no RCTs of prophylactic There have been no RCTs of prophylactic anticoagulation in IMN with nephrotic syndromeanticoagulation in IMN with nephrotic syndrome Alb2.02.5g/dLAlb10g/dproteinuria10g/d、BMI 35kg/m2BMI 35kg/m2，prior history o
13、f thromboembolismprior history of thromboembolism、prolonged prolonged immobilizationimmobilization肾病综合征患者抗凝治疗时机高志华高志华,等等.中国老年学杂志中国老年学杂志,2015,(12):3460-3462有中心静脉导管、血栓栓塞病史、长期卧床或有血栓形成症状者出现明确抗凝适应证，如房颤等肾病综合征伴以下至少1项高危因素，考虑抗凝治疗：血清白蛋白20 g/L纤维蛋白原600 mg/dl血红蛋白160 g/L，血小板300109/LAT-0.5 mg/dl抗心磷脂抗体、狼疮性抗凝物质阳性者一旦
14、血栓形成，应立即抗凝治疗以下患者，若无抗凝禁忌证，应考虑抗凝治疗：固定剂量，不需监测凝血指标以下患者，若无抗凝禁忌证，应考虑抗凝治疗：利伐沙班治疗急性DVT早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12m，疗效不劣于传统抗凝治疗低分子肝素华法令疗法APC(drotrecogin alfa)立伐沙班与传统抗凝疗效和安全性相似AT-300109/L陈 楠（2001）首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）足够疗程至少36m，直至NS缓解有中心静脉导管、血栓栓塞病史、长期卧床或有血栓形成症状者 IgA肾病（IgAN）症状14d,一般情况良好，预计生存期1y李世军等，CNDT,2012;2
15、1:29最新研究膜性肾病VTE发生率利伐沙班治疗PE的对照研究NS并发血栓的抗凝治疗原则 抗凝是抗凝是VTEVTE最基本的治疗，严重病例才溶栓最基本的治疗，严重病例才溶栓 疑诊疑诊VTEVTE，即应给予抗凝，即应给予抗凝 首选首选LMWHLMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）（如拟溶栓，应选普通肝素）推荐推荐24h24h内开始口服华法林内开始口服华法林 监测凝血指标，确保抗凝有效监测凝血指标，确保抗凝有效 足够疗程至少足够疗程至少36m36m，直至，直至NSNS缓解缓解 去除诱因及原发病的治疗去除诱因及原发病的治疗内科住院患者内科住院患者VTE预防的中国专家建议预防的中国专家建议American
16、College of Chest Physician Evidence-based Clinical Practice Guideline(8th Ed)VTE溶栓指征和方法 PE 急性大面积急性大面积PE（出现休克与低血压者）且无溶（出现休克与低血压者）且无溶栓禁忌栓禁忌 外周静脉给药而非经导管给药外周静脉给药而非经导管给药 2h给药法给药法rtPA 50mg；链激酶；链激酶150万万u 持续静脉持续静脉滴注滴注2h 急性广泛近端急性广泛近端DVT 症状症状12mol/L 纤维蛋白原纤维蛋白原600mg/dl，血小板，血小板300109/L 抗凝血酶抗凝血酶III20mg/dl 抗磷脂抗体，
17、或狼疮抗凝物质阳性者抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者 有中心静脉导管者有中心静脉导管者 有血栓栓塞病史有血栓栓塞病史 长期卧床长期卧床吴燕，胡伟新等，CNDT，2010低分子肝素抗凝治疗方案 那曲肝素86U/Kg bid;或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射 使用4h,抗Xa因子 0.61.0 IU/ml 手术或肾活检24h后可使用LMWH 推荐24h内开始口服华法令4444例治疗后血栓消失例治疗后血栓消失2m2m内血栓消失比例：内血栓消失比例：91%91%肝素抗凝方案 肝素静脉注射肝素静脉注射80U/Kg,80U/Kg,或或5000U IV,5000U IV,后续以后续以18U/Kg
18、/h18U/Kg/h或或1300U/h1300U/h速度持续静脉泵入速度持续静脉泵入 APTTAPTT延长延长1.52.51.52.5倍倍肝素类药物的局限性 需皮下或静脉注射给药 肝素诱导的血小板减少症（HIT）长期应用有导致骨质疏松的风险 NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低华法林使用方案 指南推荐起始剂量指南推荐起始剂量5mg，但国内一般从，但国内一般从3mg开开始，视始，视INR值调整剂量值调整剂量 治疗初始联合应用治疗初始联合应用LMWH至少至少5天，在国际标天，在国际标准化比值准化比值(INR)稳定并大于稳定并大于2.0后（连续后（连续2天），天），可停用可停用LMWH CYP
19、2C9和和V KORC1的的多态性多态性造成造成华法林华法林剂量剂量个个体差异体差异大大 可可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗以基因型为依据实现华法林的个体化治疗抗凝血酶III20mg/dl血清白蛋白20 g/L纤维蛋白原600 mg/dl首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）NS血栓的高发性和危害性李世军等，CNDT,2012;21:29重大栓塞(肺循环50%以上)使用4h,抗Xa因子 0.Velasquez（1988）李世军等，CNDT,2012;21:29利伐沙班治疗急性DVT早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12m，疗效不劣于传统抗凝治疗低分子肝素华法令疗法W
20、agoner（1983）急性双侧、伴ARF、伴腔静脉血栓CT血管成像（CTA/CTV）利伐沙班治疗急性DVT早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12m，疗效不劣于传统抗凝治疗低分子肝素华法令疗法长期应用有导致骨质疏松的风险有中心静脉导管、血栓栓塞病史、长期卧床或有血栓形成症状者大分支或广泛小分支栓塞华法华法林的局限性林的局限性 治疗窗窄治疗窗窄 很难保持在治疗剂很难保持在治疗剂量范围内量范围内 易受易受药物药物、食物食物干扰干扰 起效慢起效慢(5d)出血风险增加出血风险增加 需频繁监测需频繁监测INR 患者使依从性差患者使依从性差华法林华法林 血栓血栓华法林华法林 出血出血
21、剂量剂量血栓血栓出血出血治疗窗窄治疗窗窄Ansell et al.Chest 2004;Hirsh et al.Chest 2004华法林治疗凝血功能监测 INR未达标前应每天监测未达标前应每天监测INR，连续，连续2天天INR稳稳定在定在23后，每周监测后，每周监测23次持续次持续12周周 如果结果稳定可再减少监测次数如果结果稳定可再减少监测次数 INR值持续稳定，监测次数可减少到值持续稳定，监测次数可减少到1次次/4周。周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR新型抗凝药物的作用靶点TFPI(tifacogin)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(fondapar
22、inux)(间接间接Xa因子抑制剂）因子抑制剂）利伐沙班利伐沙班（rivaroxaban)Apixaban达比加群达比加群(dabigatran)口服口服注射注射XaIIa（凝血酶）（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(凝血酶原）凝血酶原）纤纤维蛋白维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原AT IIIAPC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)Adapted from Weitz&Bates.J Thromb Haemost 2005TTP889利伐沙班治疗VTE的临床应用利伐沙班治疗急性DVT早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12m，疗效不劣于
23、传统抗凝治疗低分子肝素华法令疗法固定剂量，不需监测凝血指标VTE抗凝（利伐沙班或VitK拮抗剂治疗612m）后利伐沙班继续治疗，预防血栓再发的疗效显著优于对照利伐沙班治疗急性DVT的对照研究立伐沙班与传统抗凝疗效和安全性相似The EINSTEIN Investigators NEJM 2010;363:2499-510治疗初始联合应用LMWH至少5天，在国际标准化比值(INR)稳定并大于2.陈 楠（2001）AT-20 mg/dlNS并发血栓的国内研究症状14d,一般情况良好，预计生存期1yAnsell et al.足够疗程至少36m，直至NS缓解NS并发血栓的抗凝治疗原则NS伴以下症状应高
24、度考虑血栓治疗初始联合应用LMWH至少5天，在国际标准化比值(INR)稳定并大于2.TFPI(tifacogin)The EINSTEIN Investigators NEJM 2010;363:2499-510Wagoner（1983）Chest 2004透析与肾脏病移植杂志.李世军等，CNDT,2012;21:29Wagoner（1983）肝素诱导的血小板减少症（HIT）80%的PE有DVT固定剂量，不需监测凝血指标新型抗凝药物的作用靶点病人先经过6-12m抗凝治疗利伐沙班继续治疗预防VTE双盲对照研究病人先经过病人先经过6-6-12m12m抗凝治疗抗凝治疗利伐沙班有效防止血栓再发（1.3
25、%vs 7.1%,P300109/LsTM(ART-123)TFPI(tifacogin)达比加群(dabigatran)利伐沙班治疗PE的对照研究50%DVT有无症状PE可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗透析与肾脏病移植杂志.17例PE，9例有症状透析与肾脏病移植杂志.李世军等，CNDT,2012;21:29抗心磷脂抗体、狼疮性抗凝物质阳性者中国老年学杂志,2015,(12):3460-3462减少大出血并发症（1.双侧肢体周径不对称（深静脉血栓）纤维蛋白原600mg/dl，血小板300109/LAPC(drotrecogin alfa)抗凝血酶III20mg/dl以下患者，若无抗凝禁忌
26、证，应考虑抗凝治疗：NS并发肾静脉血栓的发生率一旦血栓形成，应立即抗凝治疗CT血管成像（CTA/CTV）重大栓塞(肺循环50%以上)肝素诱导的血小板减少症（HIT）IgA肾病（IgAN）首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）17例PE，9例有症状 局性节段肾小球硬化（FSGS）同位素（血管及肺通气灌注显像）IgA肾病（IgAN）NS血栓的高发性和危害性抗心磷脂抗体、狼疮性抗凝物质阳性者肾病综合征高凝机制及抗凝治疗不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心动过速、低血压、休克、咯血等（PE）IgA肾病（IgAN）（rivaroxaban)Nephron 1995,69:20-28病人先经过6-12
27、m抗凝治疗 局性节段肾小球硬化（FSGS）首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）利伐沙班治疗急性DVT早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12m，疗效不劣于传统抗凝治疗低分子肝素华法令疗法病人先经过6-12m抗凝治疗APC(drotrecogin alfa)膜性肾病（MN）TFPI(tifacogin)纤维蛋白原600 mg/dlNephron 1995,69:20-28使用4h,抗Xa因子 0.磺达肝癸钠(fondaparinux)(间接Xa因子抑制剂）外周静脉给药而非经导管给药利伐沙班治疗PE的对照研究Wagoner（1983）肾病综合征高凝机制及抗凝治疗监测凝血指标，
28、确保抗凝有效Bennett（1975）有中心静脉导管、血栓栓塞病史、长期卧床或有血栓形成症状者预防血栓疗效不劣于标准治疗NS并发肾静脉血栓的发生率Wagoner（1983）抗心磷脂抗体、狼疮性抗凝物质阳性者足够疗程至少36m，直至NS缓解首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）INR值持续稳定，监测次数可减少到1次/4周。去除诱因及原发病的治疗APC(drotrecogin alfa)局性节段肾小球硬化（FSGS）吴燕，胡伟新等，CNDT，2010张庆燕等，CNDT,2010;19:413；固定剂量，不需监测凝血指标同位素（血管及肺通气灌注显像）NS并发血栓的抗凝治疗原则可以基因型为依据实现华法
29、林的个体化治疗那曲肝素86U/Kg bid;或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射Chugh（1981）Adapted from Weitz&Bates.NS伴以下症状应高度考虑血栓病人先经过6-12m抗凝治疗CTA示肺动脉栓塞（箭头所示）Velasquez（1988）NS血栓的高发性和危害性 局性节段肾小球硬化（FSGS）血清白蛋白20 g/L如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INRNS伴以下症状应高度考虑血栓监测凝血指标，确保抗凝有效磺达肝癸钠(fondaparinux)(间接Xa因子抑制剂）李世军等，CNDT,2012;21:29抗凝血酶III20mg/dl17例PE，9例有症状
30、中国老年学杂志,2015,(12):3460-3462纤维蛋白原600 mg/dlAT-20 mg/dlAT-20 mg/dlAPC(drotrecogin alfa)病人先经过6-12m抗凝治疗有中心静脉导管、血栓栓塞病史、长期卧床或有血栓形成症状者吴燕，胡伟新等，CNDT，2010Chest 2004 右心室扩张NS血栓的高发性和危害性 IgA肾病（IgAN）外周静脉给药而非经导管给药NS并发血栓的抗凝治疗原则Nephron 1995,69:20-28一侧肾脏明显增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT）Wagoner（1983）NS伴以下症状应高度考虑血栓足够疗程至少36m，直至NS缓解荟萃19751994年16个研究，NS合并肾静脉血栓（RVT）为21.吴燕，胡伟新等，CNDT，2010透析与肾脏病移植杂志.立伐沙班与传统抗凝疗效和安全性相似Cuy Rostoker,et al.利伐沙班治疗PE的对照研究N Engl J Med 2012;366:1287-97利伐沙班 预防血栓疗效不劣于标准治疗减少大出血并发症（1.1%vs2.2%)Cumulative event rate(%)
