1、治疗细菌感染性疾病的药物治疗细菌感染性疾病的药物drugs for treatment of bacterial infectious diseases抗菌药物的治疗地位及存在问题抗菌药物的治疗地位及存在问题u抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用 磺磺胺药（胺药（19351935年）、青霉素（年）、青霉素（19411941年）年）种类多（种类多（200+200+），临床应用面广），临床应用面广u抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况 严重药源性疾病严
2、重药源性疾病 医疗资源浪费医疗资源浪费 抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题抗菌药物的临床合理应用抗菌药物的临床合理应用有效、安全、经济、耐药性不易形成。有效、安全、经济、耐药性不易形成。合理应用抗菌药物的合理应用抗菌药物的三个要素三个要素三要素三要素:细菌、机体和药物细菌、机体和药物机体机体药物药物细菌细菌抗菌谱抗菌谱药动学药动学药效学药效学副作用副作用流行情况流行情况病原菌病原菌耐药性耐药性产酶产酶机体状态（免疫器官功能）机体状态（免疫器官功能）感染部位、病情程度感染部位、病情程度细菌的分类细菌的分类需氧需氧G+c 需氧需氧g-b 金葡、表葡、其
3、他凝固酶 肠杆菌科肠杆菌科 非发酵菌非发酵菌 阴性葡球、溶链、草绿链 大肠埃希菌 不动杆菌属 肺炎链球菌、肠球菌属 克雷伯菌属 假单胞菌属需氧需氧G+b 变形杆菌属 沙门、志贺 嗜麦芽窄食 单胞菌 白喉杆菌 阴沟、产气 黄杆菌属 其他棒状杆菌 聚团肠杆菌嗜血杆菌属嗜血杆菌属 李斯德菌 枸橼酸菌属军团菌属军团菌属 需氧需氧g-c 沙雷菌属 卡他莫拉菌、淋球菌 脑膜炎奈瑟球菌厌氧菌厌氧菌g+c消化球菌、消化链球菌 g+b 破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、难辨梭菌难辨梭菌等(有芽胞)双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等(无芽胞)g-b脆弱拟杆菌脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭杆菌其他其他支原体
4、、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(鸟、龟分枝杆菌)细菌耐药性细菌耐药性 细菌的耐药性是细菌的耐药性是细菌进化选择细菌进化选择的结果的结果.抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的生物现象生物现象。研究表明细菌、细菌产生抗菌药。研究表明细菌、细菌产生抗菌药物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。抗生素的抗生素的滥用加剧滥用加剧了细菌耐药性的产生。了细菌耐药性的产生。分为：分为：1.固有耐药性固有耐药性2.获得耐药性获得耐药性 细菌多次与药物接触后，细菌多次与药物接触后，对药物的对药物的敏感性减
5、小甚至消失敏感性减小甚至消失。多重耐药多重耐药（multi-drug resistance,MDR)病原体对病原体对多种化疗多种化疗药物药物的敏感性降低。的敏感性降低。耐耐药性（抗药性）产生机制药性（抗药性）产生机制：1.1.产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶）产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶）2.2.抗菌药物抗菌药物靶酶靶酶/位改位改变变3.3.改变胞浆膜通改变胞浆膜通透性透性:外膜孔道蛋白缺失；主动外排系统外膜孔道蛋白缺失；主动外排系统ATPATP结合盒转运蛋白类（结合盒转运蛋白类（ATP-binding cassette ATP-binding cassette transporter
6、,ABCtransporter,ABC)主要易化子超家族（主要易化子超家族（major facilitator major facilitator superfamily,MFSsuperfamily,MFS)药物与代谢物转运体家族（药物与代谢物转运体家族（drug/metabolite drug/metabolite transporter,DMTtransporter,DMT)多重药物与毒物外排家族（多重药物与毒物外排家族（multidrug and toxic compound multidrug and toxic compound extrusion family,MATE)extr
7、usion family,MATE)耐受细胞结节分化家族（耐受细胞结节分化家族（resistance nodulation cell resistance nodulation cell division,RNDdivision,RND)4.4.细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变细细菌耐药机制示意图菌耐药机制示意图细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制孔蛋白改变，细胞孔蛋白改变，细胞壁壁/膜通透性改变膜通透性改变抗生素靶抗生素靶位点改变位点改变灭活酶产生灭活酶产生-内酰胺酶：内酰胺酶：最主要的灭活酶最主要的灭活酶l目前已发现目前已发现300300多种多种l新的种类不断出现新的种类不断出现l对对
8、-内酰胺抗生素造成威胁内酰胺抗生素造成威胁临床临床关注关注的主要的主要-内酰胺酶内酰胺酶超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶 (ESBLsESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶 (AmpCAmpC酶酶)碳青霉烯类酶碳青霉烯类酶 (金属酶金属酶及及2f2f组组 -内酰胺酶内酰胺酶)由质粒介导的由质粒介导的-内酰胺酶内酰胺酶水解水解青霉素青霉素类，类，一、二、一、二、三三代头孢代头孢菌素菌素被被-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂如克拉维酸如克拉维酸(CA)(CA)所抑制所抑制产产ESBLsESBLs细菌是院内感染的主要细菌是院内感染的主要 致病菌之一致病菌之一（大肠埃希菌和大肠埃希菌和 肺炎克雷白杆菌肺炎
9、克雷白杆菌超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶extended-spectrum extended-spectrum -lactamases,ESBLs-lactamases,ESBLsAmpC AmpC 酶酶 特点特点往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产产生，并有可能选择出持续高产AmpC AmpC 酶的突变株酶的突变株能水解能水解青霉素、一、二、三代头孢青霉素、一、二、三代头孢菌素及菌素及头霉素头霉素类。碳类。碳青霉烯对青霉烯对AmpCAmpC酶高度酶高度稳定稳定，但是潜在的，但是潜在的AmpCAmpC酶诱导
10、剂，酶诱导剂，故没有选择去阻遏突变株的作用故没有选择去阻遏突变株的作用所有所有-内酰胺酶抑制剂均不能内酰胺酶抑制剂均不能抑制抑制AmpCAmpC酶，相反，克酶，相反，克拉维酸是强诱导剂拉维酸是强诱导剂目前大约目前大约30%50%30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产等高产AmpCAmpC酶酶产产 ESBL 与与 AmpC 的差别的差别 ESBL AmpC 耐药谱耐药谱 多重多重多重多重 对对三三代头孢代头孢 多耐药多耐药耐药耐药 头孢吡肟头孢吡肟 多多敏感敏感敏感敏感 哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦大多大多敏感敏感耐药耐药 头霉菌素头霉菌素 敏感敏感耐药耐药
11、 碳青霉烯类碳青霉烯类 敏感敏感敏感敏感碳碳青霉烯类酶青霉烯类酶 (金属金属-内酰胺酶内酰胺酶)v能能够够水水解包括碳解包括碳青霉烯类青霉烯类的几乎所有的几乎所有-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素v主要见于拟杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等，主要见于拟杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等，v是是目前抗菌化疗中尚未突破的难目前抗菌化疗中尚未突破的难点。点。对对产生不同产生不同 -内酰胺酶的菌株感染内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样治疗药物不一样v产产 ESBLsESBLs：碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 头孢吡肟相当部分稳定头孢吡肟相当部分稳定v高产高产 Am
12、pCAmpC 酶：酶：首选头孢吡肟、碳青霉烯类首选头孢吡肟、碳青霉烯类v产碳青霉烯类酶产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶）：主要是金属酶）：一般避开一般避开 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素PRSP PRSP MRSAMRSA（E E）VREVREVRSA VRSA ESBLsESBLs(超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶)AmpC AmpC 酶酶(高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶)金属酶金属酶 QREC QREC 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌耐万古霉素金葡菌多重耐药多重耐药G-G-杆菌杆菌G-G-杆菌杆菌 耐碳青酶
13、烯类部分耐碳青酶烯类部分G G-杆菌杆菌 耐喹诺酮类的大肠杆菌耐喹诺酮类的大肠杆菌 常用的抗菌药物常用的抗菌药物内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头霉素类头霉素类碳青霉烯类碳青霉烯类单环菌素类单环菌素类内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂大环内酯大环内酯类类氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类林克霉素类林克霉素类糖肽类糖肽类抗生素抗生素合成抗菌药合成抗菌药抗菌药物抗菌药物磺胺类磺胺类氟喹诺酮类氟喹诺酮类硝基类硝基类 国内临床各类抗感染药物应用比例国内临床各类抗感染药物应用比例抗菌药物抗菌药物 比例比例(%)(%)-内酰胺类内酰胺类 50.950.9 头孢菌素类头孢菌素类 31.931
14、.9 青霉素类青霉素类 19.019.0喹诺酮类喹诺酮类 19.619.6氨基糖苷类氨基糖苷类 8.48.4大环内脂类大环内脂类 4.04.0 其他其他 17.117.1 一、一、内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内内酰胺环酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的中新药不少，但细菌的耐药性耐药性的
15、问题也日益严重。的问题也日益严重。1 1青霉素类青霉素类天然青霉素天然青霉素青霉素青霉素的特点：的特点：窄谱窄谱：G G+球、杆菌球、杆菌,G,G-球菌、螺旋体球菌、螺旋体不耐酸、不耐酸、不耐不耐-内酰胺酶内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其普遍耐药；表皮葡萄球菌对其普遍耐药；变态反应反生率高，变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；用药前必须作过敏原皮试；青霉素可肌注或静脉给药青霉素可肌注或静脉给药耐酶青霉素类耐酶青霉素类 甲氧西林，苯甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西唑西林，氯唑西林，双氯西林等林等耐酶耐酶，对耐药金葡菌有效，对耐药金葡菌有效耐酸耐酸（除甲氧西林
16、外），可口服，胃肠吸收好（除甲氧西林外），可口服，胃肠吸收好抗菌谱与青霉素抗菌谱与青霉素G G相似，抗菌活性低。相似，抗菌活性低。主要用于主要用于耐青霉素耐青霉素G G的金葡菌所致严重感染。的金葡菌所致严重感染。耐酶青霉素类药物间比较耐酶青霉素类药物间比较苯唑苯唑(Oxacillin,P12)(Oxacillin,P12)氯唑氯唑(Cloxacillin)(Cloxacillin)氟氯氟氯(Flucloxacil(Flucloxacillin)lin)双氯唑双氯唑(Dicloxacillin)(Dicloxacillin)抗菌活性抗菌活性1 11:1.51:1.51:1.81:1.81:21:
17、2半衰期半衰期(hr)(hr)1 11.51.51.81.82 2蛋白结合率蛋白结合率(%)(%)9393949495959797血浓度血浓度(mg/l)(mg/l)16.716.7181818182323组织浓度较高组织浓度较高者者体液体液(除外腹水、除外腹水、痰、胎盘痰、胎盘)胸水、骨、胸水、骨、关节、胎盘、关节、胎盘、乳汁乳汁均衡均衡骨、关节、胎骨、关节、胎盘盘广谱青霉广谱青霉素类素类氨苄西林（氨苄西林（ampicillinampicillin，氨苄青霉素），氨苄青霉素）阿莫西林（阿莫西林（amoxycillinamoxycillin，羟氨苄青霉素），羟氨苄青霉素）特点特点 1.1.广谱
18、广谱，对，对G G+和和G G-菌均有杀菌作用菌均有杀菌作用;但对但对铜绿铜绿 假单胞菌无效。假单胞菌无效。2.2.耐酸耐酸，可口服，可口服 3.3.不耐酶不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效，对耐药金黄色葡萄球菌无效 羧苄西林羧苄西林(carbenicillin)(carbenicillin)，哌拉西林，哌拉西林(piperacillin)(piperacillin)阿洛西林阿洛西林(azlocillin)(azlocillin)、芙布西林、芙布西林(furbenicillin)(furbenicillin)特点：特点：e广谱，广谱，对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效有效e不耐酸不耐酸，不能口服。
19、，不能口服。e不耐酶不耐酶e用于用于铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染，与庆大霉素配伍，有协同作用，但不能属、肠杆菌属感染，与庆大霉素配伍，有协同作用，但不能混合静脉注射混合静脉注射抗铜绿假单胞菌的广抗铜绿假单胞菌的广谱青霉谱青霉素类素类2 2头孢菌素类头孢菌素类 头孢菌素类（头孢菌素类（CephalisporinsCephalisporins）与青霉素类）与青霉素类相比，具有抗菌相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少较少（与青霉素约有（与青霉素约有10%10%的交叉过敏反应）等特
20、的交叉过敏反应）等特点，在临床得到了广泛的应用。随着年代发展，点，在临床得到了广泛的应用。随着年代发展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异对不同细菌其抗菌活性均有差异 。头孢菌素的分代及其抗菌活性比较头孢菌素的分代及其抗菌活性比较分代分代临床常用品种临床常用品种抗菌活性抗菌活性对对-内酰胺酶内酰胺酶的稳定性的稳定性G+菌菌G菌菌第一代第一代头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒头孢拉定、头孢硫脒+耐青霉素酶耐青霉素酶第二代第二代头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢呋辛、头孢孟多、
21、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特头孢尼西、头孢雷特+耐青霉素酶耐青霉素酶+头孢菌素酶头孢菌素酶（除外（除外孟多、孟多、替安、哌酮替安、哌酮）第三代第三代头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢咪唑头孢咪唑+第四代第四代头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定+AMPcAMPc酶酶+部分部分ESBLsESBLs 各代头孢菌素作用比较各代头孢菌素作用比较1 1、对革兰氏、对革兰氏阳性菌阳性菌:第一代第二代第一代第二代第四代第四代第三代第三代2
22、2、对革兰氏、对革兰氏阴性菌阴性菌：第四代第三代第二代第一代：第四代第三代第二代第一代3 3、厌氧菌厌氧菌：第四代第三代第二代：第四代第三代第二代4 4、铜绿、铜绿假单胞菌假单胞菌：第四代第三代：第四代第三代5 5、对对-内酰胺内酰胺酶的稳定性酶的稳定性：第四代第三代第二代第一代第四代第三代第二代第一代6 6、肾毒性肾毒性：第一代第二代第三代第四代：第一代第二代第三代第四代3 3、碳青霉烯类、碳青霉烯类亚胺培南（亚胺培南（ImipenemImipenem）美洛培南（美洛培南（MeropenemMeropenem）帕尼培南（帕尼培南（PanipenemPanipenem）广谱、强效、耐酶、抑酶。
23、广谱、强效、耐酶、抑酶。包括产包括产ESBLsESBLs和和AmpCAmpC酶菌酶菌株株有抗菌作用。有抗菌作用。对对产金属酶产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌菌和黄杆菌无效无效适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。碳青霉烯类缺点碳青霉烯类缺点亚胺培南可被肾去氢肽酶亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解灭活，故应所水解灭活，故应与等量与等量西司他丁西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。洛培南可单独应用于临床。中枢毒性反应中枢毒性反应 可发生头痛、惊厥等。可发生头痛、
24、惊厥等。有一定的有一定的肾毒性肾毒性较较易引起二重感染易引起二重感染。碳青霉烯类药物比较碳青霉烯类药物比较 亚胺培南亚胺培南美洛培南美洛培南帕尼培南帕尼培南肾脱氢肽酶肾脱氢肽酶不稳定不稳定稳定稳定稳定稳定联合用药联合用药加抑酶剂西司他丁加抑酶剂西司他丁无须用无须用为减轻肾小管毒性配合使用为减轻肾小管毒性配合使用倍他米隆（倍他米隆（betamipron）抗抗G+菌菌+抗肠杆菌科抗肠杆菌科+抗铜绿假单胞抗铜绿假单胞菌菌+抗厌氧菌抗厌氧菌+肾毒、神经毒肾毒、神经毒+酶诱导酶诱导强强弱弱4 4、头霉素类、头霉素类 有头孢美唑（有头孢美唑（cefmetazolecefmetazole）、头孢西丁（）、头
25、孢西丁（cefoxitincefoxitin）和头孢替坦（和头孢替坦（cefotetancefotetan）等。）等。抗菌谱抗菌谱:二代头孢抗厌氧菌二代头孢抗厌氧菌 对多数对多数-内酰胺酶非常稳定；对内酰胺酶非常稳定；对ESBLsESBLs也较稳定，对也较稳定，对AmpCAmpC酶不酶不稳定，适用于稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可混合感染。也可作为产作为产ESBLsESBLs菌株感染的选用药。菌株感染的选用药。5 5、氧头孢烯类、氧头孢烯类拉拉氧头孢（氧头孢（latamoxeflatamoxef）氟氟氧头孢（氧头孢（flomoxefflomoxef）抗菌谱抗菌谱:三代
26、头孢抗厌三代头孢抗厌氧菌氧菌u对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定；u血药浓度高血药浓度高而持久，可透入脑脊液。而持久，可透入脑脊液。u可引起可引起凝血酶原缺少和出血凝血酶原缺少和出血，严重者可造成患者死亡，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用经控制剂量和加用vitkvitk后，此反应可减少。后，此反应可减少。6 6、单环菌素类（单环、单环菌素类（单环-内酰胺类）内酰胺类）氨曲南（氨曲南（Aztreonan,AzactamAztreonan,Azactam）对对肠杆菌科和铜绿假单胞菌肠杆菌科和铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性；有很强的抗菌活性；对多种对多种-内酰胺酶稳定；内酰胺酶稳定；由于化学结构不同
27、与其他由于化学结构不同与其他-内酰胺类抗生素无交内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。叉过敏反应。-内酰胺酶抑制剂与内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素含酶抑制剂的复合抗生素-内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（克拉维酸（clavulanic acidclavulanic acid）、）、舒巴坦（舒巴坦（sulbactamsulbactam）和）和 他（三）唑巴坦（他（三）唑巴坦（tazobactamtazobactam）。）。该类药本身该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性没有或仅有较弱的抗菌活性，但能抑制，但能抑制 内酰胺酶，从而保护内酰胺酶，从而保护 内酰胺类抗生素的活性。内酰胺类抗生素的活
28、性。舒巴坦舒巴坦 他唑巴坦他唑巴坦 克拉维酸克拉维酸抑酶作用抑酶作用 入入CSFCSF 国产国产 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂酶抑制剂复合剂要求酶抑制剂复合剂要求1.1.青霉素或头孢菌素对酶不稳定青霉素或头孢菌素对酶不稳定2.2.酶抑制剂与配对青霉素或头孢菌素的药代酶抑制剂与配对青霉素或头孢菌素的药代参数相近参数相近3.3.配对比例最适配对比例最适 优力新优力新 力百汀力百汀 特美汀特美汀 舒普深舒普深 特治星特治星肠杆菌科肠杆菌科 +绿脓、沙雷绿脓、沙雷 +不动杆菌不动杆菌 肠球菌肠球菌 +嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单胞菌单胞菌 +中枢感染中枢感染 +氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西
29、林舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦常用的常用的酶抑制剂复合剂酶抑制剂复合剂酶抑制剂复合剂适应证酶抑制剂复合剂适应证1.1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产包括部分产ESBLSESBLS菌株、菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。免疫缺陷者感染。2.2.混合感染混合感染：G+G+与与G G，需氧菌与厌氧菌混合感染、包，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染括腹腔、盆腔、口腔感染3.3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝
30、唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染第一代第一代(60(60 年代年代)：萘啶酸，已被淘汰。：萘啶酸，已被淘汰。第二代第二代(70(70 年代年代)：吡哌酸吡哌酸等。吡哌酸对等。吡哌酸对G-G-菌有效，口服后菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。第三代第三代(80(80 年代年代)：氟喹诺酮类氟喹诺酮类。二、喹诺酮类二、喹诺酮类环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin)(ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin)(ofloxacin)氟罗沙星氟罗沙星 (fler
31、oxacin)(fleroxacin)诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin)(norfloxacin)托氟沙星托氟沙星 (tosufloxacin)(tosufloxacin)司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin)(sparfloxacin)格帕沙星格帕沙星 (grepafloxacin)(grepafloxacin)左氧氟沙星左氧氟沙星 (levofloxacin(levofloxacin)氟喹诺酮类特点氟喹诺酮类特点 抗菌谱广抗菌谱广：除对：除对G G-杆菌杆菌有强大作用外有强大作用外，对，对部分部分G G+菌菌、军军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌团菌、衣原体、支原体、分枝杆
32、菌有较好抗菌活性，有较好抗菌活性，属属静止期杀静止期杀菌剂。菌剂。体内分布广体内分布广：其能渗透入各组织和体液中，：其能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度细胞内浓度高高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。多数药物既能口服，又能静脉注射。多数药物既能口服，又能静脉注射。血浆消除血浆消除半衰期较长半衰期较长，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药需给药1 12 2次，使用方便。次，使用方便。喹诺酮喹诺酮:安全性与耐受性安全性与耐受性皮肤皮肤:光毒光毒,潮红潮红(LOM,SPX)LOM,SPX)跟腱跟腱:跟腱炎跟腱炎/跟腱撕裂跟腱撕
33、裂(all)all)CNS:CNS:眩晕眩晕 (TVA 11%,GAT 3%),TVA 11%,GAT 3%),失眠失眠(OFX),OFX),中风中风(LOM),LOM),头痛头痛(GAT 4%)GAT 4%)Heart:QTHeart:QT间期延长间期延长 (SPX,GRX)SPX,GRX)胃肠道：胃肠道：恶心、腹泻恶心、腹泻1、胃肠道反应、胃肠道反应 2、中枢神经系统毒性、中枢神经系统毒性3、光敏反应、光敏反应4、软骨伤害、软骨伤害5、心脏毒性、心脏毒性 6、其他、其他 用药注意事项用药注意事项不宜用于不宜用于孕妇、哺乳期孕妇、哺乳期妇女。妇女。不宜常规用于不宜常规用于1616岁以下小儿岁
34、以下小儿各种感染。各种感染。不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史癫痫史者。者。避免与避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等（华法令）等药同药同用。用。用药期间用药期间避免日照避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟（环丙、氟罗、洛美、司氟)喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较 喹诺酮喹诺酮第二、三代头孢菌素第二、三代头孢菌素三、大环内酯类三、大环内酯类 大环内酯类抗生素是一类具有大环内酯类抗生素是一类具有12121616碳内酯环共碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌同代学结构的抗菌药。该类
35、药物作用于细菌50S50S核糖体核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和亚单位，通过阻断转肽作用和mRNAmRNA位移而抑制细菌蛋位移而抑制细菌蛋白质的合成，为白质的合成，为快速抑菌剂快速抑菌剂。天然品种是一类难溶于。天然品种是一类难溶于水的硷性药物。水的硷性药物。大环内酯类抗生素的分代大环内酯类抗生素的分代分类 第一代 第二代 第三代 克克拉拉霉霉素素 罗罗红红霉霉素素 氟氟红红霉霉素素 红红霉霉内内酯酯类类 红红霉霉素素 琥琥乙乙红红霉霉素素 地地红红霉霉素素 1 14 4 员员环环大大环环内内酯酯 酮酮内内酯酯类类 泰泰利利霉霉素素 1 15 5 员员环环大大环环内内酯酯 氮氮环环内内酯酯 阿阿
36、奇奇霉霉素素 白白霉霉素素类类 吉吉他他霉霉素素 罗罗他他霉霉素素 交交沙沙霉霉素素类类 交交沙沙霉霉素素 麦麦迪迪霉霉素素类类 麦麦迪迪霉霉素素 乙乙酰酰麦麦迪迪霉霉素素 1 16 6 员员环环大大环环内内酯酯 螺螺旋旋霉霉素素类类 螺螺旋旋霉霉素素 乙乙酰酰螺螺旋旋霉霉素素 为基本药物 1 1、抗菌谱抗菌谱：与青霉素相似而略广：与青霉素相似而略广 G G+球菌球菌,G G+杆菌杆菌,G G-球菌球菌,某些某些G G-杆菌杆菌,军团菌军团菌,支原体支原体,衣原体衣原体,厌氧菌厌氧菌等等 2 2、通常为抑菌药，高浓度时杀菌。、通常为抑菌药，高浓度时杀菌。3 3、分布广，、分布广，除脑脊液外的各
37、种组织和体液，除脑脊液外的各种组织和体液，组织浓度高组织浓度高，易进入细胞。易进入细胞。特点特点 第二代优第二代优点：点：口服吸收完全，不受胃酸影响；口服吸收完全，不受胃酸影响；血药及组织浓度增高血药及组织浓度增高；半衰期长；半衰期长；主要抗主要抗G G+菌加强菌加强，也对，也对支原体、衣原体支原体、衣原体、非结核、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强；分枝杆菌和弓形体等作用增强；副作用小。副作用小。四、林可霉素（四、林可霉素（LincomycinLincomycin）和克林霉素（和克林霉素（ClindamycinClindamycin）作用机制同作用机制同红霉素红霉素。后者作用比前者强。后者作用
38、比前者强4 48 8倍。二药倍。二药对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤炎球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。及大多数放线菌也对之敏感。两药在骨组织中浓度高两药在骨组织中浓度高,金葡菌引起的骨髓炎为首选药金葡菌引起的骨髓炎为首选药五、氨基糖苷类药物五、氨基糖苷类药物天然来源天然来源 链霉素链霉素streptomycin，庆大霉素，庆大霉素gent
39、amicin 妥布霉素妥布霉素tobramycin，卡那霉素，卡那霉素kanamycin .半合成品半合成品 阿米卡星阿米卡星amikacin，奈替米星，奈替米星netilmicin，.作用特点作用特点v 水溶性好、性质稳定，属水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂静止期杀菌剂v 需氧需氧G G-杆菌杆菌有良好抗菌作用。有良好抗菌作用。v 作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。v 同类药物间有交叉耐药性。同类药物间有交叉耐药性。v 口口服吸收差，肌注吸收好服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄。，大部分以原形由肾脏排泄。v 主要不良反应为主要不良反应为肾毒性、肾
40、毒性、耳毒性耳毒性、神经肌、神经肌肉阻肉阻滞作用和过敏滞作用和过敏反应。反应。v 药物胞内浓度低，但有后效作用，属药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物剂量依赖型药物。每日。每日给药给药1 12 2次即可。次即可。注意事项注意事项v监测监测耳肾耳肾毒性毒性v肾功能减退者避免用肾功能减退者避免用,有指征应用时减量用药有指征应用时减量用药,有条件者进有条件者进行血药浓度监恻行血药浓度监恻v新生儿、婴幼儿、老年人新生儿、婴幼儿、老年人尽量避免尽量避免需进需进行血药浓度监恻行血药浓度监恻 六、肽类抗生素六、肽类抗生素万古霉素（万古霉素（VancomycinVancomycin）去甲万古霉素（）
41、去甲万古霉素（NorvancomycinNorvancomycin）对各种对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，MRSAMRSA、MRSEMRSE、肠球菌、肠球菌及耐青霉素的及耐青霉素的肺炎链球菌肺炎链球菌对本药非常敏感。对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VREVRE），国外有耐万古霉素金葡菌（），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSAVRSA）报导。）报导。口服不易吸收口服不易吸收组织体液分布好组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易，能进入胎儿体内，不易CSFCSF中。中。毒性反应大
42、毒性反应大，耳毒性、肾毒性、红人综合征等。，耳毒性、肾毒性、红人综合征等。七、四环素类药物七、四环素类药物 四环素（四环素（TetacyclineTetacycline）、）、多西环素（多西环素（DoxycyolineDoxycyoline）、米诺环素）、米诺环素（MinocyclineMinocycline）、甘氨四环素（）、甘氨四环素（GlycylcyclineGlycylcycline）。）。属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。抗菌谱极广抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支原体、立克次体、支原体、衣原体
43、、衣原体、非典型分枝杆菌、非典型分枝杆菌、螺旋体螺旋体均有作用，均有作用，四环素不良反应除有肝、肾毒性外，可影响胎儿、早产儿、新生儿四环素不良反应除有肝、肾毒性外，可影响胎儿、早产儿、新生儿骨骨骼和牙齿发育骼和牙齿发育；可引起；可引起二重感染二重感染。各品种中以各品种中以米诺环素最强米诺环素最强，多西环素次之，四环素最差。米诺环素可，多西环素次之，四环素最差。米诺环素可引起引起前庭功能紊乱前庭功能紊乱。多西环素毒性较低，常用于门诊一般性感染。多西环素毒性较低，常用于门诊一般性感染。由于四环素的耐药普遍和不良反应多，目前只由于四环素的耐药普遍和不良反应多，目前只用于霍乱、布鲁菌病、用于霍乱、布鲁
44、菌病、衣原体感染、立克次体病的首选药。衣原体感染、立克次体病的首选药。八、氯霉素（八、氯霉素（ChloramphenicolChloramphenicol）属快效抑菌剂，由于其对属快效抑菌剂，由于其对造血系统有肯定抑制造血系统有肯定抑制作用，作用，目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性脑膜炎、厌氧菌感目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性脑膜炎、厌氧菌感染的第二线药物。因其前房浓度较高，常用于眼科局染的第二线药物。因其前房浓度较高，常用于眼科局部给药。部给药。甲硝唑甲硝唑(灭滴灵灭滴灵)对对厌氧菌厌氧菌有效有效治疗敏感厌氧菌所致口腔、腹腔、妇科感染治疗敏感厌氧菌所致口腔、腹腔、妇科感染抗抗寄生虫寄生虫，阿米巴
45、、滴虫病及贾低鞭毛虫，阿米巴、滴虫病及贾低鞭毛虫九、硝九、硝基咪唑类基咪唑类 替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦治疗非典型细菌感染的药物治疗非典型细菌感染的药物 作用机理分类作用机理分类 PDPD 化学分类化学分类 代表性药物代表性药物 细胞内细胞内/外浓度比外浓度比 PKPK 罗红霉素罗红霉素 10 第二代第二代 大环内酯类大环内酯类 阿齐红霉素阿齐红霉素 50 多西环素多西环素 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 第二代第二代 四环素类四环素类 米诺环素米诺环素 110 环丙沙星环丙沙星 司氟沙星司氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 莫西
46、沙星莫西沙星 抑制核酸合成抑制核酸合成 喹诺酮类喹诺酮类 加替沙星加替沙星 28 抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应（1 1）毒性反应）毒性反应 vv 神经精神系统神经精神系统 1 1）脑病）脑病 青霉素类、头孢、碳青霉烯类青霉素类、头孢、碳青霉烯类 2 2）第八对脑神经损害）第八对脑神经损害 氨基糖苷类、万古霉素氨基糖苷类、万古霉素 3 3）周围神经病变）周围神经病变 异烟肼异烟肼 4 4）神经肌肉接头阻滞）神经肌肉接头阻滞 氨基糖苷类氨基糖苷类 5 5）精神症状）精神症状 喹诺酮类喹诺酮类 vv 肝脏毒性肝脏毒性 四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑四环素、酯化红霉素、利福平、异烟
47、肼、酮康唑 vv 肾脏毒性肾脏毒性 氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B B、万古霉素万古霉素 vv 骨骼毒性骨骼毒性 喹诺酮类、四环素类喹诺酮类、四环素类 vv 血液毒性血液毒性 氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮（2 2）过敏反应）过敏反应 皮疹皮疹 几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见 药物热药物热 一般在用药后一般在用药后7 71212天，为弛张热或稽留热型，天，为弛张热或稽留热型，（3 3）二重感染）二重感染 即菌群交替症。是抗菌药物应用
48、过程中出现的新的即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的 病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G G-杆菌杆菌 （铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧（铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。菌。（4 4）胃肠道反应等）胃肠道反应等抗菌药物的抗菌药物的合理应用原则合理应用原则抗菌药物抗菌药物治疗性应用治疗性应用的基本原则的基本原则 v强调抗菌药物的应用指征强调抗菌药物的应用指征 尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物验结果选用抗菌药物v按药物的抗菌作用及其体内
49、过程特点选择用药按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌药物特点制订v强调综合治疗，提高机体抵抗力强调综合治疗，提高机体抵抗力 强调个体化用药强调个体化用药一、强调抗菌药物的应用指征一、强调抗菌药物的应用指征1.1.主要指征：主要指征：细菌性感染细菌性感染2.2.尽尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物选用抗菌药物有条件的医院，有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据抗菌药物品种的选用原则上应根据原菌原菌种类及药敏
50、结果种类及药敏结果而定而定。无条件者及危重患者无条件者及危重患者可先给予可先给予抗菌药物经验治疗抗菌药物经验治疗，获知，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。PK/PDPK/PD指导合理用药和防止耐药的新理论指导合理用药和防止耐药的新理论方案方案时间时间浓度浓度组织组织体液体液感染感染部位部位毒理毒理抗菌抗菌作用作用 U药动学药动学药效学药效学二、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程二、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药特点选择用药评价抗菌药评价抗菌药作用的作用的PKPK参数参数u曲线下面积曲线下面积（area a
