1、慢性阻塞性肺疾病急性加重慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的机械通气患者的机械通气 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，患病人数多，病死率高，严重影响患者的劳动能力和生活质量。小气道炎症和肺泡附著的破坏小气道炎症和肺泡附著的破坏X线表现 气腔局限于小叶中心的二级呼吸细支气管其远端的肺泡管、肺泡囊及肺泡仍保持正常者正常人的肺泡排空正常人的肺泡排空COPD 患者中患者中,由于肺泡弹性的丧失、支持组由于肺泡弹性的丧失、支持组织的破坏和小气道狭窄等，气流发生受限织的破坏和小气道狭窄等，气流发生受限。正常人的吸气
2、和呼气循环正常人的吸气和呼气循环COPD 患者呼吸时气流患者呼吸时气流受限，导致气体陷闭受限，导致气体陷闭正常人的吸气和呼气循环正常人的吸气和呼气循环 COPD急性加重呼吸衰竭的发生与呼吸肌疲劳和痰液引流不畅两方面因素有关。因此，在这类患者应用机械通气的主要目的包括：改善通气和氧供，使呼吸肌疲劳得以缓解，并设法减少DPH及其不利影响；通过建立人工气道以利于痰液的引流，在降低呼吸负荷的同时为控制感染创造条件。有创？无创？有创-无创？无创正压机械通气无创正压机械通气 NPPV是指患者通过鼻罩、口鼻面罩或全面罩(full face mask)等无创性方式将患者与呼吸机相连进行正压辅助通气，相比常规治
3、疗而言，NPPV可降低AECOPD的气管插管需求率、住院时间以及院内病死率。适应证适应证1合作能力 神志基本清楚，依从性好，有一定的配合和理解能力2气道保护能力 分泌物少或自主咳嗽咯痰能力较强 3血流动力学 稳定或仅需较少量的血管活性药物维持禁忌证禁忌证 误吸危险性高及气道保护能力差，如昏迷、呕吐、气道分泌物多且排除障碍等；心跳或呼吸停止；面部、颈部和口咽腔创伤、烧伤、畸形或近期手术；上呼吸道梗阻等。相对禁忌证相对禁忌证 无法配合NPPV者，如紧张、不合作或精神疾病，神志不清者；严重低氧血症；严重肺外脏器功能不全，如消化道出血、血流动力学不稳定等；肠梗阻；近期食道及上腹部手术。NPPV呼吸机及
4、各配件的功呼吸机及各配件的功能要求能要求 NPPV的选择的选择 面罩的选择面罩的选择 呼气装置的选择呼气装置的选择通气模式的选择与参数调节通气模式的选择与参数调节 常用NPPV通气模式包括：持续气道正压（CPAP）、压力/容量控制通气（PCV/VCV）、比例辅助通气（PAV）、压力支持通气+呼气末正压（PSV+PEEP，通常所称双水平正压通气即主要为此种通气模式），其中以双水平正压通气模式最为常用。如何为患者设定个体化的合理治疗参数十分重要。压力和潮气量过低导致治疗失败，但过高也将导致漏气和不耐受的可能性增加。一般采取适应性调节方式：呼气相压力（EPAP）从24cmH2O开始，逐渐上调压力水平
5、，以尽量保证患者每一次吸气动作都能触发呼吸机送气；吸气相压力（IPAP）从48cmH2O开始，待患者耐受后再逐渐上调，直至达到满意的通气水平，或患者可能耐受的最高通气支持水平。监测内容1一般生命体征 一般状态、神志等2呼吸系统 呼吸困难的程度、呼吸频率、胸腹活动度、辅助呼吸肌活动、呼吸音、人机协调性等3循环系统 心率、血压等4通气参数 潮气量、压力、频率、吸气时间、漏气量等5血气和血氧饱和度 SpO2、pH、PaCO2、PaO2等6不良反应 胃肠胀气、误吸、罩压迫、口鼻咽干燥、鼻面部皮肤压伤、排痰障碍、不耐受、恐惧(幽闭症)、气压伤等 如果NPPV有效，在应用NPPV1-2小时后患者的呼吸困难
6、、呼吸频率、心率以及精神状态均有改善.SpO2是观察NPPV后氧合变化比较简便易行的方法，特别是对于AECOPD患者，更强调控制性氧疗，使SpO2维持在90%左右。1-2小时后进行血气分析是判断NPPV疗效比较确切的指标4-6小时后再次复查血气指标，若仍无改善，则须考虑停止NPPV并改用IPPV。NPPV失败：病情明显恶化，呼吸困难和血气指标无明显改善；出现新的症状或并发症，如气胸、误吸、痰液严重潴留且排除障碍等；患者严重不耐受；血流动力学不稳定；意识状态恶化。对于NPPV有效者何时停机尚无统一标准，临床状况改善，并且病情稳定即可考虑逐渐撤离NPPV。总的来说，NPPV较IPPV使用更为灵活，
7、可根据病情间断使用，也可采用逐渐降低压力支持和/或逐渐延长NPPV停用时间的方法撤离。常见不良反应常见不良反应严重胃肠胀气误吸口鼻咽干燥面罩压迫和鼻面部皮肤损伤排痰障碍恐惧(幽闭症)气压伤有创正压机械通气有创正压机械通气 适应证适应证 危及生命的低氧血症（PaO2小于50mmHg或PaO2/FiO2200 mmHg)PaCO2进行性升高伴严重的酸中毒（pH7.20）严重的神志障碍（如昏睡、昏迷或谵妄）严重的呼吸窘迫症状（如呼吸频率40次/分、矛盾呼吸等）或呼吸抑制（如呼吸频率8次/分）血流动力学不稳定 气道分泌物多且引流障碍，气道保护功能丧失 NPPV治疗失败的严重呼吸衰竭患者 人工气道的建立
8、人工气道的建立 AECOPD患者行IPPV时，人工气道应首选经口气管插管.呼吸机管路连接呼吸机呼吸机湿化器湿化器吸气端吸气端呼气端呼气端至病人至病人图1：呼吸机管路连接基本图示积水杯积水杯高压空气高压空气高压氧气高压氧气废气口废气口积水杯积水杯无折叠无折叠通畅通畅无扭曲无扭曲紧密紧密积水杯位置处于最低点积水杯位置处于最低点通气模式的选通气模式的选择 常用的通气模式包括辅助控制模式（A/C）、同步间歇指令通气（SIMV）和压力支持通气（PSV），也可试用一些新型通气模式，如比例辅助通气（PAV）等。其中SIMV+PSV和PSV临床最为常用。混合型通气模式，控制通气及自主呼吸相结合混合型通气模式，
9、控制通气及自主呼吸相结合 在触发窗内患者可触发和自主呼吸同步的指令正压通在触发窗内患者可触发和自主呼吸同步的指令正压通气，在两次指令通气之间触发窗外允许患者自主呼吸。气，在两次指令通气之间触发窗外允许患者自主呼吸。指令呼吸：预设容量（指令呼吸：预设容量（V-SIMV）或预设压力（）或预设压力（P-SIMV)的形式送气；的形式送气；自主呼吸：单纯自主呼吸自主呼吸：单纯自主呼吸/给予气道压力支持。给予气道压力支持。同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation,SIMV）特 点 与患者的自主呼吸同步，减少对抗；与患者的自主呼吸同步，
10、减少对抗；减低正压通气对血流动力学的副作用；减低正压通气对血流动力学的副作用；通过调整间歇指令通气的频率改变呼吸支持水通过调整间歇指令通气的频率改变呼吸支持水平，可用于长期带机患者的撤机。平，可用于长期带机患者的撤机。TmTm TsTs指令通指令通气气自主呼吸自主呼吸指令通指令通气气S I M V S I M V 工作原理工作原理自主呼吸自主呼吸强制强制间间期期自主自主间间期期呼吸周期呼吸周期=60/SIMV=60/SIMV频频率（秒）率（秒）压力支持通气压力支持通气(pressure support ventilation,PSV)属于自主通气支持模式，由患者触发通气，呼吸频率、潮气量及吸呼
11、比由患者控制，当气道压力达到预设的压力水平时以及吸气流速降低至某一阈值水平以下时，即由吸气切换到呼气。特 点 通气由患者触发，同步性好，适用于具有通气由患者触发，同步性好，适用于具有完整呼吸驱动能力的患者；完整呼吸驱动能力的患者；对血流动力学影响小；对血流动力学影响小；吸呼气为流量切换，减少人机对抗。吸呼气为流量切换，减少人机对抗。PSVTime(sec)Flow(L/m)Pressure(cm H2O)Volume(mL)通气参数的调节通气参数的调节 DPH和PEEPi的存在是导致呼吸衰竭的最重要的呼吸力学改变，为缓解其不利影响，可采取限制潮气量和呼吸频率、增加吸气流速等措施以促进呼气，同时
12、给予合适水平的PEEPe，降低吸气触发功耗，改善人机的协调性。潮气量（Vt）通常为通常为512ml/kg；原则是避免气道压过高，即使气道；原则是避免气道压过高，即使气道平台压小于平台压小于30-35 cmH2O。为避免气压伤，目前广泛推荐为为避免气压伤，目前广泛推荐为6-8 cmH2O，应与，应与RR配合，保证一定的分钟通气量。配合，保证一定的分钟通气量。定压通气模式通过调节压力控制水平（如定压通气模式通过调节压力控制水平（如PCV）和压力）和压力辅助水平（如辅助水平（如PSV）来获得一定量的）来获得一定量的Vt：潮气量由预设：潮气量由预设压力、吸气时间、呼吸系统阻力及顺应性决定。最终需压力、
13、吸气时间、呼吸系统阻力及顺应性决定。最终需根据动脉血气分析调整。根据动脉血气分析调整。呼气末正压（PEEP）PEEP 复原闭陷的肺泡，阻止肺泡和小复原闭陷的肺泡，阻止肺泡和小气道在呼气时关闭，并能将肺水从肺气道在呼气时关闭，并能将肺水从肺泡内重新分布到肺血管外。泡内重新分布到肺血管外。PEEP 降低肺内分流，增加功能残气量降低肺内分流，增加功能残气量从而改善肺顺应性，减少氧弥散距离，从而改善肺顺应性，减少氧弥散距离，增加氧合增加氧合PEEP的设置 目标值：目标值：FiO290%常用常用 PEEP 为为5-20cmHO。COPD：可予可予36cmH2O或或PEEPi的的80%急性肺水肿：急性肺水
14、肿：510cmH2O ARDS：一般：一般1015 cmH2O 一般从低水平（一般从低水平（3-5cmH2O）开始，逐渐上调（每）开始，逐渐上调（每次次23cmH2O），待病情好转，再逐渐下调），待病情好转，再逐渐下调。呼吸频率（f）每分钟通气量每分钟通气量 呼吸频率呼吸频率 X 潮气量潮气量 接近生理呼吸频率，即接近生理呼吸频率，即 1220 次次/分。分。在在ARDS等限制性通气障碍的疾病以较快的等限制性通气障碍的疾病以较快的f辅以辅以较小的较小的Vt通气，有利于减少克服弹性阻力所做的通气，有利于减少克服弹性阻力所做的功和对心血管系统的不良影响功和对心血管系统的不良影响 应根据自主呼吸能力
15、而定：如采用应根据自主呼吸能力而定：如采用SIMV时，可随时，可随着自主呼吸能力的不断加强而逐渐下调着自主呼吸能力的不断加强而逐渐下调SIMV的辅的辅助频率助频率.吸呼比（I/E）通常吸气时间为通常吸气时间为0.8s-1.2s,吸呼比为吸呼比为1:1.51:2 COPD:较小较小I/E，可延长呼气时间，有利于呼气，可延长呼气时间，有利于呼气，一般可小于一般可小于1/2 ARDS:适当增大适当增大I/E，甚至采用反比通气（，甚至采用反比通气（I/E1）,使吸气时间延长，有利于改善气体分布和氧合使吸气时间延长，有利于改善气体分布和氧合吸气峰流速（Vmax）l潮气量潮气量=吸气时间吸气时间平均吸气流
16、速平均吸气流速l原则：对于有自主呼吸的患者，吸气流速应与原则：对于有自主呼吸的患者，吸气流速应与患者吸气需求相匹配，以减少呼吸功耗。患者吸气需求相匹配，以减少呼吸功耗。l正常值为正常值为:40-60 L/分分l无自主呼吸患者应保证吸呼比正常。无自主呼吸患者应保证吸呼比正常。吸入氧浓度（FiO2）初始通气时可使用初始通气时可使用100%以迅速纠正严重缺氧以迅速纠正严重缺氧 依据目标依据目标PaO、PEEP水平和血流动力学状态，水平和血流动力学状态，在在PaO60mmHg，即，即SpO 90%的情况下的情况下,尽可能使尽可能使FiO2 90%撤机失败原因分析（1）呼吸需求呼吸需求 VD/VT，CO
17、2，焦虑，疼痛，焦虑，疼痛 阻力负荷阻力负荷 分泌物，气道痉挛分泌物，气道痉挛 呼吸动度呼吸动度 镇静过度，代碱，中枢神经系统抑制镇静过度，代碱，中枢神经系统抑制撤机失败原因分析（2）弹性负荷弹性负荷 Auto-PEEP，肺炎，肺不张，胸、腹壁，肺炎，肺不张，胸、腹壁张力增高，腹胀等张力增高，腹胀等 神经肌肉功能神经肌肉功能 电解质，激素，败血症，营养不良，药电解质，激素，败血症，营养不良，药物物 如三分钟如三分钟SBT通过后，继续自主呼吸通过后，继续自主呼吸30-120分钟，如患者能耐受可预测撤机成功，分钟，如患者能耐受可预测撤机成功，可准备拔除气管插管。可准备拔除气管插管。拔管前气道功能评
18、估 气道是否通畅气道是否通畅 分泌物清除能力分泌物清除能力 气道保护能力气道保护能力 病人不需要呼吸机并不意味着不需人工病人不需要呼吸机并不意味着不需人工气道气道气道通畅性评估 气囊放气试验气囊放气试验 气囊上吸引，放气，听诊气囊上吸引，放气，听诊 听到漏气表示气道通畅听到漏气表示气道通畅 研究显示：漏气量小于研究显示：漏气量小于110ML，喉头水，喉头水肿好发肿好发 可用肾上腺素，激素雾化治疗可用肾上腺素，激素雾化治疗拔管YES OR NO 仍需机械通气？仍需机械通气？需要反复吸痰？需要反复吸痰？气道保护？气道保护？误吸？误吸？YES，重新考虑拔管，重新考虑拔管 NO，拔管拔管拔管过程 告知
19、病人告知病人 准备氧疗器材准备氧疗器材 置病人半卧位（置病人半卧位（30-45）气囊上吸引气囊上吸引 去除胶布去除胶布 嘱病人作深呼吸嘱病人作深呼吸 放气囊，气道内吸引放气囊，气道内吸引 在深吸气末拔管在深吸气末拔管 氧气治疗氧气治疗拔管后观察治疗“拔管并不是治疗的结束而是新的治疗的开始拔管并不是治疗的结束而是新的治疗的开始”指导病人咳嗽、排痰或口腔吸引指导病人咳嗽、排痰或口腔吸引 观察有无喉头水肿，准备肾上腺素、地米观察有无喉头水肿，准备肾上腺素、地米 雾化雾化或者静推或者静推 继续治疗支气管痉挛和肺不张等继续治疗支气管痉挛和肺不张等无创正压通气在无创正压通气在AECOPD患者撤机中的应用患
20、者撤机中的应用 采取NPPV辅助撤机的方法，是指接受IPPV的急性呼吸衰竭患者,在未达到脱机后能有效自主呼吸的撤机标准之前即脱离IPPV,去除人工气道，继之施行NPPV。这种方法方法可显著提高AECOPD患者的撤机成功率，缩短IPPV和住ICU的时间，降低院内感染率，增加患者存活率。无创正压通气在无创正压通气在AECOPD患者撤机中患者撤机中的临床价值的临床价值 1 缩短留置气管内导管的时间缩短留置气管内导管的时间,减少人减少人 工气道相关并发症工气道相关并发症 2 提供正压通气支持，避免再插提供正压通气支持，避免再插插管 采取无创正压通气辅助撤采取无创正压通气辅助撤机的实施机的实施 成功实施
21、成功实施NPPV辅助撤机的关键在于：病辅助撤机的关键在于：病情评估，情评估，IPPV与与NPPV切换点的把握，切换点的把握，NPPV的规范操作。的规范操作。适合采取适合采取NPPV辅助撤机的病例首先应具备如辅助撤机的病例首先应具备如前所述应用前所述应用NPPV的基本条件。再者，患者年的基本条件。再者，患者年龄不超过龄不超过85岁，近一年内生活能基本自理，岁，近一年内生活能基本自理，并且存在以下情况之一则予以排除：严重的心、并且存在以下情况之一则予以排除：严重的心、脑、肝、肾功能衰竭，严重营养不良，严重且脑、肝、肾功能衰竭，严重营养不良，严重且难以纠正的电解质紊乱，导致无法佩带鼻难以纠正的电解质
22、紊乱，导致无法佩带鼻/面面罩的上气道或面部损伤，咳嗽反射极弱或咯痰罩的上气道或面部损伤，咳嗽反射极弱或咯痰无力等。无力等。实施实施NPPV辅助撤机的另一个关键是正确把握辅助撤机的另一个关键是正确把握IPPV转转为为NPPV的切换点。临床上表现为痰液量减少、粘度的切换点。临床上表现为痰液量减少、粘度变稀、痰色转白、体温下降、白细胞计数降低、胸片变稀、痰色转白、体温下降、白细胞计数降低、胸片上支气管上支气管-肺部感染影消退，这一肺部感染得到控制肺部感染影消退，这一肺部感染得到控制的阶段称为的阶段称为“肺部感染控制窗（肺部感染控制窗（pulmonary infection control windo
23、w，PIC window）”。PIC窗时患者痰窗时患者痰液引流问题已不突出，而呼吸肌疲劳仍较明显，需要液引流问题已不突出，而呼吸肌疲劳仍较明显，需要较高水平的通气支持，此时撤离较高水平的通气支持，此时撤离IPPV，继之，继之NPPV，既可进一步缓解呼吸肌疲劳，改善通气功能，又可有既可进一步缓解呼吸肌疲劳，改善通气功能，又可有效地减少效地减少VAP，改善患者预后。，改善患者预后。IPPV早期以T 管撤机试验为标准,对撤机试验失败的患者行NPPV辅助撤机。对肺部感染不显著的COPD患者可采用此法,而支气管-肺部感染明显的患者,以PIC窗的出现作为切换点,更符合COPD急性加重的治疗规律。由于患者提
24、前拔管后还合并有较明显的呼吸肌疲劳和呼吸功能不全，往往还需要较长时间的使用NPPV。因此，规范操作NPPV能保证患者从中获得最佳呼吸支持，是成功实施NPPV辅助撤机另一重要方面。设备确认与风险评估二、二、美欧相关法规及技术指南：验证是实施新版验证是实施新版GMP的基石的基石机构或组织机构或组织文件名称文件名称美国食品药品监督管理局（FDA）软件验证的基本原则：企业和FDA人员的最终指南工艺验证通用原则指南FDA清洗验证检查指南美国注射剂协会（PDA）PDA相关技术报告欧洲药品管理局（EMEA）欧盟GMP附录11：计算机化系统欧盟GMP附录15：确认和验证工艺验证指南国际制药工程协会（ISPE）
25、GAMP5符合GxP法规要求的计算机化系统的风险管理方法ISPE相关工程指南药品检测合作组织（PIC/S）PI 006-3 验证总计划、安装确认和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证PI 011 在GxP监管环境下的计算机化系统规范药品注册标准技术要求国际协调会（ICH）Q2(R1)分析方法验证：文本和方法学世界卫生组织（WHO）工艺验证指南设备确认与风险评估设备确认与风险评估确认确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。l 确认通常在系统制造已经完成，准备进行正式使用前。l 确认的范围就是证明并记录系统以一致的并且可重复的方式符合已经批准的系统研发阶段时制定的用户需求标
26、准。l 确认是查证、测试、以及挑战所有关键系统的安装、运行和性能。l 确认是具有适当资质、培训和经验的人员按照批准的技术和足够的确认设备（如需要）来进行的。l 确认需要由质量、生产以及管理部门进行编制、审核并批准的使用的相关文件和方案，证明已安装的部件和系统持续符合系统的性能要求。确认与验证的关系确认与验证的关系设备确认与风险评估设备确认与风险评估验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。l 验证和确认本质上是相同的概念。l 确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器。l 验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统。l 在此意义上，确认是验证的一部分。l 确认
27、是验证的前提。确认与验证的关系确认与验证的关系设备确认与风险评估设备确认与风险评估条款对两者的定义欠妥，只是规定了对象的不同，而对其目的却表述的一模一样，都是证明达到预期结果。两者的区别恰恰就在目的上。确认是已经有了明确的要求或者标准，确认结果是证明对象与设计要求或标准的符合性和稳定性，验证是已经有了明确的目的（确保产品质量），验证结果是证明对象（过程）的可靠性和重现性。确认与验证的关系确认与验证的关系设备确认与风险评估设备确认与风险评估确认与验证的关系确认与验证的关系设备确认与风险评估设备确认与风险评估验证在验证在GMP六步循环的作用六步循环的作用设计（立标）验证定标生产监控再验证设备确认与
28、风险评估设备确认与风险评估验证生命管理周期管理验证生命管理周期管理设备确认与风险评估设备确认与风险评估设备设备/系统的生命周期中的确认步骤系统的生命周期中的确认步骤设备确认与风险评估设备确认与风险评估调试概念及阶段调试概念及阶段为了保证生产设备/系统符合用户要求，需对设备的设计、制造、安装阶段进行遵循GEP要求的调试工作。调试是用一个良好的有计划、有文件和有管理的工程方法去启用厂房设备、系统和设备，交给最终使用者，并使其有一个符合设计要求和客户期望的安全和功能的环境。调试活动的主要依据是GEP，是在工程技术方面对调试对象进行测试和检査，主要关注工程学方面的要求。所有生产设备/系统都需要进行调试
29、。完整的调试工作包含了工厂验收测试（Factory acccptancetesting,FAT）、启动和调试及现场验收测试（Site acccptance testing,SAT）三个阶段的工作。设备确认与风险评估设备确认与风险评估设计、调试、确认和验证概念关系图设计、调试、确认和验证概念关系图设备确认与风险评估设备确认与风险评估GMP设计审核设计审核l GM P设计审核是对制药厂房设施与设备技术标准和设计的所有方面进行考察以确认其能够最好地符合其预期用途并符合相关法规（例如SFDA、E U、F D A或W H O 的现行GM P等）要求的一种手段。l GM P设计审核将保证有记录来证明设计和
30、/或厂房符合设计基础中的GM P相关部分以及项目的G M P要求。增强的设计审核（增强的设计审核（EDREDR）l 在工程项目执行的适当阶段，对其设计是否符合预期的运行和法规要求所形成的审核文件。l 通过在项目执行早期，进行严格的、有组织的、适当的审查，对于发现设计或技术规范说明中的问题是非常有意义的，而不至于在后期的IQ、OQ阶段发现，那样补救措施可能会涉及到重大的工程延误和费用问题。l EDR可能作为一个评估厂房设施、公用系统和设备设计的有组织的工具，EDR使监管部门确信，从概念设计到详细设计设计过程进行了有效的控制的审查跟踪。设备确认与风险评估设备确认与风险评估验证范围和深度的确定验证范
31、围和深度的确定设备确认与风险评估设备确认与风险评估系统与设备风险评估系统与设备风险评估 影响性评估 系统影响性评估（SIA）、组件关键性评估（CCA）关键性评估 关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CCP）用户需求标准（URS）生产工艺及GMP符合性、EHS（安全、环境与健康）符合性、GEP符合性 URS是对影响性评估和关键性评估的响应，可以通过DQ和PQ进行确认设备确认与风险评估设备确认与风险评估系统与设备风险评估系统与设备风险评估 影响性评估影响性评估系统的分类：按照系统影响性评估（SIA）将系统对产品质量的影响分为DI直接影响、II间接影响、NI无影响。也可以进一步定义为关键的或非关键
32、的。分别符合不同的法规和执行不同的验证活动。按照组件关键性评估（CCA）确定关键和非关键组件,分别符合不同的法规和执行不同的验证活动。根据系统影响性评估结果和组件关键性评估制定用户需求标准（URS）。关键性评估关键性评估关键质量属性和关键工艺控制参数的确定。按照“危害分析和关键控制点”（HACCP）确定每个系统运行阶段或工艺阶段的关键质量属性（CQA）和关键工艺控制参数（CPP），这些关键工艺参数是确认和验证的重点。设备确认与风险评估设备确认与风险评估系统影响性评估（系统影响性评估（SIA）系统影响性评估：评估系统的运行、控制、报警和故障状况对产品质量的影响的过程。系统影响性评估将系统分为三类
33、：直接影响系统、间接影响系统、无影响系统。直接影响系统（DIS）：预计对“产品”有直接影响的系统，影响到重要房间或功能间的环境条件，及对GxP 文件的完整性有影响的系统。这些系统的设计和调试符合GEP。另外，对直接影响系统需要进行确认活动。间接影响系统（IIS）：预计对“产品”不会产生直接影响的系统，对关键房间或操作间的环境条件、或GxP 文件的整体性均无直接影响，但通常是直接影响系统的辅助系统。这些系统仅需按照GEP 要求设计并调试，不要求做确认。无影响的系统（NIS）：对“产品”、重要房间或功能间的环境条件或GxP 文件的整体性既无直接又无间接影响的系统。这些系统仅需按照GEP 要求设计并
34、调试。设备确认与风险评估设备确认与风险评估系统影响性评估系统影响性评估SIA流程图流程图设备确认与风险评估设备确认与风险评估系统识别系统识别Identifying Systems需考虑项目中的系统，而非各系统的组件，找出项目中可能影响产品质量的所有系统系统包括：冷冻水纯蒸汽注射用水HVAC生产设备消防系统排污系统设备确认与风险评估设备确认与风险评估系统边界划分系统边界划分System Boundaries系统的边界描述了各系统的范围，并在相关工程文件中体现出来。这些文件包括：图纸、技术标准、P&ID图和设备清单。系统边界划分将对识别系统影响性变更提供支持。系统边界：通过图纸，科学合理的定义一个
35、系统包含什么，不包含什么。例如纯化水使用点，隔膜阀之后的组件不属于PW分配系统。设备确认与风险评估设备确认与风险评估系统直接影响性评估系统直接影响性评估设备确认与风险评估设备确认与风险评估序号序号直接影响性评估问题直接影响性评估问题1系统是否与产品（原辅料、溶剂、加工材料）或工艺流直接接触吗？2该系统是否为产品提供某种辅料、系统是否生产（或直接接触）某种与工艺接触的成分、原料或溶剂？3系统对产品质量有直接影响（如系统的清洁、消毒、灭菌或系统用于维护某一有洁净级别要求的环境）吗？4系统用于保持产品状态吗？系统是否用于储存和保持中间产品、成品或产品样品的状态？5系统是否产生用于接收或拒绝产品的数据
36、？系统是否用于生产或评估，以支持产品的处置和药政报批？6系统是否影响到产品安全、特性、浓度、纯度的工艺控制系统，且没有一个对该控制系统性能进行独立确认的系统？7系统是否用于重要环境条件的控制、监测和报警？系统直接影响性评估系统直接影响性评估设备确认与风险评估设备确认与风险评估对任何一个系统/设备，如果7个问题答案均是“否”，请继续回答间接影响评估的3个问题。对任何一个系统/设备，3个问题只要有一个问题的答案是“是”，就将该系统/设备归类为间接影响系统。对任何一个系统/设备，如果3个问题答案均是“否”，就将该系统/设备归类为无影响系统。序号序号间接影响性评估问题间接影响性评估问题1系统是否为某一
37、直接影响系统提供公用设施和某功能？2系统是否对某一直接影响系统的性能有影响？3除稳定性资料以外，该系统是否提供用于注册申报的资料（或支持该申报的技术报告）？组件关键性影响性评估组件关键性影响性评估CCA设备确认与风险评估设备确认与风险评估组件关键性评估系指通过对直接影响系统的组件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险程度。通过评估，将组件归类为关键和非关键两种。关键组件：系统的某个组件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有直接影响。非关键组件：系统的某个组件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量
38、）有间接影响或没有影响。组件关键性影响性评估组件关键性影响性评估CCA设备确认与风险评估设备确认与风险评估根据罗列的功能和组件对产品的影响来评估其GMP 关键程度。功能和组件的GMP 影响评估以产品的5 个质量参数为基础（功效、特性、安全、纯度、质量）。对于毎一项会对产品质量产生影响的功能、所有提供该功能的设备、组件或仪表都归类为关键和非关键两种。组件关键性影响性评估组件关键性影响性评估CCA设备确认与风险评估设备确认与风险评估在进行组件关键性评估时，请根据组件关键性评估表中关键组件影响评估的7个问题对各系统/设备的组件进行评估。对任何一个系统/设备组件，7个问题只要有一个问题的答案是“是”，
39、就将该系统/设备归类为关键组件，否则归类为非关键组件。关键组件应进行调试和确认，非关键组件只需进行调试。组件关键性影响性评估组件关键性影响性评估CCA设备确认与风险评估设备确认与风险评估序号序号关键组件关键性评估问题关键组件关键性评估问题1组件是否用于证明符合所注册的工艺的规定？2功能/组件是否用于控制一个关键工艺参数？3功能/组件的正常操作或控制对产品质量或功效是否具有直接的影响？4功能/组件获取的信息是否被记录为批记录、批放行数据或其他GMP相关文件的一部分？5组件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？6功能/组件是否用于获得、维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系
40、统性能无独立的验证？7功能/组件是否用于创建或保持某种系统关键状态？系统及设备验证关键性评估系统及设备验证关键性评估设备确认与风险评估设备确认与风险评估在完成对系统/设备的影响性评估之后，应对直接影响系统和间接影响系统的进行验证关键性评估，验证关键性评估包括三个步骤：确定关键质量属性（CQA）确定关键工艺参数（CPP）对关键工艺参数进行风险评估验证关键性评系指通过对直接影响系统或间接影响系统的关键组件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险程度，并建议控制措施降低风险。关键质量属性（关键质量属性（CQA）的确定）的确定设备确认与风险评估设备确认与风险评估关键质量属性（CQA）系指为了保证产品质量
41、、产品效力、患者安全性、数据完整性而需要控制（直接或间接）的物理、化学、生物性质或特性。在确定关键质量属性时，请根据关键质量属性评估表中关键性评估的3个问题对各系统/设备的组件进行评估。对任何一个系统/设备组件，3个问题中问题1与问题2的答案是“是”，问题3的答案是“否”,就将该质量属性确定为关键质量属性，否则，应确定为一般质量属性。关键质量属性需要进行验证。关键质量属性（关键质量属性（CQA）的确定）的确定设备确认与风险评估设备确认与风险评估序号序号关键质量属性评估问题关键质量属性评估问题结果结果1若系统/设备组件控制失效是否会影响到某类质量属性？该质量属性是什么？是 否2该组件能否将组件控
42、制失效发生的显著危害的可能性消除或降至可接受水平吗？是 否3后一步骤组件能消除已辨明的危害，或将发生危害的可能性降低到可以接受的水平吗？是 否关键工艺参数（关键工艺参数（CPP）的确定）的确定设备确认与风险评估设备确认与风险评估关键工艺参数（CPP）系指发生改变之后会影响到某项质量属性因而需要进行控制以保证工艺能够达到所需质量的工艺参数。针对系统/设备的过程图以及组件的关键质量属性列出列出工艺参数，确定关键工艺参数。关键工艺参数需要进行验证。在确定关键工艺参数时，请根据关键工艺参数评估表中关键性评估的6个问题对各系统/设备的组件进行评估。对任何一个系统/设备组件，6个问题中只要有一个问题答案是
43、“是”，就将该工艺参数确定为关键工艺参数，否则，应确定为一般工艺参数。关键工艺参数需要进行验证。关键工艺参数（关键工艺参数（CPP）的确定）的确定设备确认与风险评估设备确认与风险评估序号序号关键工艺参数评估问题关键工艺参数评估问题1参数是否用于影响或控制生产环境？2参数是否被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？3参数是否用于保持产品状态，例如产品质量？4参数是否影响产品生产过程中的工艺控制？5参数是否提供用于判定产品放行的数据？6参数是否影响清洁或灭菌效果？关键工艺参数（关键工艺参数（CPP）的确定）的确定设备确认与风险评估设备确认与风险评估关键工艺参数的风险评估按下列步骤，
44、依据药品质量风险标准管理规程进行。具体步骤如下：输入关键参数故障事件；描述事件造成的最差影响及当前的控制措施；通过选项确定严重性、可能性和可检测性；计算风险优先等级；判定风险是否可以接受；不可接受的风险的控制措施；剩余风险的评估。系统设备确认流程系统设备确认流程设备确认与风险评估设备确认与风险评估根据系统影响性评估结果，直接影响系统设计和调试应符合GEP，另外，对直接影响系统需要进行确认活动；间接影响系统仅需按照GEP 要求设计并调试，不要求做确认；无影响系统仅需按照GEP 要求设计并调试。根据组件关键性评估的结果，关键组件需要进行调试和确认，非关键组件仅需进行调试。直接影响系统确认直接影响系
45、统确认V模型模型设备确认与风险评估设备确认与风险评估间接影响系统确认间接影响系统确认V模型模型FDS、DDS、DQ设备确认与风险评估设备确认与风险评估功能设计技术说明书（FDS）FDS是对URS和SIA的响应，可以通过OQ进行确认详细设计技术说明书（DDS）DDS是对URS和CCA的响应，可以通过IQ进行确认设计确认（DQ）DQ是确认DI（直接影响）系统和GMP设施的设计是否达到预期目标，在详细设计完成后进行，确保URS得到合理的响应。DQ报告包括：DI系统和GMP生产区的确认情况，用户需求整合到DI系统和GMP生产区设计的书面保证；相关设计文件的审评情况。功能说明（功能说明（FS）设备确认与
46、风险评估设备确认与风险评估功能说明（Functional specification,FS)描述了如何来实现用户需求说明中所描述的要求和目标，明确说明了系统预期的实现方式。功能说明通常由供应商来完成，但需要用户审核、批准该文件。功能说明经过批准之后，由用户进行审査是否有与用户需求说明中所述要求有冲突之处，以及是否确实能够实现此类要求。功能说明作为用户和项目执行方在实现及管理本项目方面具有约束力的协议。功能说明在如何满足用户需求说明的前提下，对设备的功能进行记录，主要对设备自身所具备的所有功能进行说明，是有助于用户和供应商熟悉设备功能的文件。功能说明（功能说明（FS）设备确认与风险评估设备确认与
47、风险评估功能说明的作用功能说明的作用功能说明将用户需求说明所描述的功能在设备的设计、材料的选用、附件的设计或选用等方面做出详细的描述，是对用户需求说明做出一一对应的策略。功能说明的内容功能说明的内容功能说明的内容包括（但不限于）以下内容：操作模式。过程状态（所有操作过程阶段/步骤/程序、状态及相互功能转换）。报警（各类报警系统及类别描述等）。密码权限。系统数据。其他控制系统所具备的功能等。设计说明（设计说明（DS）设备确认与风险评估设备确认与风险评估设计说明（Design specification,D S)通常由供应商来完成，并且供应商拥有该文件的所有权和保密权，但需要用户审核、批准该文件。
48、设计说明需说明如何满足功能说明和用户需求说明的详细的、具体的要求，需要详细和准确。通过设计说明，使用者能够知道设备的正确安装、测试和维护。设计说明的作用：设计说明的主要作用是用详细的技术语言定义如何开发设备，才能够提供需要的功能。设计说明（设计说明（DS）设备确认与风险评估设备确认与风险评估设计说明的内容：为了说明如何来满足功能说明及用户需求说明的详细的、具体的要求，一般设计说明的内容包括机械的、电子的、软件等方面具体描述或选择。对可能产生污染或失效的可能性要进行风险分析和评估。其内容应该包括（但不限于）以下内容：管道和仪表图和工艺流程图；控制系统硬件说明；控制系统软件说明；工作环境要求；电气
49、工艺要求；输入输出说明；系统数据说明；程序功能原理等。亦要列出：部件一览表。包括选型、规格和品牌-管道、阀门、过滤器等。材料一览表。包括牌号、规格、材料材质、甚至供应商。结构细部图。搅拌、轴封、出料口、密封件等。当该文件由供应商的标准文件（如说明书）组成时，通常该文件同设计确认相结合。对一些简单的设备或已经详细了解设计方案的设备，功能说明可以和设计说明合并成一个文件即功能设计说明(Functional design specification,F D S)文件。设计确认（设计确认（DQ）设备确认与风险评估设备确认与风险评估设计确认是通过有文件记录的方式证明所提出的厂房、系统和设备设计适用于其预
50、期用途和G M P的要求，用科学的理论和实际的数据证明设计结果满足用户需求说明。完善的设计确认是保证用户需求以及设备正常发挥功效的基础。经过批准的设计确认报告是后续确认活动（如安装确认、运行确认、性能确认）的基础。设计确认是一项可以有效规避风险的工作。其能够在项目早期揭示设计存在的问题，可以及时采取必要的补救措施，避免工期延误和费用透支。设计中存在的问题在早期发现有利于后续确认工作的顺利进行。设计确认（设计确认（DQ）设备确认与风险评估设备确认与风险评估设计确认主要是对设备/系统选型和技术规格、技术参数和图纸等文件的适用性进行审査，通过审査确认设备/系统用户需求说明中的各项内容得以实施；并考察
