1、1.+心肾联合损害的发病现状+心肾联合损害的临床综合症-心肾综合症+心肾综合症的发病机制+心肾综合症的防治2.Peter A.Mccullough,Circulation.2006,114:67 冠心病慢性肾脏疾病CKD+CAD3.*SOLVD研究显示：研究显示：GFR60ml/min/1.73m2者者死亡率为死亡率为40%*PRIME-2研究显示：研究显示：GFRGFR76ml/min者相比，死亡率高者相比，死亡率高4倍倍（RR2.85，P10天，天，增加增加3倍倍4Jask,J Card Failure 2003;9:227.*298例前壁心肌梗死随机分为开博通和安慰剂组，治疗一例前壁心肌
2、梗死随机分为开博通和安慰剂组，治疗一年，用年，用C-G公式计算公式计算GFR（eGFR）,结论如下：结论如下：*eGFR高、中、低组心力衰竭发生率分别为高、中、低组心力衰竭发生率分别为24.0%、28.9%和和41.2%，P0.01*eGFR103ml/min/1.73m2者相比，发者相比，发生生CHF的危险比值为的危险比值为1.86（95%CI，1.11-3.13）P=0.019*心肌梗死时基础心肌梗死时基础GFR低者发生低者发生CHF的危险性明显增加的危险性明显增加 5Hillege.Eur Heart J 2003;24:412.+2005年，荷兰学者Bongartz等首次提出了“严重心
3、肾综合征”的概念（SCRS）表现为心力衰竭、肾功能不全、贫血、神经内分泌激活等心肾联合损伤的临床综合征 广义的概念 狭义的概念心肾损伤常常共存：20-30%的CHD患者合并有CKD 50%的CKD患者会发生心血管疾病KDOKI(美国肾病协会肾病生存质量指南)指出：心血管疾病是CKD患者的首位死亡原因，CKD患者10年内患CHD风险20%；CKD应该被认为是CHD的等危症而进行管理6.鉴于临床上此类心肾共存且恶性促进的疾病广泛存在+2008年在威尼斯会议上，急性透析质量倡议(ADQI)评估小组结合肾脏病学、重症医学、心脏内、外科及流行病学专家意见，发布共识指出：定义：CRS是指对于心脏和肾脏，其
4、中莫一个器官的急性或慢性功能异常可能导致另一器官的急、慢性功能异常7.*急性心肾综合征 （CRS 型）突发心功能恶化导致的急性肾损害*慢性心肾综合征 （CRS 型）慢性心功能异常引起慢性肾病的进展*急性肾心综合征 （CRS 型）突发肾功能恶化引起急性心功能紊乱 慢性肾心综合征 （CRS 型）慢性肾病引起心功能减低、心脏肥大 和/或不良心血管事件的发生增加 继发性心肾综合征（CRS 型）全身情况（如糖尿病）引起的心和肾 功能减退8.心肾综合征的发病机制9.心肾之间的关系心脏：是机体循环系统的核心，为机体的循环 提供动力肾脏：是维持机体水、电解质酸碱平衡的重要器官，担负着机体可溶性 代谢废物的排出
5、在神经内分泌网络系统的控制下，心肾协调作用维持着血液动力学的稳定10.11.12图 急性心肾综合征（CRS 1型）心肾之间的病理生理相互作用急性失代偿缺血性损伤冠状动脉造影心脏手术急性心脏病或干预急性肾损伤急性低灌注氧运送减少坏死/凋亡GFR降低ANP/BNP抵抗 生物标志物 肾损伤分子-1 胱抑素 中性粒细胞明胶酶相关蛋白(N-GAL)肌酐心排血量降低血流动力学介导的损伤灌注降低静脉压升高外源性因素造影剂ACEI利尿剂中毒血管收缩自主神经活化体液介导损害RAAS活化Na+H2O潴留血管收缩体液因子利尿钠分泌细胞因子Caspase活化凋亡内皮细胞活化单核细胞活化半胱氨酸天冬氨酸(caspase
6、)活化凋亡体液信号BNP免疫介导损伤.13图 慢性心肾综合征（CRS 2型）心肾之间的病理生理相互作用对损伤的敏感性增加贫血Na+H2O潴留尿毒症溶质潴留钙、磷异常高血压慢性低灌注凋亡硬化-纤维化慢性心脏病CKD进展损伤并始动肾损害遗传危险因素获得性危险因素心排血量低心排血量低亚临床炎症内皮细胞功能障碍加速型动脉粥样硬化慢性低灌注肾血管阻力增加静脉压增高栓塞贫血、低氧血症RAAS和自主神经活化Na+H2O潴留钙、磷异常高血压、左心室肥厚贫血Na+H2O潴留尿毒症溶质潴留钙、磷异常高血压.14图 急性肾心综合征（CRS 3型）心肾之间病理生理相互作用Na+H2O潴留容量扩张前负荷增加GFR降低高
7、血压自主神经活化RAAS活化血管收缩电解质、酸碱和凝血失衡分泌细胞因子Caspase活化凋亡内皮细胞活化单核细胞活化Caspase活化凋亡体液信号急性肾损伤急性心功能障碍急性失代偿急性心力衰竭缺血性损伤心律失常心排血量降低生物标志物肌钙蛋白肌红蛋白髓过氧化物酶B型利钠肽肾小球疾病肾间质疾病急性肾小管坏死急性肾盂肾炎急性尿路梗阻.15CKD 1-2期肾小球间质损害CKD 3-4期硬化-纤维化CKD 5期-透析内皮细胞功能障碍平滑肌细胞增殖LDL氧化血管钙化氧化应激加速型动脉粥样硬化骨骼重塑肌肉代谢食欲生成脂肪细胞因子胰岛素抵抗急性时相反应物质刺激单核细胞慢性炎症污染液体贫血和营养不良钙、磷异常软
8、组织钙化Na+H2O过度负荷EPO抵抗尿毒症毒素贫血、尿毒症毒素钙、磷异常营养状态、BMINa+H2O过度负荷慢性炎症遗传性危险因素获得性危险因素原发性肾病糖尿病吸烟肥胖高血压血脂异常同型半胱氨酸血症慢性炎症心脏重塑神经体液异常缺血性危险增加左心室肥厚左室舒张障碍冠状动脉灌注降低炎症冠状动脉和组织钙化生物标志物心脏肌钙蛋白利钠肽非对称性二甲基精氨酸缺血修饰白蛋白急性时相蛋白血清淀粉样蛋白AC-反应蛋白图 慢性肾心综合征（CRS 4型）心肾之间的病理生理相互作用生成细胞因子非生理表面.16全身性疾病糖尿病淀粉样变血管炎脓毒血症脂多糖/内毒素单核细胞活化细胞因子肾功能不全器官损伤/功能障碍低氧血症
9、氧化应激毒血症血流动力学改变低血压灌注压肾血管阻力缺血/再灌注自主神经系统活化神经体液应激炎症心力衰竭内源性毒素血红素蛋白，抗生素造影剂图 继发性心肾综合征（5型CRS）心肾之间的病理生理相互作用Ronco，J Am Coll Cardiol 2008，52：1527.心肾之间的关系心脏：是机体循环系统的核心，为机体的循环 提供动力肾脏：是维持机体水、电解质酸碱平衡的重要器官，担负着机体可溶性 代谢废物的排出在神经内分泌网络系统的控制下，心肾协调作用维持着血液动力学的稳定17.+是CRS中较为常见的类型+研究显示：在急性失代偿性心衰（ADHF）和急性冠脉综合征（ACS）患者中，急性肾损伤（AK
10、I）的发生率分别为24-45%和9-19%18.+AKI是一种复杂的疾病，涉及多专业学科和多种疾病；对其定义、诊断及临床作用的认识经历过一系列变迁；直到目前为止，尚无广泛接受的定义、诊断标准和分类+2004年，ADQI提出了急性肾衰竭诊断的RIFLE标准，即血肌酐上升超过基线50%-200%，即可诊断，并得到了广泛认可+最近，Mehta RL等修正了RIFLE标准，指出血肌酐上升0.3mg/dl(26.5umol/L)是AKI的标准。并且建议评估AKI出现肾功能下降的时间窗应为入院后48小时内 1.定义AKI为包括急性肾衰竭的整个疾病谱，肯定了肾功能较小的变化即具有重要的临床意义；2.诊断标准
11、中肌酐截点的降低带来的后果是，诊断AKI的敏感性升高，更多的患者被纳入到AKI的范围 3.但分析不同研究的预后资料发现，后者的诊断标准可能更具科学性19.+传统的生物标记物血肌酐值刚超过正常值上线时，肾单位已损伤近50%，不敏感，因此不利于肾脏的早期保护，而且受到的干扰因素较多，如年龄、性别、饮食、药物、肌肉含量等+利用公式估算出GFR，可较准确的反映肾小球损伤的程度+近期关于CRS的早期诊断有了进展，出现了新的肾损伤生物标记物20.+中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NAGL）临床实验已经证实NGAL与感染、炎症、肿瘤、肾脏疾病等都有着密切的联系。目前在肾 脏疾病中的研究发现在急性缺血性肾损伤时
12、，NGAL可作为一个敏感的早期预测指标，并对肾脏有保护作用+半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，Cystatin C Cys C是一种非糖基化的碱性蛋白产物，分子量为13559，由120氨基酸组成，是体内最重要的半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一。Cys C是人体内的有核细胞产生，生产率稳定，不受个体肌肉量、性别、年龄、肾前因素和慢性炎症的影响,血清Cys C几乎完全由肾小球滤过，被肾小管分解代谢，而不被肾小管重吸收及分泌，预警作用要优于肌酐NAGL的效用要高于Cystatin C，两者合用可从功能和结构两个方面反映肾脏损伤21.+肾脏损伤分子-1（KIM-1）1.KIM-1是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白，属
13、于免疫球蛋白基因超家族 2.KIM-1在正常肝、肾、脾微量表达，而在受损后再生的近曲小管上皮细胞中表达显著增强 3.KIM-1能迅速、灵敏、特异地反映各种肾脏疾病的损伤及恢复过程 4.最近一些前沿研究证明KIM-1在肾脏损害4-6小时就可出现，可成为一种检测早期肾损伤的可靠生物学标记物+此外，IL-6、IL-8等生物标记分子对AKI及CKD的进程诊断也有帮助22.+预防是根本+心肾综合征是近几年才引起临床关注，因此，目前尚无确凿的循证医学证据+心肾综合征的患者又多处于心力衰竭的终末期+利尿剂、ACEI等药物在肾功能不全时，不良反应增加，导致治疗困难23.+是目前主要争论的问题，原因如下：1、强
14、利尿治疗可伴有肾功能的恶化 2、研究证实：大剂量利尿剂与死亡率增加有关 对上述现象的合理解释是：是CHF患者预后较差的一个后果，而不是原因；目前认为，醛固酮拮抗剂的应用还远远不足 24.+以往的临床试验，由于考虑到患者的安全性，均同时使用利尿剂，缺乏利尿剂的对照生存试验+随着肾功能的恶化，机体对利尿剂的反应下降，导致体液潴留。口服呋塞米的最大剂量为每天500mg。此时，可改为静脉使用，或更换另一种袢利尿剂 （1mg布美他尼相当于40mg呋塞米）目前有学者认为：大剂量利尿剂（持续静脉应用袢利尿剂或袢利尿剂与噻嗪类利尿的剂合用）的有效利尿作用，可以改善肾功能；并建议为增加利尿作用，以保护和改善肾功
15、能，可合并使用正性肌力药物，如多巴胺、磷酸二酯酶抑制剂等25.+RAS阻断剂使血肌酐升高的幅度依赖于肾储阻断剂使血肌酐升高的幅度依赖于肾储备功能与肾自身调节备功能与肾自身调节26.RAS是心肾共病的桥梁RAS既参与了心功能的损害过程也参与了肾功能的损害过程血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共病的物质基础心、肾病变时,氧化应激及其产物大量形成,显然是造成了内皮损害的最主要共同基础蛋白尿是心肾共病的重要临床指标蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标，也是心血管损害的重要标志微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤
16、而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害的同时，全身血管内皮也同样受损林善锬林善锬 诊断学理论与实践诊断学理论与实践 2006,5(3):201-20327.ACEI心血管保护作用的循证医学证据心血管保护作用的循证医学证据CONSENSUS 1987V-HeFT I and II 1991SOLVD-treatment 1991ISIS-IV 1993 SAVE 1992AIRE 1993 GISSI-3 1994SMILE 1995死亡死亡斑块破裂斑块破裂QUIET 2001HOPE 2000EUROPA 2003PEACE 2004ACCOMPLISH 2008ASCOT 2005ADVANCE
17、200728.ACEI肾脏保护作用的循证医学证据肾脏保护作用的循证医学证据ESBARI 2006ROAD 2007REIN 1997死亡死亡AIPRI 1996BENEDICT 2004Micro HOPE 2000PREVEND IT 200429.30*无论GFR是否正常，服用RAS阻断剂后GFR均降低，正常者亦可降低20%*RAS阻断剂对GFR的急性作用是钟形曲线*ACEI作用于肾小球出球小动脉，使肾小球囊内压下降，导致GRF急性下降并血肌酐上升，在重度心衰患者应用后约15-30%的患者出现血肌酐升高（44.2UMOL/L）*严重心力衰竭应用ACEI后血肌酐升高30%，停药后降至基础水平
18、*在中度肾功能不全时（血肌酐138g/L，则血肌酐水平升高两倍或达到终末期肾病的比例约为20%；而平均Hb112g/L，则血肌酐水平升高两倍或达到终末期肾病的比例高达60%35.+众所周知：肾功能不全发展到一定程度，病情的进展与基础肾脏疾病已关系不大，而主要取决于以下两方面因素：（1）由于健存的肾小球压力和流量的增加，导致肾小球进一步硬化，肾单位继续减少；（2）由于肾小管间质缺氧，导致肾间质进一步纤维化和肾小管损害 而贫血可使RBC携氧能力下降，导致肾脏缺血、缺氧以及抗氧化能力下降，造成肾功能进一步恶化36.+综上所述：贫血是心肾贫血综合征的核心，纠正贫血有利于心肾功能的改善，对贫血的早期干预
19、可能减轻心肾功能不全的进展，推迟进入透析的时间37.+研究显示：EPO除了有促进RBC的生成作用外，还有抗氧化、抗细胞凋亡，调节炎症反应、减轻心肾组织损伤和促进血管再生等骨髓造血外的功能+临床研究显示：加用EPO纠正贫血后，能显著改善患者肾功能预后38.+对于心肾综合征患者，在标准抗心力衰竭和抗肾功能不全的基础上，无论是否合并显著贫血，只要血红蛋白低于120g/L，均给予EPO治疗，平均剂量为10000U/w+血红蛋白目标值为135g/L （美国心衰指南）39.40神经体液因子Ang儿茶酚胺血管加压素醛固酮有效容量组织灌注心排血量肾小球滤过率充血性心力衰竭液体隔外状态水肿水钠潴留血液滤过肾小管
20、重吸收钠功能性急性肾衰竭心房利钠肽小动脉收缩细胞因子心肾衰竭时的恶性循环及血液滤过的作用Canaud B，AJKD 1996，28（S3）：S67.病例介绍病例介绍 男性，男性，75岁，因胸痛加重岁，因胸痛加重3小时入院。小时入院。EKG示急性下壁示急性下壁MI（ST抬抬高型），急性前壁侧壁高型），急性前壁侧壁MI（非（非ST抬高型）。抬高型）。5天后出现频发室早、天后出现频发室早、室早二联率。阵发性室速，除颤后转为窦性心律，并给予室早二联率。阵发性室速，除颤后转为窦性心律，并给予PEEP、IABP，2周后于旋支及前降支放置冠脉支架，继续周后于旋支及前降支放置冠脉支架，继续PEEP及及IABP
21、治疗治疗 入院时血肌酐入院时血肌酐146umol/L，冠脉造影后血肌酐，冠脉造影后血肌酐316umol/L，出现，出现少尿，血浆白蛋白降至少尿，血浆白蛋白降至25.6g/L，开始用，开始用CRRT治疗。间歇出现室性治疗。间歇出现室性心律失常。并发严重肺水肿，氧分压心律失常。并发严重肺水肿，氧分压60.7mmHg，PEEP压力提高至压力提高至14mmH2O，氧浓度，氧浓度80%。1小时后静脉输入小时后静脉输入20白蛋白白蛋白200ml，CRRT根据血压、脉博调整根据血压、脉博调整脱水量，最大量为脱水量，最大量为250ml/h。治疗后肺水肿明显好转。氧分压升至。治疗后肺水肿明显好转。氧分压升至13
22、5.7mmHg，血浆白蛋白升至，血浆白蛋白升至39.0g/L，PEEP压力降至压力降至6mmH2O41.*20白蛋白扩容比为白蛋白扩容比为1：4，维持时间，维持时间4-6h*血液透析时白蛋白的半衰期为血液透析时白蛋白的半衰期为5h*超滤致低血压的切点超滤致低血压的切点0.25ml/(kg min)42JASN 2001,12:S33.43治疗前治疗后.44 心功能异常是继发的，常由容量过度负荷、高钾血症或严重酸中毒所致，处理的关键是早期透析，即所谓的预防透析或肾支持治疗（renal support）.45*23个国家54个ICU1238例病人，前瞻性观察研究*入ICU后开始CRRT时BUN与C
23、r的中位数分别为24.2mmol/L和309mol/L*BUN与Cr 中位数者列为晚期组*入ICU后至CRRT时BUN与Cr变化（）的中位数分别为3.1mmol/L（012.8）和163mol/L（78269）BUN与Cr分别3.1mmol/L和163mol/L者列为早期组，大于者列为晚期组*入ICU后开始CRRT时间：早期5天Bagshaw JCrit Care 2009,24:129.46*分析CRRT开始时间对预后的影响依赖于开始透析的标准*本研究设定的BUN对死亡率无影响，分别为63.4%和61.4%，P=0.48*设定的Cr值（309mol/L或3.5mg/dl），对出院时存活率无影
24、响*晚期CRRT者，住院时间长，依赖透析者多，可能影响存活率.*纠正水钠过度负荷（纠正水钠过度负荷（24h超滤超滤30004000ml）减轻前）减轻前负荷，改善右室功能负荷，改善右室功能 影响压力感受器受体，调节影响压力感受器受体，调节AVP释放，减轻后负荷，释放，减轻后负荷，提高心排血量和水排泄超滤钠浓度与血浆相同，尿钠提高心排血量和水排泄超滤钠浓度与血浆相同，尿钠浓度仅浓度仅50mmol/L*清除细胞因子清除细胞因子 TNF、IL-1、IL-6水平按水平按4分位数分组，分位数分组，最高与最低组死亡率差最高与最低组死亡率差2倍倍*减轻神经体液因素因子的负面效应减轻神经体液因素因子的负面效应 RAAS、AVP、儿、儿茶酚胺等茶酚胺等*存活率存活率75左右左右47.纠正心肾衰竭导致的血流动力学异常，纠正心肾衰竭导致的血流动力学异常，改善症状，防治心肾进一步损伤。不必改善症状，防治心肾进一步损伤。不必将全部病理生理参数纠正至正常，维持将全部病理生理参数纠正至正常，维持适当的平衡即可适当的平衡即可48目标.49谢 谢.
