1、个体化医学个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用在呼吸系统疾病领域的应用王鹤尧教授、主任药师王鹤尧教授、主任药师中国健康促进基金会中国健康促进基金会个体化医学委员会临床用药安全专家委员会个体化医学委员会临床用药安全专家委员会一、个体化医学的国际进展二、中国的相关政策变化三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用疗效好疗效好疗效不好或无疗效疗效不好或无疗效毒副反应毒副反应药物反应的个体差异药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群相同药物治疗的一组人群基因基因?环境环境?药物不良反应药物不良反应药物效应We wouldnt think of buying shoes in a single size我们不
2、会愿意买只有一个尺码的皮鞋So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?那为什么我们就满足于千人一方呢？DiagnosticsPreventive MedicineDisease with Genetic ComponentIdentify Genetic Defect(s)有遗传成因的疾病确定遗传缺陷用于临床诊断可预防的医学Pharmacogenomics用遗传信息指导药物治疗 TherapeuticDevelopments Gene Therapy Drug Therapy建立治疗方案一、国际进展一、国际进展 W
3、HO提出：21世纪人类的健康问题将逐渐步入“3P”医学时代，即预防（preventive）医学、预测（predictable）医学和个体化（personal）医疗。这一理念正迅速地成为医学现实。2008年，美国年，美国FDA发布调查数据：发布调查数据：1、调查了从、调查了从1945-2005年年FDA批准的批准的1200个药品说明书。有个药品说明书。有121个药品说明书包含药物基因组学信息，其中个药品说明书包含药物基因组学信息，其中69个涉及人基因组生物个涉及人基因组生物标记，标记，52个涉及微生物基因组标记。个涉及微生物基因组标记。Frueh FW,et al.Pharmacogenomic
4、 biomarker information in drug labels approved by the United States food and drug administration:prevalence of related drug use.Pharmacotherapy.2008 Aug;28(8):992-8.Office of Clinical Pharmacology,Office of Translational Science,Center for Drug Evaluation and Research,FDA Number of drugs that were a
5、pproved with pharmacogenomic information in their drug labels during each 10-year period from 19452005.121 drugs were approved that have genomic biomarker information in current product labeling.2、调查了、调查了2006年全美国年全美国3600万份患者的用药记录，其中万份患者的用药记录，其中880万份万份(24.3%)患者使用了说明书中有人基因组生物标记信息的药物。患者使用了说明书中有人基因组生物标记
6、信息的药物。Prevalence of Use of Required or Recommended Pharmacogenomic Tests in Drug Labels(2006)在在FDA审批的药品说明书中审批的药品说明书中,可将基因组生物标志分为以下几类：可将基因组生物标志分为以下几类：v与药物疗效相关与药物疗效相关v与风险评估相关与风险评估相关 v指导给药剂量指导给药剂量 v与药物的敏感性和耐受性相关与药物的敏感性和耐受性相关 v与药物靶点的多态性相关与药物靶点的多态性相关 _ _ _ _ _ _ 至至2011年年12月，月，美国美国FDA已批准了有约已批准了有约180个需要基因信
7、息指导才能准确治疗的药物个需要基因信息指导才能准确治疗的药物 治疗领域治疗领域基因基因药物药物感染科感染科HLA-B*5701阿巴卡韦G6PD氯喹CCR5马拉维若CYP2C19那非那韦、伏立康唑IL28B聚乙二醇干扰素-2b、TelaprevirCYP2D6特比萘芬NAT1;NAT2利福平、异烟肼、吡嗪酰胺精神病学精神病学CYP2D6阿立哌唑、阿托西汀、氯氮卓、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、地昔帕明、多塞平、氟西汀、奥氮平、氟伏沙明、伊潘立酮、丙米嗪、莫达非尼、萘法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、奋乃静、普罗替林、利培酮、硫利达嗪、曲米帕明、文拉法辛CYP2C19地西泮、莫达非尼、西酞普兰、氟伏沙明C
8、YP2C9卡立普多、氟伏沙明UCD(NAGS;CPS;ASS;OTC;ASL;ARG)丙戊酸神经病学神经病学HLA-B*1502卡马西平CYP2D6右美沙芬、奎尼丁、加兰他敏、丁苯那嗪肿瘤肿瘤PML/RAR三氧化二砷CD30Brentuximab VedotinPh Chromosome白消安、扑瑞赛、伊马替尼、尼罗替尼UGT1A1尼罗替尼、依立替康DPD卡培他滨、氟尿嘧啶、KRAS西妥昔单抗、帕尼单抗EGFR厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗G6PD拉布立酶ER receptor氟维司群、他莫昔芬CYP2D6 吉非替尼C-Kit、PDGFR伊马替尼Her2/neu拉帕替尼、曲妥珠单抗,
9、TMPT巯嘌呤、硫鸟嘌呤CD20 antigen托西莫单抗BRAFVemurafenib风湿免疫风湿免疫TMPT硫唑嘌呤CYP2C9塞来考昔、氟比洛芬CYP2D6地氯雷他定、伪麻黄碱消化内科消化内科IL28BBoceprevirCYP1A2兰索拉唑CYP2C19艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑UCD(NAGS;CPS;ASS;OTC;ASL;ARG)苯甲酸钠、苯乙酸钠、丁酸苯酯心血管心血管CYP2D6卡维地洛、美托洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、奎尼丁CYP2C19氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷Fredrickson Type III dysbetalipoproteinemia普伐他汀NAT1
10、;NAT2异山梨醇、肼屈嗪LDLR阿托伐他汀CYP2C9、VKORC1华法林口腔科口腔科CYP2D6西维美林G6PD氨苯砜PML/RAR维甲酸疼痛科疼痛科CYP2D6可待因、曲马多、扑热息痛生殖生殖CYP2C19屈螺酮、炔雌醇CYP2D6托特罗定泌尿外科泌尿外科Rh genotype氯米芬UGT1A8，UGT1A9，UGT2B7霉酚酸酯血液科血液科5q Chromosome来那度胺麻醉科麻醉科Cholinesterase gene美维库铵眼科眼科CYP2D6噻吗洛尔呼吸科呼吸科CYP2D6噻托溴铵各科各科GR,PAI-1,CBP,糖皮质激素：地塞米松、倍他米松、曲安西龙、西安奈德、倍氯米松、泼
11、尼松、泼尼松龙、甲基强的松、氢化可的松、醋酸可的松临床药物基因组学和个体化医学时代临床药物基因组学和个体化医学时代已经来临已经来临18国际发展现状国际发展现状日本的个体化医疗计划Personalized Medicine Project瑞典的群体前瞻性研究计划Population-based Prospective Study美国的共享计划Sharing Plan目的：目的：1、建立高质量的符合研究工作需要的生物资源库、建立高质量的符合研究工作需要的生物资源库2、特定人群的疾病分子分型、特定人群的疾病分子分型3、重大疾病的个体化诊疗，包括个体化药物治疗、重大疾病的个体化诊疗，包括个体化药物治疗
12、二、中国的相关政策变化二、中国的相关政策变化 (1)健康中国健康中国2020的目标的目标20 提高诊治效果提高诊治效果 降低医疗费用降低医疗费用 疾病防治重点转移疾病防治重点转移 向个体化防治转移向个体化防治转移总体部署上总体部署上“点点”、“面面”结合。结合。力争在力争在上述疾病分型或上述疾病分型或个体化治疗个体化治疗的某些的某些“点点”上实现突破，发挥示范和带动作用上实现突破，发挥示范和带动作用；以标准化临床资源以标准化临床资源库的建设为主要内容库的建设为主要内容，实现现代生物技术与临床相结合的，实现现代生物技术与临床相结合的“面面”上的上的系统部署，为全面开创我国分子医学新时代奠定良好基
13、础。系统部署，为全面开创我国分子医学新时代奠定良好基础。丰富的临床资源丰富的临床资源 基因组等技术平台基因组等技术平台总体思路总体思路21123建立重大疾病临床标本库和资料库以及临床试验网络建立重大疾病临床标本库和资料库以及临床试验网络研究开发针对可干预的疾病的易感人群筛选、临床前期或早研究开发针对可干预的疾病的易感人群筛选、临床前期或早期病人诊断期病人诊断和与和与指导个体化治疗指导个体化治疗相关的特异性分子标记物相关的特异性分子标记物研究和制定可用于指导临床实践的规范化研究和制定可用于指导临床实践的规范化、个性化、个性化和综合治和综合治疗关键技术与方案疗关键技术与方案主要研究内容主要研究内容
14、（3）2008年年3月卫生部下发的月卫生部下发的医疗机构临床检验项目医疗机构临床检验项目，基于药物，基于药物相关基因分析的个体化临床药学服务，已可以开展相关基因分析的个体化临床药学服务，已可以开展 11021102用于病毒、细菌用药指导的用于病毒、细菌用药指导的基因检测基因检测1 1、拉米夫定用药指导的基因检测、拉米夫定用药指导的基因检测2 2、结核病用药指导的基因检测、结核病用药指导的基因检测 3 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测 11031103用于化学药物用药指导的用于化学药物用药指导的基因检测基因检测1 1、硝酸甘油用药指导的基因检测硝酸甘油用
15、药指导的基因检测 2 2、5-5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测氟尿嘧啶用药指导的基因检测11041104P450P450家族代谢酶基因的家族代谢酶基因的基因突变检测基因突变检测包括包括CYP2C9CYP2C9、CYP2C19CYP2C19、CYP2D6CYP2D6、CYP3A4CYP3A4基基因的突变检测等因的突变检测等编码编码项目名称项目名称项目编号项目编号BFDH1081化学药物用药指导的基因检测-高效液相色谱法检验分子3117BFDH7281化学药物用药指导的基因检测-聚合酶链反应法检验分子2961BFDH7282化学药物用药指导的基因检测-实时荧光聚合酶链反应检验分子2962BFDH73
16、81化学药物用药指导的基因检测-聚合酶链反应后测序检验分子2963BFDH7382化学药物用药指导的基因检测-聚合酶链反应后杂交检验分子2964（4）已纳入）已纳入全国医疗服务价格项目规范全国医疗服务价格项目规范(2012版)2012年1月，卫生部卫生发展研究中心下发的全国医疗服务价格项目规范(2012版)，更加详细地增加了医院可开展用药相关基因检测的项目。此规范将于2012年正式发布。北京市医保甲类收费项目：脱氧核糖核酸（DNA）序列测定：500元/例三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用1、华法林、华法林v 2007年8月16日，美国FDA宣布批准wa
17、rfarin说明书的修改。华法林(warfarin)是香豆素类口服抗凝药,多用于人工瓣膜置换、静脉血栓(肺栓塞)、房颤等的口服抗凝治疗。每年在美国新增200万患者使用 每年在中国新增400万患者使用 其抗凝效果常以PT/INR为监测指标。PT(prothrombin time)凝血酶原时间 INR(international normalized ratio)国际标准化比率 Warfarin dosing is typically adjusted to maintainthe INR at 2.50.5 and at 3.00.5 for higher risk patients.1、PT/
18、INR达稳态前，每天测达稳态前，每天测 PT。2、PT/INR达稳态后，间隔达稳态后，间隔1-4周测周测 PT。How to monitor PT/INR in demanded range?起始剂量：起始剂量：2 to 5 mg per day 维持剂量：多数为 2 to 10 mg daily.How to adjust warfarins dosage?Its difficult to keep PT/INR in demanded range 通常情况下，患者在治疗过程中，只有通常情况下，患者在治疗过程中，只有33%-64%的时间达标的时间达标.加强监护时，达标时间可达加强监护时，达标
19、时间可达56%-93%与剂量直接相关的与剂量直接相关的ADR发生率为发生率为 6 39%非遗传性因素，如年龄、身高、体重及用药史，可预测非遗传性因素，如年龄、身高、体重及用药史，可预测30%的华法林剂的华法林剂量个体差异量个体差异 还有什么因素影响华法林的个体差异呢？还有什么因素影响华法林的个体差异呢？Its difficult to adjust warfarins dosage.A、华法林的靶点Mechanism of Warfarin Action1639GA （B type or A type)Haplotypes group A segregate with a low-dose w
20、arfarin phenotype(mean 3 mg/day),Haplotypes group B segregate with a high-dose phenotype(mean 7 mg/day).VKORC1:the target of warfarinVKORC1:the target of warfarin Several groups have now identified patients with varying degrees of warfarin resistance who carry non-synonymous mutations in one copy of
21、 the gene that encodes vitamin K epoxide reductase complex 1(VKORC1)In Caucasian and Asian populations,VKORC1 genotype predicts 25%of the variability in warfarin dose.VKORC1:the target of warfarinVKORC1:the target of warfarinRole of CYP2C9B、华法林的代谢、华法林的代谢Mechanism of Warfarin Elimination:Mechanism of
22、 Warfarin Elimination:Role of CYP2C9Role of CYP2C9No activeSNP中国人（频率）中国人（频率）白人（频率）白人（频率）CYP2C9*10.9630.77CYP2C9*20.0010.15CYP2C9*30.0360.08 Mechanism of Warfarin Elimination:Mechanism of Warfarin Elimination:Role of CYP2C9Role of CYP2C9In extensively studied Caucasian populations,CYP2C9 genotype pre
23、dicts 10%of the variability in warfarin dose.Mechanism of Warfarin Elimination:Mechanism of Warfarin Elimination:Role of CYP2C9Role of CYP2C9维持剂量维持剂量Research 7:三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用2、糖皮质激素、糖皮质激素吸入性糖皮质激素是一线治疗药，但仍有15-20%的患者无效。关于吸入性糖皮质激素药效相关的基因极复杂，但CRHR1（corticotropin-releasing hormone
24、 receptor 1）基因引起很大关注。Homozygozity for the GAT haplotype(frequency 27%)was associated with greater improvement in FEV1 after ICS treatment.The Pharmacogenomics Journal advance online publication 29 May 2012;doi:10.1038/tpj.2012.15Predicting inhaled corticosteroid response in asthma with two associate
25、d SNPsrs1876828 in CRHR1 rs37973 in GLCCI1 These findings show that two genetic variants can be combined into a predictive test that achieves similar accuracy and superior replicability compared with single SNP predictors.平均而言，吸入性糖皮质激素对骨骼的影响小，但仍有个体差异。其副作用的风险因素逐渐明晰。PAI-1 4G/5G ：4G 高风险，5G低风险ABCB1 C343
26、5T：C高风险 ，T低风险测基因，主要判断口服及注射给药的风险。给出用药建议1、剂量2、风险基因风险度风险高：PAI-1及ABCB1均为高风险，即两个高风险，则风险度高。需高度关注骨骼反应，同时配伍用双膦酸盐。降低激素剂量并换用其他药物。风险度中等：PAI-1及ABCB1中，有一个高风险，则风险度中等，需要关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双磷酸盐。风险度低：PAI-1及ABCB1均为低风险，则风险度低。但仍需关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双磷酸盐。糖皮质激素致股骨头坏死副作用的预防性治疗分子量250-320Da的双膦酸盐，可以容易到达骨腔隙小管系统，保护成骨细胞，抑制糖皮
27、质激素诱导的凋亡【1】。依替膦酸二钠 分子量：250Da 唑来膦酸（择泰）分子量：290Da Robert S.Glucocorticoid-induced osteonecrosis.Endocrine 2011.DOI 10,1007/s 12020-011-9580-0三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用3、受体激动剂与SABA和LABA作用相关的基因，研究最多的是2-adrenergic receptor,ARDB2 的 Arg16Gly 。SABA：沙丁胺醇气雾剂（万托林）LABA：即使在与ICS联用时，治疗哮喘的疗效依然有个体差异，主要体现在
28、 ARDB2基因型差异：B16 Arg/Arg基因型的患者，肺功能下降，哮喘恶化。Gly/Gly基因型患者，效果较好。National Heart,Lung and Blood institutes Asthma Clinical Research Network,2006三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用4、噻托溴铵粉吸入剂（思力华）、噻托溴铵粉吸入剂（思力华）FDA Label-tiotropium,CYP2D6 Tiotropium is an inhaled long-acting,antimuscarinic agent for the tr
29、eatment of COPD.Although mostly excreted unchanged it may in some part be metabolized by CYP2D6 and CYP3A4.The FDA recommends,but does not require,genetic testing prior to initiating or reinitiating treatment with Tiotropium.(2-adrenergic receptor,ARDB2)研究显示，严重哮喘患者，常规治疗，联用思力华，30%的患者肺功能明显改善。思力华效果与ARD
30、B2基因Arg16Gly有关。三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用5、白三烯受体拮抗剂(LTRA）白三烯C4合成酶基因启动子A-444C突变，LTRA肺功能改善更好；减少孟鲁司特治疗时的哮喘恶化事件76%。三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用6、戒烟、戒烟 戒烟是COPD治疗中的重要因素。在COPD的全基因组研究中，发现了两个重要的SNP位点-nicotinic acetylcholine receptor 3/5 locus(CHRNA3/5)与尼古丁依赖、肺癌和外周血管病有关。三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的
31、应用三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用7、伏立康唑、伏立康唑The FDA recommends,but does not require,genetic testing prior to initiating or reinitiating treatment with Voriconazole“Inhibitors and inducers of CYP3A4,CYP2C9,and CYP2C19 may alter VFEND concentrationsCYP2C19 PM and IM,4 and 2fold higher voriconazole exposure(AUCt)than EM谢谢！谢谢！
