1、2009-12-27甲基丙二酸血症是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传，临床表现无特异性，以呕吐、嗜睡等神经系统症状为主。诊断依靠串联质谱检测血中的酰基肉碱和气相质谱检测尿甲基丙二酸。对伴有同型半胱氨酸血症患儿，治疗以维生素B12、甜菜碱和左旋肉碱为主；对不伴有同型半胱氨酸血症患儿以限制天然蛋白质摄入，给予去除异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸的特殊奶粉及左旋肉碱治疗为主。维生素B12治疗有效型预后较好，维生素B12治疗无效型预后较差。甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia,MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病。主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（
2、methylmalonyl-CoA mutase,MCM）或其辅酶钴胺素代谢缺陷所致。1967年，Oberholzer和Stokke分别报道了首例MMA患者。其患病率美国为1：48,000；意大利患病率为1：115,000；德国为1：169,0001；日本为1：50,000。国内患病率尚不清楚，但对临床疑似患儿进行串联质谱检测发现，甲基丙二酸血症患儿并不少见2,3，为此对MMA近几年诊治研究进展进行探讨，以助于提高儿科医生对本病的认识，使更多的患儿得到及时诊断和治疗。甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在MCM
3、及AdoCbl的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。MCM缺陷或AdoCbl代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤4。根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。MCM又分为无活性者为mut0型，有残余活性者为mut-型。辅酶钴胺素代谢障碍包括：腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏（cblA）和钴胺素腺苷转移酶缺乏（cblB）；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素（adenosylcobalamin,AdoCbl）和甲基钴胺素（methylcobalamine,MeCbl）合成
4、缺陷（cblC、cblD和cblF），这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症，是中国甲基丙二酸血症常见类型5临床诊断 甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症状和体征是嗜睡、生长障碍、反复呕吐、脱水、呼吸困难及肌张力低下。根据维生素B12负荷试验结果，分为VitB12有效型和无效型。即连续三天肌内注射VitB12 1mg/d，若症状好转，生化异常改善，则为VitB12有效型。VitB12有效型：多为cblC、cblD、cblF型，cb1A、cb1B型部分有效。其中cblC型患儿最常见，主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。其中早发型多于1岁内起病
5、，迟发型多在4 岁以后出现症状，可合并多系统损害6。cblD型患儿发病较晚，无血液系统异常表现。cblF型患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。VitB12无效型：是MMA新生儿期发病最常见的类型，多由于变位酶缺陷引起。出生时可正常，可迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水，继而出现代谢性酸中毒、呼吸困难、肌张力低下并发脑病。mut0型患儿比其他类型更早出现症状，80%出生第一周发病。此外，也有报道一些无症状的“良性”甲基丙二酸血症患者，尿中甲基丙二酸排泄量轻度增加，其长期预后以及临床表现型还有待进一步研究7。MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反应性有关。
6、mut0与cb1B型较mut-与cb1A并发症更为常见8。主要表现为：神经损伤：尤其是脑损伤，大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥，运动功能障碍，以及舞蹈手足徐动症等9。智力障碍：有报道约50%mut0型、25%cb1A及cb1B型患儿的IQ75，41%IQ90 8。生长发育障碍：大多患儿体格发育落后，尤其是新生儿期发病的患儿和mut-患儿，可见小头畸形。肝肾损伤：部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等9。mut0和cb1B型多见慢性肾衰，其次是cb1A，mut-较少见10。血液系统异常：多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。免疫功能低下：少数患儿易合并皮
7、肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑，少数合并口炎、舌炎、肠病性肢皮炎等。其他：患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害（尤其合并同型半胱氨酸血症患儿），急慢性胰腺炎以及骨质疏松。实验室诊断2.2.1 一般检查 可见代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。2.2.2 特殊检测 通过气相-色谱质谱（gas-chromatography mass spectrometry,GC-MS）检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱（tandem mass spectrometry,MS/MS）检测血丙酰肉碱（propinoyl
8、carnitine,C3）是确诊本症的首选方法。MMA患者尿液中甲基丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。血液中C3、C3/C0（游离肉碱）和C3/C2（乙酰肉碱）升高2,3。在单纯甲基丙二酸血症患儿中，尿甲基丙二酸浓度为27013 000mmol/mol肌酐（正常儿童2 mmol/mol肌酐）；血中甲基丙二酸浓度约为2202900mmol/L（正常范围600mol/L），则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。为稳定病情可用左旋肉碱，100300mg/kg/d，静滴或口服；VitB12，1mg/d，肌注，连续36天。3.2 MMA长期治疗3.2.1 饮食治疗 原则是低蛋白、高能饮食，减少
9、毒性代谢产物蓄积。使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉16。由于这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，应进食少量天然蛋白质。维生素B12无效型患儿以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.81.2g/kg/d，蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.53.0g/kg/d，儿童每天3040g，成人每天5065g，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。维生素B12有效型患儿蛋白饮食限制不需过于严格，尤其对于合并同型半胱氨酸血症患儿，维生素B12治疗效果显著，大部分患儿不需要特殊奶粉治疗，对于确实需要者，由于自身蛋氨酸合成障碍，在使用过程中需要监测血液中蛋氨酸
10、浓度，以防蛋氨酸缺乏5。药物治疗 维生素B12：用于维生素B12有效型的长期维持治疗，每周肌内注射1mg，12次，部分患儿可口服甲基钴胺素5001000g/d。也有研究提出肌注钴胺素较口服更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平17。羟钴胺治疗后，约90%的cb1A患儿症状好转，40%的cb1B患儿体内甲基丙二酸水平降低。左旋肉碱：促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，常用剂量为50100mg/kg/d，急性期可增至300mg/kg/d，口服或静脉滴注。甜菜碱：用于合并同型半胱氨酸血症患儿，5001000mg/d，口服。叶酸：用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿，103
11、0mg/d，口服。维生素B6：1230mg/d，口服。甲硝唑（1020mg/kg,tid）或新霉素（50mg/kg,tid），可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。氨基甲酰谷氨酸（50100mg/kg/d）以及苯甲酸钠（150250mg/d）治疗，可改善高氨血症以及高甘氨酸血症。应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。肝、肾移植治疗 对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷，不能预防肾脏以及神经退行性病变的进展18。肾移植可纠正肾衰并在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认
12、为肝-肾联合移植可能比单独肝移植要好，但其长期预后及移植存活率仍不确定4。甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。维生素B12有效型预后较好，其中cblA 型预后最好，70%健康生存；维生素B12 无效型预后不佳，mut0 型预后最差，60%死亡，40%发育显著迟缓。新生儿发作型患儿死亡率达80%10，迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻。近年来，甲基丙二酸血症患儿预后明显改善，死亡率有所下降。mut0型患儿一年生存率由70年代的65%上升到90年代的90%，五年生存率也由33%上升到80%。患儿死亡年龄平均为2岁（5天15岁），总死亡率为36%。近年来随着诊断技术的提高和新生儿疾病筛查的普及，甲基丙二酸血症的诊断越来越早，有利于早期有效的治疗并改善长期预后。鉴于甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，且分型诊断较为复杂，故其具体发病机制以及临床诊治方法有待进一步深入研究。
