1、20122012年年1111月月广州广州1广东省食品药品监督管理局审评认证中心前言化学药品质量标准变更概念及范畴指导原则中关于质量标准变更的规定及常见类型化学药品质量标准变更的审评要点质量标准变更常见问题总结2药品质量控制体系药品质量控制体系药药 品品 质质 量量 控控 制制体体 系系源头质量控制源头质量控制（起始原料、试剂（起始原料、试剂质量控制）质量控制）过程质量控制系统过程质量控制系统（GMP、SOP）终点控制终点控制（质量标准）（质量标准）3 质量标准在药品质量控制体系中的作用质量标准在药品质量控制体系中的作用l是保证产品质量的重要组成部分l是检验药品质量合格与否的依据l质量研究工作的
2、高度总结l提供质量研究的基本信息4质量标准变更原因质量标准变更原因l新的认识l产品数据的积累l原料、工艺和/或辅料变更l标准提高l不同国家/地区标准的统一要求l相关法定要求发生变化5药品注册管理办法药品注册管理办法第八章第一百一十条第八章第一百一十条 变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。6已上市化学药品变更研究指导原则中变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影
3、响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更贯穿于药品整个生命周期中。7变更研究应遵循国家食品药品监督管理局已颁布的各项药物研发技术指导原则进行如：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 化学药物制剂研究技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 8一）具体的变更事项及评价的核心：一）具体的变更事项及评价的核心：1）药品注册批件及附件（批件、质量标准、标签及申报的研究资料等）9注册批件质量标准生产工艺102）已上市化学药品变更项目变更处方中已有药用要求的辅料改变进口制剂的产地变更直接接触药品的包装材料或者容器变更规格变更有效期变更质量标准变更制
4、剂的处方及生产工艺113）变更研究参照已上市化学药品变更研究的技术指导原则，其核心是根据变更的风险（变更对产品安全性、有效性、质量可控性的影响）确定技术分类，从而进行相关的研究及评价工作。1213已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）（20082008年年7 7月月SFDASFDA颁布颁布）目目 录录一、概述一、概述 2 2二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 3 3三、变更原料药生产工艺三、变更原料药生产工艺 7 7四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料1515
5、五、变更药品制剂的生产工艺五、变更药品制剂的生产工艺2424六、变更药品规格和包装规格六、变更药品规格和包装规格3131七、变更药品注册标准七、变更药品注册标准3737八、变更药品有效期和或贮藏条件八、变更药品有效期和或贮藏条件4141九、变更药品的包装材料和容器九、变更药品的包装材料和容器4444十、改变进口药品制剂的产地十、改变进口药品制剂的产地5050十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地进口的原料药的产地5454十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地5858 对分类的
6、基本考虑：根据现行药品注册管理办法等对补充申请的有关规定。借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式和技术要求。总结国内补充申请技术评价的经验。结合国内变更研究的现状。变更所带来的“风险”标准和依据。14 变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。技术分类根据风险分为三类：类：微小变更（限定条件的微小变更）对产品的安全性、有效性、质量可控性基 本不产生影响。类：中度变更（限定条件的变化）通过相应的研究工作证明变更对产品的安 全性、有效性、质量可控性不产生影响。15 类：较大变更（显著变化）通过系列的研究工作证明变更对产品 的安全性、有效性、质量可控性不产生
7、负面影响。1617二）已上市化学药品变更注册标准基本概念及范畴1)变更药品注册标准一般包括变更原料药及制剂现标准中的检验项目、检验方法、规定限度等。药品注册标准变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。本文中标准的变更主要限定在药品注册标准的变更。182）注册标准变更的总体考虑药品注册标准由一系列检验项目、分析方法和合理的限度、范围组成。原料药和制剂的质量控制是基于对药品全面和深入的研究、严格执行GMP，以及贯穿于产品研发和生产中质量标准控制等综合决定的。因此，质量标准是保证产品
8、质量的重要组成部分，但不是唯一部分。19一般而言，变更原料药和制剂注册标准不应引起产品质量控制水平的降低，变更药品注册标准对产品质量保证不应产生负面影响。通常有如下情况：1）在现注册标准基础上增加检验项目，严格限度范围，或提高检验方法的专属性等可以更好地控制和保证产品质量，研究工作重点在于检验方法的方法学研究和验证。20 2）放宽注册标准限度，或删除部分检测项目等变更。此种变更可能对产品质量保证产生影响，需进行全面的研究，根据生产过程控制、严格执行GMP、生产工艺验证等全程控制情况全面综合分析和评价标准变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。无论注册标准发生何种变化，产品质量仍应得到有效保
9、证。213）其他考虑：变更药品注册标准尚需考虑是否会影响到产品的有效期，如对标准进行了提高（例如缩小限度、增加检验项目等），需考证在原定的有效期内，产品是否符合修订后质量标准的要求。22一）类变更1、变更原料药或制剂性状此类变更是指原料药或制剂自身没有发生任何变化，性状变更是为了对原料药或制剂描述更加科学和准确。对于因处方、制备工艺等变更引起的制剂颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴。此类变更通常不需要进行研究验证工作。23 2、在原标准规定范围内缩小限度 这类变更是在原标准规定范围内更加严格控制限度。例如，原料药和制剂经过长时间、多批次生产验证，水分、有关物质等指标可以达到更高的水平。但
10、是因使用不同级别的原料药而引起限度缩小不属于此类变更范畴，例如，采用微粉化处理的原料药替代原未经处理的原料药，而引起粒度分布变小的变更。需注意限度修订一般基于一定批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则 研究重点是限度对产品适应性研究。24 3、在原标准基础上增加新的检验项目并规定其限度这类变更可以更有效地控制产品质量。但是，因生产工艺改变导致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目不属于此类变更范畴。例如，原料药改用微粉化处理后，在标准中增加粒度分布检查。研究工作需重点对新方法进行验证，其限度的制订一般基于一定批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则25
11、4、随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更此类变更是指因国外药典版本的更新或增补，要求原料药或制剂标准进行相应修订而引发的标准变更。研究工作需重点考察更新后药典版本对原料药或制剂的适用性。265、变更鉴别方法此类变更包括:l专属性较差的方法（如化学法、紫外可见分光光度法）变更为专属性较好的方法（如色谱法、IR法）；l在现有鉴别方法基础上增加别方法；l变更现有鉴别方法，其专属性维持不变或得到提高；l用近红外（NIR）鉴别法替代现鉴别方法等。研究工作需重点对变更后鉴别方法的专属性进行验证。27二）类变更 此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响，如：放宽原料药或制剂控制限度；删除原料药或
12、制剂质量标准中的任何内容；变更原料药或制剂标准中有关物质、溶出度、释放度、含量测定等检验方法。28 由于这类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证：1、说明原料药或制剂标准变更的原因及详细变更情况。2、对标准变更合理性进行研究。29如涉及方法改变，需对变更后方法进行详细的研究和验证；并且应与变更前方法进行比较研究，确保方法变更不引起产品质量控制水平的降低。如涉及删除标准中任何内容，或变更含量测定方法，降低了方法的精密度、准确度或专属性等情况，需结合药品生产过程控制、药品研发过程及药品性质等综合分析和证明标准中该项变更不会引起产品质量控制水平的降低。30
13、如涉及标准限度变更，需进行翔实的研究，必要时需要有关安全性和/或有效性试验资料或文献资料的支持。限度变更还需基于一定数量批次产品的检测数据。313、列出变更前后质量标准。4、对连续生产的三批样品按变更后注册标准进行检验。32例例 ：删除原料药或制剂质量标准中的任何内容：某企业根据某原料药试生产两年来的数据积累，认为药品某企业根据某原料药试生产两年来的数据积累，认为药品性质稳定，在标准确定的贮藏条件和包装情况下，某已知性质稳定，在标准确定的贮藏条件和包装情况下，某已知杂质均未检出，现提出申请要求删除标准中某已知杂质检杂质均未检出，现提出申请要求删除标准中某已知杂质检查项。查项。补充申请对杂质产生
14、原因进行了分析，提供了杂质补充申请对杂质产生原因进行了分析，提供了杂质检查方法学验证资料、后续稳定性考察结果、多批样品检检查方法学验证资料、后续稳定性考察结果、多批样品检测报告。测报告。33一）品种信息1.1同品种上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。1.2申报品种的已上市信息，包括剂型、规格，批准时间（批准文号）、执行标准、标准号、有效期等内容。1.3变更事项以及变更理由。34二）立题合理性评价：依据补充申请总体审评原则进行立题评价。此处仅限单纯提出修订注册标准的补充申请，如变更原料药及制剂现标准中的检验项目、检验方法、规定限度等。不包括其它关联变更。
15、变更质量标准不应引起产品质量控制水平的降低。35三）变更内容及理由质量标准项目变更前后的内容对比，明确主要变化及原因。36四）变更研究与评价4.1 质量标准对比与变更风险分析分析变更对药品质量控制水平的影响，变更质量标准不应引起产品质量控制水平的降低。说明该品种国内外药典收载情况，对注册标准、中国药典以及现行版ICH成员国药典同品种质量标准重要质控项目分析方法和限度要求进行对比分析37评价：1）变更后质量标准的质控水平应不低于国内同品种质量标准以及现行版USP、BP/EP、JP同品种标准，以及目前技术审评中对该品种的技术要求。382）标准变更应有充分依据，对标准变更合理性进行评价，一般接受并鼓
16、励提高标准，如在现注册标准基础上增加检验项目，严格限度范围，或提高检验方法的专属性等。关键项目（如有关物质、残留溶剂、溶出度、释放度等）的方法和限度无明显提高，对质控水平的提高无明显意义时，一般不予批准。393）如果国内外药典同品种标准要求已经提高，仍修订为较低要求的药典方法（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等），可按不批准处理。4）原则上不同意放宽标准要求，如放宽注册标准限度，或删除标准中任何内容，或变更后的测定方法降低了方法的精密度、准确度或专属性等情况，如提供的依据不充分或研究工作不深入，可不予批准404.2变更研究4.2.1方法学研究与验证如变更有关物质、溶出度、含量等关键质控项
17、目的分析方法，需说明方法来源及方法建立的研究过程，并依据变更程度，进行全面的及针对性的方法学研究与验证，通过研究数据说明拟定分析方法适应于相应的检测。同时，以变更前后的分析方法分别对同三批样品进行检测，比较检测结果的统计学差异，并进行相应分析讨论。41评价：1）变更后（或新增）分析方法学研究与验证应符合化学药品补充申请研究技术指导原则、化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则等的基本要求；42 2）变更后分析方法的检测能力，如专属性、灵敏度等应优于原检测方法，并提供相关对比研究的支持性数据；对于专属性、灵敏度、准确度等不如变更前的，一般不予批准。新增项目分析方法如检测能力不如注册标准、中国药典
18、以及现行版ICH成员国药典同品种质量标准方法时，一般也不予批准。433）变更前后分析方法对同三批样品检测结果如有差异，要进行科学分析，说明新方法对相应检测的适用性及优势，不如变更前时，一般不予批准。44 4）溶出度（释放度）检测项目为新建立的方法，需做如下关注：溶出介质需满足漏槽条件；碱性的药物不宜采用酸性的溶出介质；酸性的药物不宜采用碱性的溶出介质；溶出介质的pH最好与药物的pKa一致；不推荐在溶出介质中添加有机溶剂，表面活性剂的用量应尽可能少（提供相关研究资料）；不推荐使用小杯法。454.2.2标准限度变更的研究与依据标准限度变更需提供充分依据，分析方法变更前后标准限度不具可比性时，即使限
19、度数值不变，也需要提供限度确定的依据，包括文献依据及试验依据，包括近效期产品的检测结果。46评价：在分析方法完全相同的情况下，标准限度可以沿用当前认可的标准（现行版注册标准、中国药典以及ICH成员国药典同品种质量标准限度以及杂质研究技术指导原则规定鉴定限度）；47分析方法不同时，可以通过分析方法间对相同的多批样品（包括原研产品）测定结果的转换，桥接上述标准限度；或按照化学药物杂质研究的指导原则等技术要求，通过与原研产品的对比研究，以及安全性方面的求证，综合考虑确定。484.3 技术复核与药品检验质量标准变更一般应由省药检所进行技术复核（进口药注册标准变更由中检院复核），并对连续生产的三批样品按
20、变更后的质量标准进行检验，出具复核意见及检验报告以及企业自检报告。对于以补充申请的形式纠错批件所附质量标准的，可不要求进行技术复核和样品检验。49评价：1）缺失省所（中检院）复核意见及检验报告的，必要时可发补要求提供，进口药待复核报告到达后再开展审评。2）关注申请人是否针对省所（中检院）复核意见提出的改进建议，进行了相应的改进或说明，根据具体情况做出进一步处理建议。3）关注同批样品省所（中检院）与申请人检验报告数据的差异，差异过大时可建议申请人予以解释说明50五）修订后的注册标准应提供修订后的完整质量标准，根据标准变更程度，考虑是否给出新的注册标准。评价：原则上，变更内容较少时可将变更内容在批
21、件中载明，不再给出新的注册标准；关键质控项目变更内容较多时，可以给出新的注册标准。51 以下常见问题以单纯质量标准变更为例，不包括处方、工艺变更等引起的质量标准变更：单纯的质量标准变更申请通常指变更药品注册标准中的某个或几个检验项目、检验方法或限度的申请。该变更申请可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。52开展此类变更申请的研究工作时，不应忽视对品种的整体评价，需从立题合理性、国内外现行版药典等方面对品种的质控要求进行综合考虑，分析变更后质量标准的整体质控水平是否符合现阶段的研究水平和技术要求。总体来说，变更质量标准不应引起药品质量控制水平的降低，变更后的标准应能为药品
22、提供更好的质量保证。53问题1：忽略产品立题的合理性分析的重要性。54建议：在所有变更研究开展前，首先需对药品安全性、有效性和质量可控性进行分析评估，这也是所有药物研究都必须围绕的核心。对于安全性和有效性存在问题的品种，申报单位应对品种的安全性和有效性进行再评价，慎重权衡其临床应用风险获益比，分析其存在的合理性。55问题2：申请变更的事项简单可行，但质量标准缺少关键的质控项目，不能有效控制药品质量。如某一药品申请修订pH值范围，虽然申请的事项合理，但质量标准中缺少有关物质检查项，整体质控水平没有提高，不能有效控制产品质量。56建议：申请人在研究过程中不仅需研究拟变更的项目，同时需关注该品种质量
23、标准的整体质控水平，不应缺失关键质控项目。如头孢类药品，质量标准中需对有关物质和聚合物进行控制；脂肪乳类制剂，需对重要的杂质控制项目如甲氧基苯胺值、溶血磷脂检查等进行研究和控制。变更后的质量标准整体质控水平应符合当前对同品种的质控要求，以有效控制产品质量和安全性。57问题3：变更后的标准采用了新的检测方法或者变更了检测方法中部分内容，但未提供变更后检测方法的方法学研究与验证资料，无法判断新检测方法的可行性。58建议：申请人在研究过程中要关注变更后检测方法的适用性。即使检测方法来源于中国药典或国外主流药典，但由于制剂所用辅料可能会影响检测方法，为了说明变更后检测方法对申报品种的适用性，仍需进行详
24、细的方法学研究与验证工作，提供充分的依据，证明该变更的合理性。必要时，需提供变更前后检测方法的对比研究资料，证明变更后的方法能更有效地控制药品质量。59问题4：有关物质的控制水平和研究水平不完善、不全面，主要表现为：1、对于未知杂质的控制不符合相关技术要求，如缺少单个未知杂质或总杂质的限量控制；对超过鉴定限的杂质未进行杂质分析研究；2、对于已知杂质，原料药缺少对工艺杂质（原料、试剂、中间体、副产物）、粗品、降解物控制，制剂缺少对降解物和有毒杂质（含工艺杂质）控制；603、对变更后的有关物质分析方法研究，未重点关注专属性试验、检测限试验、溶液稳定性试验等内容，并缺少变更前后对比研究资料。61建议
25、：按照技术指导原则的要求，参照国内外现行版药典，对申报品种的质控限度予以相应的研究和提高。有关物质检查是质量研究中的关键研究项目，对于样品中检出的大于鉴定限度的杂质，应与原研产品进行质量对比研究或进行结构确证研究，并提供临床使用的安全性依据。建议参照国内外现行版药典和相关技术指导原则等，考察产品中含有的最大未知单杂、特定杂质以及总杂质情况，并在质量标准中制订特定杂质、其他任一单个杂质和总杂的合理限度。62问题5：质量标准中质控项目检验方法不符合国内外药典以及技术指导原则等对该品种的技术要求。例如质量标准中溶出度（释放度）检测方法仍采用小杯法，未能有效控制药品的质量。63建议：1、质量标准中质控
26、项目的检查方法应能有效控制药品的质量。如有关物质检查方法应能有效检出工艺杂质、降解产物等；642、溶出度（释放度）检查方法应能有效反映制剂工艺的变化，同时尽量与体内具有相关性。对于溶出度（释放度），与大杯法相比，小杯法为非国际通用方法，且现溶出量（释放量）定量方法的灵敏度已有很大提高，无需通过减少溶出介质的体积来获得可检出的药物浓度。因此，如果同品种注册标准、中国药典或国外主流药典溶出度（释放度）已采用大杯法时，在变更质量标准时应将小杯法修订为大杯法。65问题6：忽略申报资料对药品技术评价的重要性，提供的相关申报资料凌乱、不完整或过于简单等。如部分进口品种申报资料，由于直接翻译原厂申报资料，未
27、按中国的申报要求进行整理且翻译有误，导致申报资料凌乱、不完整。66建议：明确变更事项；质量标准项目变更前后的内容对比，明确主要变化及原因；国内外同品种质量标准对比情况；涉及方法学变更，应提供方法学研究验证资料及变更前后方法对比研究；涉及限度变更，应提供限度确定的依据；67提供省药检所或中检院技术复核意见和连续三批样品按变更后质量标准检验的检验报告和企业自检报告；提供有效期内产品符合变更后标准的研究资料；变更后质量标准草案。只有在全面了解以上信息的基础上，药品技术审评人员才能分析判断所确定的变更是否可行。申请人应严肃对待申报资料的撰写，保证提交申报资料的真实性、完整性、科学性。68问题7：部分质
28、量标准的变更申请对质控水平的提高无明显意义，甚至降低标准的，如关键项目（如有关物质、残留溶剂、溶出度、释放度等）的方法和限度无明显提高，放宽注册标准限度，或删除标准中任何内容，或变更后的测定方法降低了方法的精密度、准确度或专属性等情况，如提供的依据不充分或研究工作不深入。69建议：对于放宽注册标准限度，或删除部分检测项目等变更，可能对产品质量保证产生影响，需进行全面的研究，根据生产过程控制、严格执行GMP、生产工艺验证等全程控制情况全面综合分析和评价标准变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。70 任何变更都可能带来风险，质量标准变更应能更好地控制产品质量。变更研究就是充分评估变更所带来的风险，变更研究有其基本规律。变更研究的广度和深度取决于对风险的预知程度。对风险的预知程度取决于所掌握的信息。变更研究的主体是生产企业。71感谢您的关注72
