1、回本溯源，立足诊疗关注重症肺部感染治疗的三个角度 肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）肺炎是ICU常见的感染性疾病，病死率高11.Zhang Y,et al.Int J Infect Dis.2014 Dec;29:84-90.16.2%37.4%33.7%34.5%0%10%20%30%40%50%发生率死亡率我国ICU-肺炎和VAP发生率与死亡率ICU-肺炎呼吸机相关性肺炎对2007-2012年间的344篇文献进行系统回顾与荟萃分析，结果显示我国ICU-肺炎病死率高达37.
2、4%以上，相关诊疗措施亟待改善。17.1%16.3%14.2%7.5%6.0%3.9%2.6%12.7%3.7%1.5%0%5%10%15%20%鲍曼不动菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌嗜麦芽窄食单胞菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌肺炎链球菌化脓链球菌2011年中国CHINET呼吸道主要病原菌分布G G-菌是肺炎的主要病原体，占所有病原体的80.8%80.8%。细菌，尤其是G G-菌，是引起肺炎的主要病原体2 22.杨青,等.中国感染与化疗杂志,2013,13(5):357-64.3.Waterer GW,et al.Am J Respir Crit Care Med.2011 Ja
3、n 15;183(2):157-64.4.Delacher S,et al.J Antimicrob Chemother.2000 Nov;46(5):733-9.回本溯源，立足诊疗始终从三个角度关注肺炎患者的治疗3,4细菌-患者：病人特征及疾病严重 程度的分层，是否危及生命细菌-药物：是否存在MDR感染风险药物-患者：是否遵循PK/PD的原 理用药肺部感染及其治疗关注点 细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）重症肺部感染的识别肺部感染严重程度分层两大评分模式5-75-7PSI与CURB-65是目前肺
4、炎严重程度分级应用最为广泛的两种模式，且被多个国家CAP诊疗指南所推荐，用于患者肺炎严重程度的预测。美国日本英国7.National Clinical Guideline Centre(UK).Pneumonia:Diagnosis and Management of Community-andHospital-Acquired Pneumonia in AduLts.2014.5.Mandell LA,et al.Clin Infect Dis.2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.6.Miyashita N,et al.Intern Med.2006;45(7):419
5、-28.PSI对患者对患者20个临床及个临床及实验室指标实验室指标进进行行评估，分为评估，分为5个风险个风险等级（等级（I-V级），级），且将且将患者分为患者分为轻度（轻度（I-III级）、级）、中中度度（IV级级）和）和重重度（度（V级）。级）。肺部感染严重程度分层评分模式PSI8得 分等 级建 议I级0低风险/轻度门诊治疗II级130高风险/重症住院治疗8.Fine MJ et al.N Engl J Med.1997;336:243-250.可根据PSI评分选择适当的治疗场所PSI评分患者特征得分年龄 男性年龄-10 女性年龄+10肿瘤+30肝脏疾病+20充血性心力衰竭+10脑血管疾病+
6、10肾脏疾病+10精神状态改变+20呼吸频率30次/分+20收缩压90mmHg+20体温低于35度或高于40度+15心率125次/分+10PSI评分患者特征得分PH30mg/dL+20钠130 mEq/L+20葡萄糖250mg/dL+10红细胞压积30%+10PaO260mmHg 或O2饱和度90%+10胸膜渗出液+10E.Polverino et al.Minerva.Anestesiol.2011;77:196-211.I级危险因素评估(分值，危险等级)否是130分V级门诊治疗观察24h住院治疗年龄50岁，无左侧表格所列体征 意识不清、呼吸频率高、低血压、尿毒症、年龄 6565岁共5 5项
7、，每项1 1分 CURB-65CURB-65评分 2 2分的患者即达到住院护理标准肺部感染严重程度分层评分模式CURB-6599.Lim WS,et al.Thorax.2003 May;58(5):377-82.CAPCAP和HAPHAP患者风险评估8,98,9评分标准PSIPSI8 8CURB-65CURB-659 9优点可很好的区分患者应接受门诊治疗还是住院治疗简单易行缺点不宜在临床急诊开展对区分普通CAP与重症 CAP是否需要ICU监护治疗存在一定缺陷建议标准1.采用PSI联合CURB-65评分标准。2.将PSI I、II级归为门(急)诊治疗，PSI III级归为短期留观住院治疗，PS
8、I IV、V级归为入院治疗。3.CURB-65评分为2分时归为入院治疗评分，3分时归为ICU治疗。8.Fine MJ et al.N Engl J Med.1997 Jan 23;336(4):243-50.9.Lim WS et al.Thorax.2003;58:377-382.根据各种评分标准，评估患者是否为重症肺炎 临床医生可采用CUBR-65CUBR-65评价标准快速评估肺炎患者病情 有条件的情况下，可联合参考CUBR-65CUBR-65与PSIPSI评价标准评估患者疾病严重情况，及时采取有效的处理措施 CAPCAP和HAPHAP患者风险评估101010.中华医学会呼吸病学分会.中华
9、结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-5.根据中华医学会呼吸病学分会重症肺炎诊断标准：出现下列征象中1 1项或以上者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住ICUICU治疗 意识障碍呼吸频率30次/min动脉血氧分压(PaO2)60 mmHg，PaO2/吸入氧分数值(FiO2)300，需行机械通气治疗动脉收缩压90 mmHg并发脓毒性休克X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h内病变扩大50%少尿:尿量20 ml/h，或14天l 入住ICUl 插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)l 机械通气25.Kang CI et al.Ann Hemato
10、l.2012 Jan;91(1):115-21.26.Wu UI et al.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316.产ESBLESBL肠杆菌感染的高危因素25,2625,26l 鲍曼不动杆菌定植l 住院时间延长(达15天)l 入住ICUl 插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)l 机械通气l 既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者)l 重症感染(APACHE 评分达24分)27.Anunnatsiri S et al.Southeast Asian J Trop Med Public Health.2011;42(3):693-703.
11、28.Shih MJ et al.J Microbiol Immunol Infect.2008;41:118-123.MDRMDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素27,2827,28l 粒细胞缺乏(粒细胞计数20天)l 插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)l 机械通气l 既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗29.Tumbarello M et al.Epidemiol.Infect.2011;139:17401749.MDRMDR铜绿假单胞菌感染的高危因素2929细菌共同点不同点产ESBL肠杆菌感染 长期住院(14天)入住ICU 既往接受抗菌治疗 插管(如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管)
12、机械通气 尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关MDR鲍曼不动杆菌感染 鲍曼不动杆菌定植MDR铜绿假单胞菌感染 住院时间更长，多20天 化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数1.00RR1.00表明美罗培南疗效优于亚胺培南/西司他丁RR1.00RR1.00表明美罗培南不良反应少于亚胺培南/西司他丁40.Steven J.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2005;21(5):785794.0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10美罗培南比亚胺培南有更卓越的临床和细菌学疗效（有统计学差异）美罗培
13、南比亚胺培南有更少的不良反应（有统计学差异）美罗培南和亚胺培南退热能力与退热时间相当4141,42424.24.75.15.40123456美罗培南500mg*3亚胺培南500mg*3克拉霉素500mg+阿米卡星250mg*2克拉霉素500mg+头孢曲松1000mg*2退热时间（天）204例重症高龄肺炎住院患者，平均退热天数41.Craig WA.Clin Infect Dis.1998 Jan;26(1):1-10;quiz 11-2.42.Arnold HM,et al.Pharmacotherapy.2009 Aug;29(8):914-23.治疗天数102例中性粒细胞减少伴发热患者，未
14、退热患者比率未退热患者比率l 美罗培南抗G G-菌较比亚胺培南覆盖面更广，敏感性更高l 美罗培南抗G G-菌MICMIC9090值比亚胺培南低2-322-32倍l 美罗培南较亚胺培南具有更优的临床疗效与细菌清除率、低的不良反应等特点l 同等剂量下，美罗培南治疗肺炎的退热时间与亚胺培南相当或更低小结美罗培南是治疗重症肺炎的首选药物！肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗 药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）肺泡上皮细胞毛细血管壁肺泡-毛细血管屏障的结构图肺部组织药物浓度是决定肺部感染治疗成功的关键43,4443,44
15、l 肺泡上皮细胞间连接致密，是抗生素进入肺部组织的主要屏障，因此根据血药浓度与MICMIC值所制定的体外药物敏感性折点不完全适用于肺部感染l 肺泡-毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如-内酰胺类）在肺部的浓度，因而对MICMIC值高的细菌易出现亚治疗浓度，达不到其PK/PDPK/PD目标值43.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:12101220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素43,4443,44l 肺泡上皮细胞连接紧密，
16、可影响抗生素在细胞间的被动扩散；抗生素必须通过血-肺泡屏障才能够到达肺部组织，有窗的毛细血管床预计能够容许分子量1000的抗生素被动扩散l抗生素被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密连接的影响因素感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症感染部位的pH值抗生素的极性和扩散性：脂溶性抗生素能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜，水溶性抗生素通过肺泡上皮细胞较困难蛋白连接的程度：仅游离的抗生素能够在血清和间质液之间平衡，蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗生素浓度43.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:1210-1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui
17、J Anaesthesiol 2011;28:318-324.特性和影响因素按照理化溶解特性抗生素的分类43,4443,4443.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.水溶性抗生素：脂溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌，ELFELF/血浆浓度比率1 1 1 脂溶性抗生素VdVd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例，有较大
18、的VdVd值；主要在肝脏代谢常见的水溶性和脂溶性抗生素454545.Crit Care Med 2009;37(3):840-51.水溶性脂溶性-内酰胺氟喹诺酮氨基糖苷类大环内酯类糖肽类林可酰胺类达托霉素四环素和替加环素多粘菌素利福平甲硝唑棘白菌素类利奈唑胺美罗培南与亚胺培南到达肺部组织中的浓度如何？美罗培南在肺部组织达峰速度快，浓度高464646.Tomaselli F,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004 Jun;48(6):2228-32.Tmax=0.16 hCmax约为10 mg/L静脉滴注美罗培南1 g，20 min时间(h)美罗培南浓度(m
19、g/L)亚胺培南肺部组织浓度，最高为2.1 mg/L2.1 mg/L左右4747亚胺培南在单一静脉输注给药后2小时，平均渗透率约为20%47.MuLler-Serieys C,et al.J Antimicrob Chemother.1987 Oct;20(4):618-9.31.0417.2910.464.881.660.851.962.11.260.64051015202530350.51246亚胺培南浓度（mg/L）静脉滴注亚胺培南1 g，30 min，1次血浆浓度支气管分泌物浓度时间（h）89%68.3%76%68.6%0%20%40%60%80%100%院内重症HAP患者ICU 重症
20、LRTI患者临床满意率美罗培南亚胺培南ab临床研究：美罗培南治疗重症肺部感染临床疗效满意率高于或等同于亚胺培南48,4948,4933/3732/4241/6035/5148.Garau J,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1997 Nov;16(11):789-96.49.Verwaest C,et al.Clin Microbiol Infect.2000 Jun;6(6):294-302.a.一项多中心、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g t.i.d）治疗院内获得性重症感染研究，其中重症HAP患者85例；b.一项多中心、开放、
21、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g/8h，静脉滴注）治疗院ICU重症感染研究，其中重症HAP患者111例76%61.5%76%57.1%0%20%40%60%80%100%院内重症HAP患者ICU重症LRTI患者细菌学疗效满意率美罗培南亚胺培南aba.一项多中心、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g t.i.d）治疗院内获得性重症感染研究，其中重症HAP患者85例；b.一项多中心、开放、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g/8h，静脉滴注）治疗院ICU重症感染研究，其中重症HAP患者111例临床研究：美罗培南治疗重症HAP细菌学疗效优于或等同于
22、亚胺培南48-4919/2522/2932/5224/4248.Garau J,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1997 Nov;16(11):789-96.49.Verwaest C,et al.Clin Microbiol Infect.2000 Jun;6(6):294-302.临床研究：美罗培南治疗老年重度HAPHAP临床疗效和细菌清除率优于亚胺培南505094.3%88.6%95.9%93.2%88.6%75.9%93.5%90.1%0%20%40%60%80%100%总有效率痊愈率分离株体外总敏感率细菌清除率美罗培南亚胺培南美罗培南组（n
23、=53），亚胺培南组（n=79）：两药均为500 mg,bid,iv,疗程5-16 d50.蒋丽娟,等.中国抗生素杂志,2005,30(9):542-5.临床研究：美罗培南根除ICUICU重症LRTILRTI感染G G-分离株能力显著高于亚胺培南515151.Verwaest C,et al.Clin Microbiol Infect.2000 Jun;6(6):294-302.59/72(81.9%)54/86(62.8%)荟萃分析：美罗培南治疗中、重度肺部感染的临床治愈率高于亚胺培南525252.肖红丽,等.中国感染与化疗杂志,2010,10(4):264-269.71.6%65.9%50
24、%60%70%80%美罗培南亚胺培南合计临床治愈率美罗培南与亚胺培南临床治愈率荟萃分析荟萃分析：美罗培南治疗中、重度肺部感染的细菌清除率高于亚胺培南5252.肖红丽,等.中国感染与化疗杂志,2010,10(4):264-269.87.9%82.6%50%60%70%80%90%100%美罗培南亚胺培南合计细菌清除率美罗培南与亚胺培南细菌清除率荟萃分析荟萃分析：美罗培南的癫痫发生率低于亚胺培南53.Cannon JP,et al.J Antimicrob Chemother.2014 Aug;69(8):2043-55.n 同非碳青霉烯抗生素比较，碳青霉烯总的增加了2/10002/1000患者的
25、癫痫发生率，这种差异主要是由于亚胺培南，其增加了4/10004/1000患者的癫痫发生率，而其他碳青霉烯抗生素却没有增加癫痫的发作n 同其他抗生素比较，发生癫痫危险的OROR值分别是：亚胺培南3.503.50、美罗培南1.041.04、厄他培南1.321.32和多利培南0.440.44美罗培南的癫痫发生率更低荟萃分析：美罗培南治疗中、重度肺部感染的中枢神经系统不良反应发生率显著低于亚胺培南5252.肖红丽,等.中国感染与化疗杂志,2010,10(4):264-269.5.00%40.63%0%10%20%30%40%50%美罗培南亚胺培南中枢神经系统不良反应美罗培南与亚胺培南安全性评价荟萃分析
26、小结l 肺泡-毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如-内酰胺类）进入肺部的浓度，因而是肺部感染治疗成功的关键l 美罗培南在肺部组织的达峰浓度时间与亚胺培南相当l 在肺部组织中，美罗培南（最高达10 mg/L10 mg/L）具有较亚胺培南（最高为2.1 mg/L2.1 mg/L）更高的浓度，即具有更好的肺部PK/PDPK/PD目标值，是重症肺炎的首选药物l 临床研究愈荟萃分析表明，美罗培南在治疗重症肺部感染在同等剂量下，临床疗效满意率、细菌学疗效满意率和G G-菌的清除能力均优于或等同于亚胺培南，且美罗培南的不良反应低于亚胺培南美罗培南具有更优的肺部PK/PDPK/PD目标值，是治疗重症
27、肺炎的首选药物总结患者药物细菌挽救生命 PSIPSI与CURB-65CURB-65评分模式、中国医师协会专家共识 重症肺炎（ICUICU）标准、中华医学会呼吸病学分会 重症肺炎标准，是目前我国评估肺炎患者疾病严重程度的三大标准 MDRMDR菌感染风险是决定抗菌治疗方案的关键，碳青霉烯类抗生素美罗培南是治疗存在MDRMDR风险重症肺炎患者的首选药物，同时应给予充足的剂量、缩短给药间期和延长滴注 美罗培南治疗肺部感染比亚胺培南具有更低的MICMIC9090、更优的临床疗效与细菌清除率、更低的不良反应等特点 抗生素肺部PK/PDPK/PD达标值是决定肺部感染治疗成功的关键，美罗培南具有更优的肺部PK
28、/PDPK/PD目标值，是重症肺炎治疗的首选药物 临床研究表明，美罗培南治疗重症肺部感染疗效优于亚胺培南备用内容16.2%21.0%11.1%35.1%10.1%12.9%0%10%20%30%40%50%墨西哥巴西哥伦 委内智利阿根廷住院肺炎治疗患者死亡率8.4%12.0%13.2%17.2%0%6%12%18%24%30%50-64岁65-74岁75-84岁85岁不同年龄组肺炎住院患者死亡率肺炎已成为人类死亡的重要杀手之一，且随着年龄的增加，死亡发生率亦增加！肺炎已成为人类常见感染疾病之一，病死率高5353.Buzzo AR,et al.Int J Infect Dis.2013 Sep;17(9,e673-7.
