1、作用受体作用受体药物类别药物类别乙酰胆碱乙酰胆碱拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药肾上腺素肾上腺素拟肾上腺素药拟肾上腺素药抗肾上腺素药抗肾上腺素药组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂Choline acetyltransferaseSerine decarboxylaseCholine N-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOON+1231.丝氨酸脱羧酶；2.胆碱N-甲基转移酶；3.胆碱乙酰基转移酶NOO+AChR兴奋受体生理效应AChENOH+OHO M-受体（毒蕈碱型受体）受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（对毒蕈碱（Muscarine）较
2、）较 敏感敏感位于副交感神经节后纤维所支配的位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上效应器细胞膜上 N-受体（烟碱型胆碱受体）受体（烟碱型胆碱受体）对烟碱（对烟碱（Nicotine）比较敏感）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上受体受体分布分布生理功能生理功能激动剂药物激动剂药物作用作用拮抗剂药物拮抗剂药物作用作用M M1M2M3M4M5广泛分布广泛分布在中枢和在中枢和外周神经外周神经系统系统调节大脑各种功能、调节大脑各种功能、心脏抑制心脏抑制胃肠道和膀胱平滑肌胃肠道和膀胱平滑肌收缩、收缩、血管扩张、血管扩张、瞳孔缩小、瞳孔缩小、腺体分泌增加腺体分泌增加治疗
3、治疗老年性痴老年性痴呆症呆症手术后腹手术后腹气胀、尿气胀、尿潴溜、重潴溜、重症肌无力症肌无力 青光眼青光眼治疗治疗消化道溃疡消化道溃疡尿失禁尿失禁、胃肠道痉挛胃肠道痉挛引起的绞痛、引起的绞痛、散瞳散瞳NN1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗治疗高血压高血压N2神经肌肉神经肌肉接头接头松弛松弛骨骼肌骨骼肌一、分类一、分类NOO+AChR兴奋受体生理效应AChENOH+OHO胆碱受体激动剂（直接作用胆碱受体激动剂（直接作用）胆碱酯酶抑制剂（间接作用胆碱酯酶抑制剂（间接作用）（一）（一）氯贝胆碱氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）氯化氯化2-（氨基甲酰）氧基（氨基甲酰）氧基-N
4、,N,N-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺123 先导物先导物 乙酰胆碱（乙酰胆碱（1930s）-未临床？未临床？结构改造结构改造 目的？目的？季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素增加稳定性和作用时间增加稳定性和作用时间 以不易水解的基团取代乙酰氧基以不易水解的基团取代乙酰氧基氨甲酰基代替乙酰基，优点？氨甲酰基代替乙酰基，优点？1.M胆碱受体激动剂（胆碱受体激动剂（M3）对对 胃肠道和膀胱平滑肌的胃肠道和膀胱平滑肌的 选择性较高选择性较高 对对 心血管系统心血管系统 几无影响几无影响2.作用较乙
5、酰胆碱作用较乙酰胆碱 长长 不易被胆碱酯酶水解不易被胆碱酯酶水解3.用途：手术后用途：手术后 腹气胀、尿潴留腹气胀、尿潴留(3S，4R)-4-(1-甲基甲基-1H-5-咪唑基咪唑基)甲基甲基-3-乙基乙基-二氢二氢-2(3H)-呋喃酮呋喃酮 NNOH3CCH3O3 34 42 21 11.1.旋光性（旋光性（C3,C4）药用为右旋体药用为右旋体 NNOH3CCH3O2.2.弱碱性（弱碱性（咪唑环咪唑环）药用为药用为HNO3盐盐3.3.水解性（内酯环）水解性（内酯环）4.4.差向异构化（差向异构化（C3）NNOH3CCH3O9-29-1epimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3O
6、OHONaNNOH3CCH3 OH 引起缩瞳、降低眼内压等，治疗原发性青光引起缩瞳、降低眼内压等，治疗原发性青光眼，但眼部生物利用度较低限制了应用眼，但眼部生物利用度较低限制了应用。NNH3CCH3OORORNNOH3CCH3O前药（酯溶性增）前药（酯溶性增）在眼组织酯酶的作用下，在眼组织酯酶的作用下，可定量转化回原药可定量转化回原药 抑制抑制AChEAChE将导致乙酰胆碱的积聚将导致乙酰胆碱的积聚 延长并增强乙酰胆碱的作用延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼治疗重症肌无力和青光眼 新近用于治疗老年性痴呆症新近用于治疗老年性痴呆症 农业杀虫剂，化学毒剂用于
7、战争。农业杀虫剂，化学毒剂用于战争。离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点酯解部位酯解部位 阴离子部位阴离子部位AChE Ser OH N+OHOO Ser AChEN+OON+OHO Ser AChEO+AChE Ser OH +OOHAB过渡态过渡态A不稳定不稳定乙酰化酶乙酰化酶B酶的复能酶的复能*可逆性抑制剂可逆性抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能临床使用的抗胆碱酯酶药临床使用的抗胆碱酯酶药氨基甲酸酯氨基甲酸酯不可逆抑制剂不可逆抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间
8、内造成在相当长时间内造成AChE的全部抑制的全部抑制AchEOSerPOOROR磷酸酯磷酸酯（难水解？）（难水解？）AchEOSerPOOROAchEOSerPOOO酶的老化酶的老化PAM OP(OR)2O+HOPAM+AChESerOPOROROAChESerOP(OR)2HOPAMOAChESerOH强亲核试剂强亲核试剂可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明不可逆性不可逆性AChE抑制剂抑制剂 有机磷杀虫剂、战争毒剂有机磷杀虫剂、战争毒剂 AChE复活剂复活剂 碘解磷定碘解磷定 N NO ON NO OC CH H3 3C CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3
9、H H3 3C C+.B Br r溴化溴化N，N，N-三甲基三甲基-3-（二甲氨基）（二甲氨基）甲酰氧基甲酰氧基 苯胺苯胺31可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂HON+CN+ONO+AChE-Ser-OH +H2OAChE-Ser-OH +.Br-.Br-SerOONAChEOHON二甲氨基甲酰化酶二甲氨基甲酰化酶水解需要几水解需要几minN NO ON NO OC CH H3 3C CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3H H3 3C C+.B Br r三部分：三部分：季铵碱阳离子、芳香环、氨基甲酸酯季铵碱阳离子、芳香环、氨基甲酸酯 西非洲出产的毒扁豆西非洲出产的毒扁豆 中中 生物
10、碱生物碱 在眼科使用多年，治在眼科使用多年，治 青光眼青光眼 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用NNOOHNH3CCH3CH3CH3NNOOHNH3CCH3CH3CH3N NO ON NO OC CH H3 3C CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3H H3 3C C+.B Br r1、易溶于水、易溶于水2、鉴别、鉴别NOH3CCH3H3CNOCH3CH3Br-+NONaH3CH3C+NaONCH3CH3ON(CH3)2NaO+NSO3HN+Cl-NN(CH3)2NaONSO3HNaOH，H2O红色偶氮化合物红色偶氮化合物(CH3)2NCOONa
11、(CH3)2NH +Na2CO3NaOH，H2O碱性气体碱性气体口服后在肠内部分被破坏口服后在肠内部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量口服剂量远大于注射剂量尿液内无原型药物排出尿液内无原型药物排出 两个代谢物（水解代谢）两个代谢物（水解代谢）用于重症肌无力、术后腹气胀及尿用于重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留。潴留。N NO ON NO OC CH H3 3C CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3H H3 3C C+.B Br r Br-NOON(CH3)2CH3+溴吡斯的明溴吡斯的明 NOON(CH3)2+Br-苄吡溴铵苄吡溴铵 这些药物比这些药物比Ach对对AChE具有更高的亲具有
12、更高的亲和力，但本身不是和力，但本身不是AChE催化反应的底物，催化反应的底物，它们只是在一段时间内占据酶的活性部位它们只是在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。结构均属使之不能催化乙酰胆碱的水解。结构均属于叔胺类，易于穿透血脑屏障，临床上主于叔胺类，易于穿透血脑屏障，临床上主要用于治疗要用于治疗AD症症。他克林他克林：1993年年第一个美国第一个美国FDA批批准用于治疗轻、中准用于治疗轻、中度度AD症的药物。症的药物。NNH2OCH3OCH3ON多奈哌齐多奈哌齐 ：第二个，第二个，19971997年年N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3卡巴拉汀卡巴拉汀：第三个：第三个
13、 石杉碱甲：石杉碱甲：我国科学工作者从中我国科学工作者从中草药千层塔中提取草药千层塔中提取分离分离 加兰他敏：加兰他敏：从石蒜科植物石蒜从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物中提取的一种生物碱碱 NOH CH3OOCH3H3CCH3HNONH2AChE Ser O P O-O-OagingAChE Ser O P O-OROagingAChE Ser O P ORORO磷酰化酶难水解磷酰化酶难水解对酸磷对酸磷苯硫磷苯硫磷NCH3NOH I-+1-甲基甲基-2-吡啶甲醛肟吡啶甲醛肟碘化物碘化物【作用原理【作用原理】PAM OP(OR)2O+HOPAM+AChESerOPOROROAChESerOP(O
14、R)2HOPAMOAChESerOHNCH3NOH I-+还原性还原性易分解易分解+CN+OCH3OHOHIICH3OHOHCH3HCH3ICNH2NOHCHOINOHCHCH3+N-N-NCH3CHNOHI+-N-N-N剧毒剧毒 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 氯贝胆碱、毛果云香碱氯贝胆碱、毛果云香碱 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明 AChE复活剂复活剂 碘解磷定碘解磷定AnticholinergicDrugs 阻断阻断Ach与受体相互作用，与受体相互作用，治治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。状态。M受体拮抗剂受体拮抗剂生物碱类生物
15、碱类合成类合成类 N1N1受体拮抗剂（神经节阻断剂受体拮抗剂（神经节阻断剂）N2N2受体拮抗剂受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）神经肌肉阻断剂）中枢中枢外周：去极化型外周：去极化型 非去极化型非去极化型M受体拮抗剂受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器能神经支配的效应器上的上的M受体受体 抑制腺体分泌（唾抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔散大瞳孔 加速心律加速心律 松弛支气管和胃肠松弛支气管和胃肠道平滑肌等道平滑肌等 治疗治疗消化性溃疡消化性溃疡散瞳散瞳内脏绞痛等内脏绞痛等（平滑肌痉挛）（平滑肌痉挛）在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神
16、经节选择性拮抗N1 N1 胆碱受体胆碱受体稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递递血管扩张，血压降低血管扩张，血压降低 治疗重症高血压治疗重症高血压（见（见“心血管系统药物心血管系统药物”）与骨骼肌运动终板膜上的与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 骨骼肌松弛作用骨骼肌松弛作用（肌肉松弛药肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药临床用作麻醉辅助药 非去极化型非去极化型 无内在活性，不激活受体，使用较安全无内在活性，不激活受体，使用较安全 代表药物代表药物:右旋氯筒箭毒碱，右旋氯筒箭毒
17、碱，苯磺阿曲库铵，苯磺阿曲库铵，泮库溴铵泮库溴铵 去极化型去极化型 有内在活性，激活受体，药物代谢需要有内在活性，激活受体，药物代谢需要AChEAChE 代表药物代表药物:氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱 重点重点 （一）生物碱类（一）生物碱类 硫酸阿托品硫酸阿托品 NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.经经提取法提取法或全合成法制备或全合成法制备（）-（羟甲基）（羟甲基）苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环3.2.1-3-辛酯辛酯硫酸盐水合物硫酸盐水合物NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）N12345678NHOH莨菪酸（托品酸）莨菪酸（托品酸）天然天然(-
18、)(-)为为 S-S-构型构型NHOH【结构特点【结构特点】莨菪烷（托烷）莨菪烷（托烷）1,1,碱性（叔胺）碱性（叔胺）水溶液中能使酚酞呈红色水溶液中能使酚酞呈红色 2,2,水解性（酯键）水解性（酯键）弱酸性、近中性条件下较稳定弱酸性、近中性条件下较稳定 3,3,鉴别反应鉴别反应（1 1）VitaliVitali反应（莨菪酸专属性鉴别反应）反应（莨菪酸专属性鉴别反应）KOHKOHC2H5OHHNO3HOOKONO2O2NNKOOHOOHONO2O2NNHOOHOOHONO2O2NNO2HOOHO（2 2）与生物碱显色剂、沉淀试剂反应）与生物碱显色剂、沉淀试剂反应初显深紫色，后转暗红色，最后颜色
19、消失初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失临床用于临床用于散瞳散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛平滑肌痉挛导致的内脏绞痛有机磷中毒等？有机磷中毒等？常引起多种不良反应（？）常引起多种不良反应（？）由于药理作用广泛由于药理作用广泛 R=-CH3 溴甲阿托品溴甲阿托品 （胃疡平）（胃疡平）R=-CH(CH3)2异丙基阿托品异丙基阿托品 （治疗支气管哮喘）（治疗支气管哮喘）N+ROOHOH3C.Br-NCH3OOHO用于眼科检查用于眼科检查【结构与中枢作用的关系【结构与中枢作用的关系】NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH比较中枢作用？比较中枢作用？极性与血脑屏障极性与
20、血脑屏障氧桥氧桥亲脂性亲脂性中枢作用中枢作用羟基羟基极性极性中枢作用中枢作用 中枢作用中枢作用东莨菪碱阿托品，樟柳碱东莨菪碱阿托品，樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱 目的：寻找选择性高，作用强，毒性低及目的：寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药物。具有新适应症的新型合成抗胆碱药物。原型：原型：Atropine Atropine 通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合 分子中其它部分与受体的附加结合分子中其它部分与受体的附加结合 产生拮抗剂与激动剂的区别（产生拮抗剂与激动剂的区别（酰基上的大、小基团酰基上的大、小基团）盐酸贝那替嗪盐酸贝那
21、替嗪 奥芬溴铵（氨基醇酯类）奥芬溴铵（氨基醇酯类）OONOHCH3CH3H3C+Br-NOH.HClNOH盐酸苯海索盐酸苯海索 丙环定（氨基醇类）丙环定（氨基醇类）OONOHCH3CH3.HClCR1R3R2X(C)nN+R4R5正离子基团正离子基团联接部分联接部分环状基团环状基团1拮抗剂的拮抗剂的R1和和R2部分为较大基团，通过部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。乙酰胆碱与受体的接近和结合。当当R1R1和和R2R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好
22、。尤其两个环不一样时活性更好。R1R1和和R2R2也可以稠合成三元氧蒽环也可以稠合成三元氧蒽环2R3为为OH时，可通过形成时，可通过形成氢键氢键使之与受体使之与受体结合增强，比结合增强，比R3为为H时抗胆碱作用强，所时抗胆碱作用强，所以大多数以大多数M受体拮抗剂的受体拮抗剂的R3为为OH3.X是酯键是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。活性所必需的。X也可以是也可以是-O-或去掉。或去掉。4氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。N正离子与正离子与M受体的负离子部位结合，对形受体的负离子部位结合，对形成成药物药物-受体复合物受体复合物
23、起重要作用。起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。异丙基为好。5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，再延长碳链则活性降低或消为最好，再延长碳链则活性降低或消失。失。总之，总之，简单地说，简单地说，M M胆碱受体拮抗剂的分胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。体的结合。Br-OOONH3C
24、CH3CH3CH3CH3+化学名化学名溴化溴化N-甲基甲基-N-（1-甲基乙基）甲基乙基）-N-2-（9H-呫吨呫吨-9-甲酰氧基）乙基甲酰氧基）乙基-2-丙铵丙铵 123 1.酯键：水解酯键：水解 2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小中枢副作用小主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。OCOONaOCOOH呫吨酸呫吨酸钠呫吨酸遇硫酸呈亮黄色或橙黄色，并微显绿色荧光。呫吨酸遇硫酸呈亮黄色或橙黄色，并微显绿色荧光。盐酸苯海索盐酸苯海索NOH.HCl二环丙醇胺类，疏水性大，易进入中枢二环丙醇胺类，疏水性大，易进入中枢阻
25、断中枢阻断中枢M M胆碱受体，治疗震颤麻痹胆碱受体，治疗震颤麻痹 三、三、与骨骼肌运动终板膜上的与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 骨骼肌松弛作用骨骼肌松弛作用（肌肉松弛药肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药临床用作麻醉辅助药 非去极化型非去极化型 无内在活性，不激活受体，使用较安全无内在活性，不激活受体，使用较安全 代表药物代表药物:右旋氯筒箭毒碱，右旋氯筒箭毒碱，苯磺阿曲库铵，苯磺阿曲库铵，泮库溴铵泮库溴铵 去极化型去极化型 有内在活性，激活受体，药物代谢需要有内在活性，激活受体，药物代谢需要AChEAChE 代表药
26、物代表药物:氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱 重点重点右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱（Tubocurarine Chloride）H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+.2Cl-.5H2O 结构特点结构特点 第一个非去极化型肌松药，作用较强第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病等曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病等 因麻痹呼吸肌的危险，并使因麻痹呼吸肌的危险，并使心率减慢，血心率减慢，血压下降压下降已少用已少用1.1.苯磺酸阿曲库铵苯磺酸阿曲库铵（Atracurium BesylateAtracurium Besylate）+NH3COH3COOCH3H3C
27、OOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-.21.1.苄基四氢异喹啉类苄基四氢异喹啉类 2.2.对称的双季铵结构对称的双季铵结构3.3.季铵氮原子的季铵氮原子的位上有吸电子基团取代位上有吸电子基团取代4.4.以两个酯键相连结以两个酯键相连结 在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性发生非酶性HofmannHofmann消除反应消除反应 非特异性血浆酯酶非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应催化的酯水解反应 最大作用最大作用3-53-5，维持时间约，维持时间约0.5h0.5hXCHCH2N+R3H-OHX=H：pH 1214,
28、100oC或X=吸电子基团：pH 7.4,37oCH2O +XCH=CH2 +NR3baNOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CHO+NH3COH3COOCH3H3COOOCH3OH+OONOOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CH2CNH3COH3COOCH3H3COCH3NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3C+9-18N N-甲基四氢罂粟碱甲基四氢罂粟碱 季铵羧酸季铵羧酸体液中体液中血浆酯酶血浆酯酶A soft drug is a compound that is A soft drug is a compound that is de
29、graded in vivo to predictable degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites,non-toxic and inactive metabolites,after having achieved its after having achieved its therapeutic role.therapeutic role.代谢不经过肝、肾酶催化，避免对肝、肾代谢不经过肝、肾酶催化，避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性酶催化代谢的依赖性 解决了蓄积中毒问题解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应
30、用中的一大缺陷神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷 is a nonmetabolizable compound,characterized either by high lipidsolubility and accumulation inadipose tissues and organelles,orby high water solubility.2.泮库溴铵泮库溴铵（Pancuronium Bromide）+HNHHHONCH3CH3H3COH3CH3COH3CO.2Br-【结构特点】雄甾烷衍生物【结构特点】雄甾烷衍生物 ，双季铵，双季铵 与与右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱比较比较1.1.肌
31、松作用为肌松作用为5656倍，倍，2.2.起效时间（起效时间（46 min46 min）和持续时间）和持续时间（120180 min120180 min）与其相近，）与其相近，3.3.无神经节阻滞作用，不促进组胺释放无神经节阻滞作用，不促进组胺释放治疗剂量时对心血管系统影响较小。治疗剂量时对心血管系统影响较小。4.4.已取代已取代右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱作为大手术辅作为大手术辅助药的首选药物。助药的首选药物。极化型，软药极化型，软药OOOON(CH3)3ClN(CH3)3Cl 起效快（起效快（1 min1 min），且易被胆碱酯酶水），且易被胆碱酯酶水解成解成琥珀酸和胆碱琥珀酸和胆碱失活，
32、故作用持续时间失活，故作用持续时间短（短（5 min5 min），易于控制，适用于气管插管），易于控制，适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛。术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛。氯琥珀胆碱为丁二酸和两分子氯化胆碱生氯琥珀胆碱为丁二酸和两分子氯化胆碱生成的二元酯，其水溶液不稳定，易发生水成的二元酯，其水溶液不稳定，易发生水解反应，碱性条件下及温度升高，水解加解反应，碱性条件下及温度升高，水解加速。在体内血浆中由于迅速被胆碱酯酶水速。在体内血浆中由于迅速被胆碱酯酶水解，因此持续时间短暂。解，因此持续时间短暂。重点药物重点药物 硫酸阿托品硫酸阿托品 抗胆碱类药物的分类和作用抗胆碱类药物的分类和作用
33、极性和作用部位的关系极性和作用部位的关系 软药软药下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是 A溴新斯的明溴新斯的明是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要几分钟解释出原酶需要几分钟B溴新斯的明溴新斯的明结构中结构中N,N-二甲氨基甲酸酯较二甲氨基甲酸酯较毒扁豆碱毒扁豆碱结构中结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定甲基氨基甲酸酯稳定C中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆D有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷
34、毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂下列哪个与硫酸阿托品不符下列哪个与硫酸阿托品不符A化学结构为二环氨基醇酯类化学结构为二环氨基醇酯类 B具有左旋光性具有左旋光性C显托烷生物碱类鉴别反应显托烷生物碱类鉴别反应D碱性条件下易被水解碱性条件下易被水解硫酸阿托品的水解产物是硫酸阿托品的水解产物是A山莨菪醇和托品酸山莨菪醇和托品酸B托品（莨菪醇）和左旋托品酸托品（莨菪醇）和左旋托品酸C托品和消旋托品酸托品和消旋托品酸D莨菪品和左旋托品酸莨菪品和左旋托品酸下列哪项不符合氯琥珀胆碱的性质下列哪项不符合氯琥珀胆碱的性质A A为酯类化合物，难溶于水为酯类化合物，难溶于水B B为季铵盐类化合物，极易溶于水为季铵盐类
35、化合物，极易溶于水C C在血浆中极易被酯酶水解，作用时间短在血浆中极易被酯酶水解，作用时间短D D为去极化型肌松药为去极化型肌松药1.对乙酰胆碱进行结构修饰，认为其分子中对乙酰胆碱进行结构修饰，认为其分子中 对其内在活性和与受体的亲和力对其内在活性和与受体的亲和力是必需的；当在亚乙基链上，季氮原子的是必需的；当在亚乙基链上，季氮原子的b位引入甲基时，由于位引入甲基时，由于不易被胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用较持久；酰基部分为乙酰酯酶水解，作用较持久；酰基部分为乙酰基或基或时作用好，若将乙酰基时作用好，若将乙酰基上的氢原子用苯基或环己基等较大的基团上的氢原子用苯基或环己基等较大的基团取代时，则显示
36、取代时，则显示 活性。活性。正离子基团；甲基的空间位阻作用；氨基甲酰基；拮抗正离子基团；甲基的空间位阻作用；氨基甲酰基；拮抗 简述简述Atropine的立体化学。的立体化学。1.阿托品为托品（莨菪醇）与消旋托品酸的酯。阿托品为托品（莨菪醇）与消旋托品酸的酯。2.托品为托品为3a-羟基托烷，有两种处于平衡的稳定构象，分羟基托烷，有两种处于平衡的稳定构象，分别为哌啶环呈椅式或船式构象，通常采用能量较低的椅式别为哌啶环呈椅式或船式构象，通常采用能量较低的椅式构象表达。构象表达。3.托品结构中托品结构中C-1、C-3、C-5为手性碳原子，但由于内为手性碳原子，但由于内消旋，故无旋光性。消旋，故无旋光性
37、。4.托品酸为托品酸为a-羟甲基苯乙酸，具有一个手性碳原子，天羟甲基苯乙酸，具有一个手性碳原子，天然的然的(-)-托品酸具有托品酸具有S构型，其与托品形成的酯为构型，其与托品形成的酯为(-)-莨莨菪碱。菪碱。5.Atropine为莨菪碱的外消旋体，无旋光活性。为莨菪碱的外消旋体，无旋光活性。Atropine及合成抗胆碱药均具有与乙酰胆碱相及合成抗胆碱药均具有与乙酰胆碱相似的正离子部分及酯键两部分结构，与乙酰胆碱似的正离子部分及酯键两部分结构，与乙酰胆碱的结构不同处为分子的另一端，抗胆碱药分子具的结构不同处为分子的另一端，抗胆碱药分子具有较大的环状取代基团（有较大的环状取代基团（R1=R2=苯基
38、或苯基或R1=苯基、苯基、R2=环己基等，也可为杂环。环己基等，也可为杂环。R3为羟基为羟基或羟甲基活性增强）。或羟甲基活性增强）。M胆碱受体拮抗剂与乙酰胆碱受体拮抗剂与乙酰胆碱竞争同一受体，正离子部位可与受体的负离胆碱竞争同一受体，正离子部位可与受体的负离子部位结合，而抗胆碱药分子中的环状基部分可子部位结合，而抗胆碱药分子中的环状基部分可通过疏水键或范德华力与受体形成附加结合，阻通过疏水键或范德华力与受体形成附加结合，阻断乙酰胆碱与受体结合，呈现抗胆碱作用。断乙酰胆碱与受体结合，呈现抗胆碱作用。比较比较AtropineAtropine及合成抗胆碱药与乙酰胆碱的化学及合成抗胆碱药与乙酰胆碱的化
39、学结构在与胆碱受体作用时的关系。结构在与胆碱受体作用时的关系。HS HS，一一 个个 内内 布布 拉拉 斯斯 加加 州州 的的 西西 方方 农农 民民 ，他他 的的 一一 条条 腿腿 断断 了了 ，被被 他他 的妻的妻 子子 带带 到到 了了 你你 所所 在在 医医 院院 的的 急急 诊诊 室室 。他。他 感感 到到 非非 常常 的的 虚虚 弱弱 、眩、眩 晕晕 ，他，他 认为认为 那那 是是 推推 断断 而而 造造 成成 的的 。你。你 发发 现现 他他 相相 当当 严严 重重 地地 出出 汗汗 ，心，心 率率 也也 很很 低低 ，同时，同时 ，呼，呼 吸吸 也也 有有 点点 困困 难难 。
40、你。你 还还 发发 现现 ，在，在 这这 次次 导导 致致 他他 断断 腿腿 的的 事事 故故 中中 ，他接，他接 触触 过过 大大 量量 的的 对对 硫硫 磷磷 杀杀 虫虫 剂剂 。1.1.解解 释释 造造 成成 这这 个个 农农 民民 症症 状状 的的 原原 因因 2.2.那那 些些 结结 构构 的的 药药 物物 可可 迅迅 速速 地地 控控 制制 这这 种种 病病 情情？1.1.对对 硫硫 磷磷 杀杀 虫虫 剂剂 是是 一一 种种 黄黄 褐褐 色色 的的 剧剧 毒液毒液 体体 农农 药药 。它。它 之之 所所 以以 剧剧 毒毒 是是 因因 为为 它它 是是 不不 可可 逆逆 的的 胆胆
41、碱碱 酯酯 酶酶 抑抑 制制 剂剂 ，能与，能与 Ach Ach 不不 可可 逆逆 结结 合合 ，使使 体体 内内 Ach Ach 积积 累累 过过 多多 。造造 成成 M M 样样 症症 状状 突突 出出 。第第 一一 个个 是是 胆胆 碱碱 受受 体体 拮拮 抗抗 剂剂 ，第第 二二 个个 是是 解解 磷磷 定定 。胆胆 碱碱 受受 体体 拮抗拮抗 剂剂 可可 以以 与与 AchRAchR 可可 逆逆 结结 合合 ，但，但 不不 发发 挥挥 作作 用用 ，从，从 而而 缓缓 解解 Ach Ach 的的 作作 用用 。减。减 轻轻 患患 者者 症症 状状 ，达，达 到到 治治 表表 的的 目
42、目 的的 。解解 磷磷 定定 是是 肟肟 类类 化化 合物合物 ，与，与 磷磷 酰酰 化化 AchEAchE 的的 磷磷 原原 子子 亲亲 和和 力力 较较 强强 ，恢，恢 复复 酶酶 活活 力力 。它。它 还还 能能 与与 体体 内内 游游 离离 的的 有有 机机 磷磷 酸酸 酯酯 类类 直直 接接 结结 合合 ，形形 成成 无无 毒毒 的的 磷磷 酰酰 化物化物 ，从，从 而而 阻阻 止止 游游 离离 的的 有有 机机 磷磷 酸酸 酯酯 类类 对对 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶 继继 续续 结结 合合 。达。达 到到 治治 本的本的 目目 的的 。阿阿 托托 品品 ：口口 服服 或或 粘粘 膜膜
43、 给给 药药 ，1h 1h 达达 血血 药药 峰峰 浓浓 度度 ，半半 衰衰 期期 为为2h2h。解解 磷磷 定定 ：静：静 注注 。半。半 衰衰 期期 小小 于于 1h1h，应，应 重重 复复 给给 药药 。病 人 病 情 为 角 膜 炎，医 生 希 望 使 用 M受 体 拮 抗 剂 的 油 膏 剂 型 进 行 治 疗。Atropine 类 似 药 物 有 散 瞳 作 用，也 有 中 枢 作 用 该 作 用 在 案 例 中 为 副 作 用，应 选 用 中 枢 作 用 弱 的药 物。并 应 考 虑 药 剂 学 因 素。6，7 位 氧 桥 使 分 子 亲 脂 性 加 强，易通 过 血 脑 屏 障
44、，莨 菪 酸 a 位 的 羟 基 则 使 分 子 极 性 加 强 而 不 易 通 过 血脑 屏 障。对 于 5 个 结 构 的 选 择，后 两 个 结 构 一 个 有 氧 桥 有 中 枢 作 用，一 个 是 季 铵 盐 类 脂 溶 性 不 好 排 除。根 据 M 胆 碱 受 体 拮 抗 剂 的 基 本 结构 可 以 得 出 2 号 结 构 的 活 性 最 好，所 以 推 荐 2 号，Atropine。M 胆碱 受 体 拮 抗 剂 作 用 于 M 受 体，抑 制 腺 体 分 泌，扩 瞳，所 以 病 人 用 后会 产 生 口 干，视 力 模 糊 等 症 状。1895 Oliver 1895 Oli
45、ver证明肾上腺提取物有升压作用证明肾上腺提取物有升压作用 1899 Abel,1899 Abel,将活性成分命名为将活性成分命名为肾上腺素肾上腺素，并合，并合成成交感神经节后神经元的化学递质交感神经节后神经元的化学递质 -后发现作用相似的后发现作用相似的去甲肾上腺素去甲肾上腺素和和多巴胺多巴胺HONH2COOH酪氨酸羟化酶HONH2COOHHO多巴胺脱羧酶HONH2HO多巴胺羟化酶HONH2HOOH苯乙醇胺N甲基转移酶HONHCH3HOOH左旋多巴左旋多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素根据生理效应的不同，根据生理效应的不同，肾上腺素能受体肾上腺素能受体可分为：可分为：受
46、体受体受体受体12血管血管+瞳孔开大肌瞳孔开大肌+激动剂激动剂（拟似）（拟似）升压升压抗休克抗休克拮抗剂拮抗剂（作用的反转）（作用的反转）降压降压突触前膜突触前膜降血压降血压（负反馈）（负反馈）1心脏心脏+肾近球细胞肾近球细胞+强心和抗休克强心和抗休克抗心率失常抗心率失常降压降压，心绞痛，心绞痛2血管、支气管血管、支气管子宫肌、糖原子宫肌、糖原平喘和改善微循环平喘和改善微循环3脂肪组织脂肪组织激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病HONH2HOOHHOCHOHOOHHONH2H3COOHHOCHOH3COOHMAOCOMTCOMTMAO突触间隙胞浆外周脑内
47、CH2OHCOOHNH2HOHOOHHHCHOHOOHHO去甲肾上腺素去甲肾上腺素 脱胺脱胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素ONH2OHHOH3CHONH2OHHOCOMTMAO 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。生肾上腺素样作用的药物。按化学结构分类：按化学结构分类：1.儿茶酚胺类儿茶酚胺类2.非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类按作用的受体分类：按作用的受体分类：1.受体激动剂受体激动剂2.受体激动受体激动3.受体激动剂受体激动剂HOHOHNCH3OHHOHHCH3HNHCH3HOHNOHHOCH3CH3HOHNHOOHCH3C
48、H3CH3HOHONH2OHHXHCHCYR1NHR21、基本骨架为、基本骨架为-苯乙胺。苯乙胺。2、X-多为多为HO-，且，且HO-越多，作用越强，越多，作用越强，作用时间越短，稳定性下降。作用时间越短，稳定性下降。3、Y-多为多为HO-，药效左旋体（，药效左旋体（R构型）构型）右旋体。右旋体。4、C上上R1-为为H-（苯乙胺类）或（苯乙胺类）或CH3-（苯异丙胺类），（苯异丙胺类），且为且为CH3-时，药物稳定性增加，作用时间延长，时，药物稳定性增加，作用时间延长，中枢作用增加。中枢作用增加。5、R2为烃基，影响受体效应。随着为烃基，影响受体效应。随着R2增大，增大，受体效应减小，受体效应
49、减小，受体效应增大。受体效应增大。作用强度作用强度100-300100-3001 1作用时间作用时间皮下注射皮下注射1h1h口服口服2-6h2-6h稳定性稳定性不可口服不可口服可口服可口服中枢作用中枢作用无无有有HOHOHNCH3OHHOHHCH3HNHCH31.肾上腺素肾上腺素 (儿茶酚胺类儿茶酚胺类)HONHCH3HOOH【化学名【化学名】（R）-4-2-（甲氨基）（甲氨基）-1-羟基乙基羟基乙基-1，2-苯二酚苯二酚1 12 24 4【结构特点】邻苯二酚，苯乙胺，光学活性【结构特点】邻苯二酚，苯乙胺，光学活性【合成【合成】特殊杂质：酮体特殊杂质：酮体【性质【性质】1.酸碱两性酸碱两性2.
50、还原性（还原性（pH7）3.消旋化（消旋化（pH4）4.鉴别鉴别还原性还原性消旋化消旋化酸碱两性酸碱两性1.1.具有酚羟基的药物，一般都易发生自具有酚羟基的药物，一般都易发生自动氧化。在动氧化。在碱性条件碱性条件下，酚类尤其是下，酚类尤其是多元酚更易被氧化，生成有色的醌类多元酚更易被氧化，生成有色的醌类化合物。化合物。2.2.稳定性：异丙肾上腺素稳定性：异丙肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 右12（二）氨基醚类（二）氨基醚类【性质【性质】1.溶液呈弱酸性溶液呈弱酸性2.在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和甲醇（不溶于水）和-二
