1、第一章研究内容任 务研究方法发展简史第二章药物的跨膜转运药物的体内过程房室模型 药物消除动力学 体内药物的药量-时间关系药代动力学基本参数药物剂量的设计和优化第三章药物的基本作用药物作用的两重性量效关系受体第四章药物方面的因素机体方面的因素药物作用的选择性 发展简史发展简史 研究内容研究内容 任任 务务 研究方法研究方法（一）（一）.药物药物(drugs)是指能查明或改变机体生理生化功能或病理状态，用于防治、诊断疾病以及计划生育的化学物质。（二）（二）.药理学药理学(pharmacology)是研究药物和机体之间相互作用规律的科学。（三）药物效应动力学（三）药物效应动力学 (pharmacod
2、ynamics)是研究药物对机体的作用及作用 原理，也称药效学。（四）药物代谢动力学（四）药物代谢动力学(pharmacokinetics)是研究机体对药物的影响，即药物经历的吸收、分布、生物转化、排泄过程，以及体内药物浓度随时间变化的规律，也称药动学。（一）阐明药物的作用及作用原理，指导临床合理用药。是基础医学与临床医学的桥梁。（二）研究开发新药，提供药效、毒性实验依据。是医学-药学的桥梁。（三）推动生命科学的发展，以药物为工具，阐明机体的生物化学和生物物理现象，为其他生命科学提供实验方法和科学依据。现代生命科学的发展又促进药理学的发展。药理学是理论和实践紧密结合的学科。（一）实验药理学方法
3、（一）实验药理学方法：以正常动物为研究对象，在整体、器官、组织、细胞、分子水平观察药物的作用及作用机制。（二）实验治疗学方法（二）实验治疗学方法：以病理模型动物或组织器官为研究对象，观察药物的治疗作用。（三）临床药理学方法（三）临床药理学方法：以健康志愿者或病人为研究对象，研究药物的药效学、药动学及不良反应。19世纪初，化学、实验生理学发展为现代药理学的产生奠定了基础。德国科学家R.Buchheim创立了第一个药理实验室，用动物实验方法研究药物对机体的作用，编写出第一本药理学教科书，也是世界上第一位药理学教授，为现代药理学的建立和发展作出了伟大的贡献。20世纪药理学迅速向纵深发展，涌现了许多新
4、的分支科学：生化药理学、细胞药理学、分子药理学、神经药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学 是研究药物在体内的吸收、是研究药物在体内的吸收、分布、生物转化、排泄过程及分布、生物转化、排泄过程及药物在体内转运和转化的量变药物在体内转运和转化的量变规律。规律。体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 药物的跨膜转运药物的跨膜转运 药物的体内过程药物的体内过程 房室模型房室模型 药物消除动力学药物消除动力学 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 药代动力学基本参数药代动力学基本参数 是指药物在体内通过各是指药物在体内通过各种生物膜转运的过程。种生物膜转运的过程。主要有两种方式：主要有两
5、种方式：主动转运和被动转运主动转运和被动转运 一药物分子的跨膜转运一药物分子的跨膜转运(transport)是指药物由低浓度一侧向是指药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运的过程。耗能，高浓度一侧转运的过程。耗能，需要载体，有饱和性，两药由需要载体，有饱和性，两药由同一载体转运时，可产生竞争同一载体转运时，可产生竞争性抑制。性抑制。（一）主动转运主动转运(active transport)（二）被动转运被动转运(passive transport)被动转运主要为简单扩散，药被动转运主要为简单扩散，药物依赖其脂溶性和膜两侧的浓度差，物依赖其脂溶性和膜两侧的浓度差，由高浓度一侧向低浓度一侧转运的由高浓度
6、一侧向低浓度一侧转运的过程。不耗能，当膜两侧药物达平过程。不耗能，当膜两侧药物达平衡时，净转运停止。衡时，净转运停止。被动转运被动转运方式：方式：1.1.过过 滤：滤：指药物分子借助流体静压或渗透指药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道，由细压随体液通过细胞膜的水性通道，由细胞的一侧到达另一侧的过程。胞的一侧到达另一侧的过程。2.2.简单扩散：简单扩散：非极性药物分子溶解于细胞非极性药物分子溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的过膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的过程。又称为程。又称为被动扩散，是药物转运的主被动扩散，是药物转运的主要方式要方式。3.3.易化扩散：易化扩散：依
7、靠载体，顺浓度梯度或顺依靠载体，顺浓度梯度或顺电化学差转运，不消耗能量。（如：电化学差转运，不消耗能量。（如：GluGlu、B B1212、甲氨喋呤）、甲氨喋呤）离子障：离子障：指分子状态（非解离型）药物分子疏指分子状态（非解离型）药物分子疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态（解水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态（解离型）药物极性高，不易通过细胞膜脂质离型）药物极性高，不易通过细胞膜脂质层的这一现象。层的这一现象。载体转运：载体转运：指细胞膜上的跨膜蛋白在细胞膜的一指细胞膜上的跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的
8、药物或改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出的过程。内源性物质释出的过程。（三）影响转运的因素（三）影响转运的因素 药物转运速度与药物性质、膜两侧药物浓药物转运速度与药物性质、膜两侧药物浓度梯度、膜的性质、面积有关。药物以简单扩度梯度、膜的性质、面积有关。药物以简单扩散方式转运时，分子量小，非离子型（脂溶性散方式转运时，分子量小，非离子型（脂溶性高、极性低）易转运。反之，则不易转运。多高、极性低）易转运。反之，则不易转运。多数药物为弱酸数药物为弱酸/碱性化合物，其离子化程度受其碱性化合物，其离子化程度受其pKapKa及体液及体液pHpH的影响。的影响。pKa:指药物解离指药物解离5
9、0时，所在环境的时，所在环境的pH值。值。各药物都有其固定的各药物都有其固定的pKa。Ka：指药物的解离常数，为解离型药物浓度指药物的解离常数，为解离型药物浓度与非解离型药物浓度之比。与非解离型药物浓度之比。根据Handerson-Hasselbalch公式：极性分子：极性分子：指药物分子内部正负电荷分布不平衡，但总指药物分子内部正负电荷分布不平衡，但总的电荷数目相等，整个分子对外部并不显示带的电荷数目相等，整个分子对外部并不显示带正、负电荷。正、负电荷。非极性分子：非极性分子：指药物分子内部正负电荷分布平衡，总电指药物分子内部正负电荷分布平衡，总电荷数目相等，整个分子不显示带正、负电荷的荷数
10、目相等，整个分子不显示带正、负电荷的现象。现象。解离型分子：解离型分子：指水溶性药物在溶液中水解后生成离子型指水溶性药物在溶液中水解后生成离子型分子，在分子内部电荷数目不相等，带有正或分子，在分子内部电荷数目不相等，带有正或负电荷。不易跨膜转运。负电荷。不易跨膜转运。当药物当药物pKapKa与体液与体液pHpH之差以数学值之差以数学值变化时，药物的离子型与非离子型的变化时，药物的离子型与非离子型的比值以指数值相应变化，即比值以指数值相应变化，即pHpH的微小的微小改变即可明显影响药物解离，进而影改变即可明显影响药物解离，进而影响其转运。通常是：响其转运。通常是：1 1、弱酸弱酸/碱性碱性药物在
11、药物在碱碱/酸性酸性环境中环境中易解离，不易转运；易解离，不易转运；2 2、弱酸弱酸/碱性碱性药物在药物在酸酸/碱性碱性环境中环境中不易解离，易转运。不易解离，易转运。厚度厚度通透系数通透系数面积面积药物的转运符合Fick定律：通透量通透量=(C1-C2)二药物的体内过程二药物的体内过程 代谢物代谢物体循环体循环游离型药游离型药吸吸 收收结合结合结合结合作用部位作用部位“受体受体”组织库组织库结合结合结合型药结合型药排排 泄泄游离游离游离游离生物转生物转化化药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系 药物自用药部位转运入血液循环的过程。吸收速度及吸收量影响药物的起效快慢和作用强弱。不同给药途径
12、吸收快慢的顺序:腹腔注射腹腔注射 吸入吸入 舌下舌下 直肠直肠 肌肌肉注射肉注射 皮下注射皮下注射 口服口服 皮肤。皮肤。（一）吸收（一）吸收（absorption）1.1.口服给药口服给药 大多数药物在胃肠道是以简单扩散方式大多数药物在胃肠道是以简单扩散方式被吸收。被吸收。首关消除首关消除 first pass elimination:first pass elimination:指药物经胃肠道吸收进入门静脉，在首次指药物经胃肠道吸收进入门静脉，在首次通过肝脏时，大部分被肝脏代谢或由胆汁排通过肝脏时，大部分被肝脏代谢或由胆汁排泄，使进入体循环的有效药量减少的现象。泄，使进入体循环的有效药量减
13、少的现象。又称为又称为:首关代谢首关代谢 first pass metabolismfirst pass metabolism 首关效应首关效应 first pass effectfirst pass effect 2 2.吸入给药吸入给药 挥发性、易于气化的药物可自肺挥发性、易于气化的药物可自肺泡迅速吸收。泡迅速吸收。3 3.局部给药局部给药 其目的是在皮肤、眼鼻、咽喉、其目的是在皮肤、眼鼻、咽喉、阴道产生局部作用，高脂溶性药物可经皮给阴道产生局部作用，高脂溶性药物可经皮给药。药。4 4.舌下给药舌下给药 可避免首关效应，用药量明显可避免首关效应，用药量明显小于口服药量。小于口服药量。5 5
14、.注射给药注射给药 吸收速度取决于用药部位的血吸收速度取决于用药部位的血液循环。包括：静脉注射、肌肉注射、皮下、液循环。包括：静脉注射、肌肉注射、皮下、皮内注射、动脉内注射、鞘内注射。血管内皮内注射、动脉内注射、鞘内注射。血管内给药无吸收过程。给药无吸收过程。（二）分布（二）分布(distribution)药物随血液循环到达机体各部位的过程。影响因素：1.血浆蛋白结合率 部分药物在血液中与血浆蛋白结合后，部分药物在血液中与血浆蛋白结合后，存在结合型及游离型两种药物形式。该结合存在结合型及游离型两种药物形式。该结合特异性低，且血浆蛋白结合点有限，故在同特异性低，且血浆蛋白结合点有限，故在同时合用
15、血浆蛋白结合率高的药物时，可产生时合用血浆蛋白结合率高的药物时，可产生竞争型置换。竞争型置换。2.2.器官血流量器官血流量 硫喷妥的再分布。3.3.与组织器官的特殊亲和力与组织器官的特殊亲和力 碘富积于甲状腺，氯喹在肝脏分布多，四环素易与新生的骨、牙组织结合。4.4.体液体液pHpH及药物解离度及药物解离度 细胞内pH7.0，外pH7.4。5.5.体内屏障体内屏障 包括：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障。（三）生物转化（三）生物转化 药物在体内发生化药物在体内发生化学变化的过程。又称药物代谢学变化的过程。又称药物代谢。1.1.代谢部位代谢部位:主要在肝脏。胃肠道、肾、主要在肝脏。胃肠道、肾、皮肤、
16、肺也有代谢作用。皮肤、肺也有代谢作用。2.2.代谢步骤：代谢步骤：相：相：通过氧化、还原、水解反应，引入通过氧化、还原、水解反应，引入或脱去功能基团，使原形药生成极性增高或脱去功能基团，使原形药生成极性增高的代谢产物，多数药物由此途径灭活、经的代谢产物，多数药物由此途径灭活、经肾脏排泄。肾脏排泄。相：相：内源性物质（葡萄糖醛酸等）与内源性物质（葡萄糖醛酸等）与I I相产物结合，极性增加，经肾脏排出。相产物结合，极性增加，经肾脏排出。3.3.药物代谢酶的诱导和抑制药物代谢酶的诱导和抑制 催化药物代谢的酶主要是肝微粒体细胞色素P450氧化酶系统-肝药酶。特点：专一性低、活性有限、个体差异特点：专一
17、性低、活性有限、个体差异大、易受药物的诱导或抑制。大、易受药物的诱导或抑制。使其活性增加称肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂(enzyme inducer)，反之称肝药酶肝药酶抑制剂抑制剂(enzyme inhibiter)。苯巴比妥血药浓度服药时间(d)凝血酶原时间苯巴比妥诱导肝药酶,使双香豆素血浓度下降及凝血酶原时间缩短24681012141618氯霉素甲糖宁苯妥英氯霉素苯妥英血浆浓度甲糖宁血浆浓度时间 d氯霉素抑制肝药酶使苯妥英或甲糖宁血浆浓度上升（四）排泄 药物及其代谢产物最终排出药物及其代谢产物最终排出体外的过程。肾脏是主要排泄器官，消化道、汗体外的过程。肾脏是主要排泄器官，消化道、汗腺、唾液
18、、乳汁等也可排泄药物。腺、唾液、乳汁等也可排泄药物。1.1.肾脏排泄肾脏排泄肾小球滤过肾小球滤过 被动转运，游离型药物及代谢物被动转运，游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，速度取决于药物的分子量及均可经肾小球滤过，速度取决于药物的分子量及血浆药物浓度。血浆药物浓度。肾小管分泌肾小管分泌 主动转运，有酸性及碱性转运系主动转运，有酸性及碱性转运系统统,转运机制相同的药物在合用时可产生竟争性转运机制相同的药物在合用时可产生竟争性抑制。抑制。肾小管重吸收肾小管重吸收 被动转运，药物流经肾小管，随被动转运，药物流经肾小管，随着水分的重吸收，小管内药物浓度升高而重吸收。着水分的重吸收，小管内药物浓度升高而
19、重吸收。2.2.消化道排泄消化道排泄 有的药物及代谢物由肝脏有的药物及代谢物由肝脏胆汁胆汁肠道肠道小肠吸收，称小肠吸收，称肝肠循环肝肠循环（hepato-enterealhepato-entereal circulation)circulation)3.3.其他途径排泄其他途径排泄 可经过汗液、唾液、乳液、泪液等排泄。可经过汗液、唾液、乳液、泪液等排泄。三三.房室模型房室模型compartment model 物理模型:消除药物静注一室模型微分方程：时间曲线:C=Coe-Ket数学方程：时间血药浓度对数值=-KeCdtdC静脉注射给药一室模型示意图中央室消除药物静注二室模型外周室K21K12=
20、-K21Cp+K12CcdCpdt=-KeCc-K12Cc+K21CpdCcdt物理模型:微分方程：微分方程：时间曲线:数学方程：数学方程：C=Ae-kt+Be-kt分布相消除相A B时间血药浓度对数值静脉注射给药二室模型示意图（一）一级消除动力学(first-order kinetics)恒比消除 指体内单位时间消除的药量与血浆药物浓度成正比。血药浓度高，单位时间消除的药量多。多数药物以此方式消除。四四.药物消除动力学药物消除动力学 kCdtdCktteCC0tkCCt303.2loglog0微分方程：积分得指数方程：转换成对数方程：（二）.零级消除动力学(zero-order kineti
21、cs)恒量消除，单位时间消除一定量的药物。通常因机体的消除能力达到饱和所致。积分得指数方程：微分方程：0kdtdC00CtkCt 通常用药-时曲线来说明血浆药物浓度随时间变化的过程。五五.体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 （一）一次性给药的药-时曲线血血药药浓浓度度时间时间维持时间维持时间代谢排泄相代谢排泄相失效失效生效生效高峰浓度高峰浓度吸吸收收分分布布相相单次血管外给药后药物浓度时间曲线单次血管外给药后药物浓度时间曲线CminCmax（二）多次给药的药多次给药的药-时曲线时曲线多次间歇给药的药时曲线多次间歇给药的药时曲线时间（半衰期）时间（半衰期）稳态浓度稳态浓度药药物物浓浓
22、度度 血药浓度变化的规律(以一级动力学消除为例)同一病人分别口服和静脉注射同一病人分别口服和静脉注射阿司匹林后的药时曲线阿司匹林后的药时曲线时间时间(min)(min)CmaxTmax阿司匹林浓度阿司匹林浓度口服口服静脉注射静脉注射 1.1.等量多次用药，约经等量多次用药，约经5 5个个t t1/21/2血药浓度达血药浓度达到稳态浓度到稳态浓度（CssCss）；）；2.2.血药浓度波动于峰值血药浓度波动于峰值（CssCss-max-max）和谷和谷值值 (CssCss-min)-min)之间之间,Css-max/CssCss-max/Css-min-min 取取决于给药间隔（决于给药间隔（），
23、但平均稳态浓度不），但平均稳态浓度不变；当变；当 0 0时，即静脉恒速注射，时，即静脉恒速注射，C-tC-t 曲线平滑；曲线平滑；3.3.在达到在达到CssCss后，如中途改变给药速度，后，如中途改变给药速度，需要再经过需要再经过5 5个个t t1/21/2才能达到新的才能达到新的CssCss；4.4.负荷剂量负荷剂量(loading doseloading dose，D1D1）：指首：指首次给予使体内药物立即达到次给予使体内药物立即达到CssCss的剂量。的剂量。改变给药间隔不改变剂量时的稳态浓度改变给药间隔不改变剂量时的稳态浓度时间（时间（h）血血药药浓浓度度改变剂量不改变给药间隔时的稳态
24、浓度改变剂量不改变给药间隔时的稳态浓度时间（时间（h）血血药药浓浓度度时间（时间（h）血血药药浓浓度度单位时间内用药量不变、给药剂量单位时间内用药量不变、给药剂量和给药间隔都改变时的稳态浓度和给药间隔都改变时的稳态浓度时间（时间（h）血血药药浓浓度度重复给药及首剂加倍时的时量曲线重复给药及首剂加倍时的时量曲线变化情况和首剂加倍情况变化情况和首剂加倍情况（一）药物消除半衰期(half-life,t1/2)六六.药代动力学药代动力学基本药参数基本药参数 血浆半衰期，指血浆药物浓度下降一半所需要的时间，反映体内药物消除的速度。按一级动力学消除时：按一级动力学消除时：tkCCt303.2loglog0
25、kCCtt303.2log0021CCtkkt693.0303.22log2/1当，t 为半衰期2/1t按一级动力学消除的药物：按一级动力学消除的药物：（1）t1/2是恒定的；（2）一次用药，约经5个t1/2药物从体内基本消除；（3）多次用药，约经5个t1/2药物达稳态。时间（半衰期）时间（半衰期）血血药药浓浓度度药物的体内蓄积和消除半衰期的关系药物的体内蓄积和消除半衰期的关系1100%(1/2)=50%50%2100%(1/2)=25%75%3100%(1/2)=12.5%87.50%4100%(1/2)=6.25%93.80%5100%(1/2)=3.12%96.90%6100%(1/2)
26、=1.56%98.40%7100%(1/2)=0.78%99.20%以t1/2位给药间隔重复给药时，体内药物累积量单次给药后药物消除量t 1/2数按一级速率消除药物消除量及累积量与t1/2间关系（二）清除率(clearance,CL)单位时间内清除多少体积的血中药物。（三）消除速率常数(elimination rate constant，k)体内药物瞬时消除的百分率。t 1/2、CL、k均为反映药物消除的参数，在一级动力学时，其关系为：t =0.693/Kk=CL/Vd(四）表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）0CAVd 根据血药浓度推算体内药量
27、在理论上应占有的容积。是反映药物分布的参数。Vd 5L，主要分布于血浆；Vd=1020L，分布于全身体液；Vd 40L，分布于细胞内外液；Vd 100L，浓集于某组织。根据此公式，可由血浆浓度推算体内药物总量，或算出要达到某一有效血浆浓度所需要的给药剂量。（五）曲线下面积（五）曲线下面积 area under curvearea under curve，AUCAUC 反映了吸收进入体循环的药量反映了吸收进入体循环的药量。时间时间血血药药浓浓度度三种不同的生物利用度三种不同的生物利用度A:A:吸收速度快、吸收量完全。吸收速度快、吸收量完全。B B：吸收速度与吸收速度与A A相同，但吸收量仅为相同
28、，但吸收量仅为A A的。的。C:C:吸收量完全，但吸收速度为吸收量完全，但吸收速度为A A的。的。（六）.生物利用度(bioavailability,F)血管外给药时，药物被吸收进入血液循环的相对量和速度。反映药物吸收的参数。%100DAF%100静注静注AUCAUCF血管外%100标准药标准药受试药受试药AUCAUCF相对生物利用度相对生物利用度:绝对生物利用度绝对生物利用度:生物利用度：生物利用度：。由不同药厂生产的四种相同剂量由不同药厂生产的四种相同剂量地高辛片的生物利用度地高辛片的生物利用度生物等效性 bioequivalence 指两个药效等同的药物，它们所含有效成分的生物利用度无明
29、显差别。这样的药物具有生物等效性。七药物剂量的设计和优化七药物剂量的设计和优化 三种不同给药方案对稳态浓度的影响三种不同给药方案对稳态浓度的影响C C：负荷量给药：负荷量给药A:A:缩短给药时间缩短给药时间B B：增加给药剂量：增加给药剂量A AB BC C 药物的基本作用药物的基本作用 药物作用的选择性药物作用的选择性 受体受体 量效关系量效关系 药物作用的两重性药物作用的两重性（一）药理作用 drug action 指药物与机体间的初始作用。（二）药理效应 phamarcological effect 指药物引起机体的生理、生化或形态学的改变，是药物作用的结果。一一.药物的基本作用药物的基
30、本作用（三）兴奋(stimulation)使机体原有生理、生化功能加强的作用，如咖啡因能增强中枢神经系统功能。（四）抑制(depression)使机体原有功能减弱的作用，如镇静催眠药能减弱中枢神经系统功能。药物效应的专一称为选择性，决定了机体产生药物效应的范围。选择性低则作用广泛，不良反应较多，如阿托品，广谱抗生素；选择性高则针对性强，作用单一，不良反应少，如青霉素；选择性是相对的，低剂量时选择性高，高剂量时选择低。二二.药物作用的选择性药物作用的选择性(selectivity)（一）（一）治疗作用治疗作用 (therapeutic action)指符合用药目的,达到防治效果的作用。对因治疗
31、可消除病因，达到根治。对症治疗 不能消除病因，但可改善症状，在诊断未明或暂时无法根除病因情况下是必不可少的。三三.药物作用的两重性药物作用的两重性-治疗作用和治疗作用和 不良反应不良反应（二）不良反应（二）不良反应 (adverse reaction)与用药目的不符且对病人有害的反应。包括：1.副作用（side action）治疗量下出现的与用药目的无关的不适反应。原因：选择性低，当某一效应作为用药目的时，其它效应就成为副作用，是药物固有的作用，可以预知，可设法避免或减轻。2.毒性反应（toxic reaction）用药剂量过大，用药时间过长或机体对药物特别敏感时产生的对机体有害的反应。是过强
32、的药物作用，固有的，可以预知和应该避免的。急性毒性（acute toxicity）因剂量过大而立即发生。慢性毒性(chronic toxicity)长期用药后逐渐发生，包括致癌、致畸、致突变等特殊毒性反应。3.后遗效应（residual effect)停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。4.停药反应(withdrawal reaction)突然停药后原有的症状加剧。5.变态反应(allergic reaction)药物引起的免疫反应。6.特异质反应(idiosyncrasy)先天性遗传异常所致的反应。药物效应的强弱与其剂量的大小相关，用量-效曲线（dose-effect curve
33、）说明。（一）量反应（graded response）效应的强弱是连续增减的量变，用量反应曲线显示量-效关系。四四.量效关系量效关系（dose-effect relationship）药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线1.最小有效浓度(minimum effective concentration)开始产生效应的阈浓度。2.最大效应/效能(maximum efficacy)3.半最大效应（半效能）浓度(concentration for 50%of maximum effect,EC50)引起1/2 最大效应的浓度。量反应曲线几个特定的位点：量反应曲线几个特定的位点：4.效价强度效价
34、强度 (potency)引起等效反应相对的剂量或浓度。各种利尿药的效价强度及最大效应比较各种利尿药的效价强度及最大效应比较 效能及效价强度同为评价药物作用强度指标，因含义不同，并不平行。（二）质反应（二）质反应a a为区段反应率为区段反应率b b为累计反应率为累计反应率E E:阳性反应率阳性反应率 C C:浓度或剂量浓度或剂量质反应的量效曲线质反应的量效曲线反反应应率率abCE效应以阳性或阴性、全或无的方式表示，用质反应曲线显示量效关系。1.半数有效量(median effective dose,ED50)2.半数致死量(median lethal dose,LD50)3.治疗指数(thera
35、peutic index,TI)，即LD50/ED50，为评价药物安全性的指标。质反应曲线几个特定的位点：质反应曲线几个特定的位点：有时药物的效应量效曲线与毒性量效曲线不平行，用TI评价药物的安全性并不可靠，可用LD5/ED95或LD1与ED99间的距离(安全范围)衡量药物的安全性。苯巴比妥（苯巴比妥（ph)ph)和和A A、B B两药的量效曲线两药的量效曲线1.受体 是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。2.配体 ligand 能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。内源性配体包括神经递质、激素、抗原、抗体等；药物及毒物为外源性配体。五五.受体受体 receptor（一
36、）受体性质（一）受体性质3.亲和力 affinity 指配体与受体的结合能力。受体的数目是一定的，故受体与配体的结合有饱和性，作用于同一受体的配体间有竞争现象。4.内在活性 intrinsic activity 指药物与受体结合产生效应的能力。当两药的亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性的强弱；当内在活性相等时，则取决于亲活力的大小。A图：亲和力：图：亲和力：a=b=c;内在活性：内在活性：abcB图：亲和力：图：亲和力：xyz;内在活性：内在活性：x=y=z三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较AB（二）作用于受体的药物分类二）作用于受体的药物分类 根
37、据药物与受体结合后产生的效应不同，分为：1.激动药(agonist)与受体有亲和力及内在活性。又分为：完全激动药 部分激动药（2）部分激动药 partial agonist 有亲和力，但内在活性弱,1（1）完全激动药 full agonist 亲和力及内在活性强,=1部分激动药部分激动药 2.拮抗药(antagonist)有亲活力而无内在活性,=0，本身不产生效应，但可拮抗激动剂的效应。又分为：竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药竞争性拮抗药竞争性拮抗药（1）竞争性拮抗药 competitive antagonist与激动剂合用时，能与后者竞争与受体的结合，该结合是可逆的。增加激动药剂量，仍可达到原有
38、的效应水平，使激动药剂量效曲线平行右移，最大效应不变。（2）非竞争性拮抗药 noncompetitive antagonist 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 当与激动剂合用时，前者与受体结合牢固，使后者的亲和力及内在活性降低，量效曲线向右向下移动，最大效应降低。竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 部部分分激激动动药药 根据受体位置、受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质等特点，可分4类:1.配体门控离子通道型受体2.G-蛋白偶联受体 3.酪氨酸激酶受体 4.细胞内受体（三）受体类型（三）受体类型受体类型示意图1.配体门控离子通道型受体 ligand gated ion cha
39、nnel receptor受体类型示意图2.G-蛋白偶联受体 G-protein coupled receptor受体类型示意图3.酪氨酸激酶受体(tyrosin kinase receptor)4.细胞内受体受体类型示意图 受体在识别相应的配体并与之结合后，通过第二信使，将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应器发挥效应。（四）（四）细胞内信号转导细胞内信号转导第二信使系统示意图（五）受体的调节（五）受体的调节receptor regulation 受体蛋白在受到各种生理或药理因素的影响时，其数量、亲和力和效应可产生变化。调节方式有：受体脱敏 受体增敏 1.受体脱敏(receptor des
40、ensitization)指长期使用某种激动药后，组织或细胞对该药的敏感性和反应性下降的现象。2.受体增敏(receptor hypersensitization)长期使用拮抗药，受体的敏感性增高,停药后可引起“反跳”。向下调节(down-regulation)及向上调节(up-regulation)仅为受体的密度增加或减少。药物方面的因素 机体方面的因素（一）药物剂型及给药途径（二）联合用药 1.协同作用 synergism 2.拮抗作用 antagonism 3.相互作用 interaction 一一.药物方面的因素：药物方面的因素：（1）配伍禁忌 体外配伍直接发生的物理或化学性变化所致。
41、（3）影响药效学的相互作用:生理性协同或拮抗、受体水平协同或拮抗、干扰神经递质。（一）年龄（二）性别（三）遗传因素（四）病理状况 （五）心理因素 二二.机体方面的因素：机体方面的因素：1.耐受性 tolerance 指连续用药后机体对药物的反应性下降。若在短时间内产生则称为快速耐受性 tachyphylaxis。反复用药后对药物反应的变化：反复用药后对药物反应的变化：2.依赖性 dependence 长期用药病人要求继续用药的现象。若仅为精神上要求，称精神依赖性或习惯性(habituation);若病人已产生了躯体依赖，一旦停药会产生戒断症状(abstinent syndromen)称为成瘾性(addiction)。
