1、肿瘤遗传学优选肿瘤遗传学75:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH体细胞突变(somatic mutation)标记染色体（marker chromosome）均质染色区(HSR)双微体(DMs)第三节 肿瘤抑制基因肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。基因扩增(gene amplification)低磷酸化 抑制细胞增殖三、癌基因的激活机制肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)
2、或隐性癌基因(recessive oncogene)。二、部分重要的肿瘤抑制基因一、癌基因的发现及识别第四节 肿瘤发生的遗传学理论“恒定或特异的”标记染色体第一节 染色体异常与肿瘤类型类型来源来源比例比例癌癌上皮细胞上皮细胞 85%85%肉瘤肉瘤结缔组织、骨或肌肉组织的细胞结缔组织、骨或肌肉组织的细胞 2%2%淋巴瘤淋巴瘤免疫系统特别是脾及淋巴结的白细免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞胞 5%5%白血病白血病 骨髓造血细胞骨髓造血细胞 3%3%第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 一、一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异单克隆起源单克隆起源与与异质性异质性（
3、heterogeneity）干系干系（stem line）与与旁系旁系（side line）干系干系（stem line）与与众数众数（modal number）第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 一、一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 一、一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 标记染色体标记染色体（marker chromosome）在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产
4、生部分染色体断裂与重排，形裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体成了一些结构特殊的染色体。Ph Ph染色体染色体19601960，Nowell&Hunggerford Nowell&Hunggerford CML CML 19731973，RowleyRowley t(9;22 t(9;22）二、二、PhPh染色体的发现及其意义染色体的发现及其意义首次证明了一种染色体畸变与一种特异性首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。学研究的里程碑。PhPh染色体染色体 二、二、PhPh染色体
5、的发现及其意义染色体的发现及其意义der(22)t(9;22)(q34;q11.2)der(22)t(9;22)(q34;q11.2)三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV)1969,Huebner&Hodaro,oncogene hypothesis1970,Temin,provirus hypothesis1970,Martin,v-src(viral oncogene,v-onc)1971,Duesberg,v-src in R
6、SV1976,Bishop,C-SRC(cellular oncogene,C-ONC)第二节第二节 癌基因癌基因LTR GAGPOLENVv-srcLTR第二节第二节 癌基因癌基因 癌基因癌基因(oncogene)：原癌基因原癌基因(proto oncogene,POG)原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。v生长因子生长因子v生长因子受体生长因子受体v信号转导因子信号转导因子v转录因子转录因子v程序性细胞死亡调节因子程
7、序性细胞死亡调节因子 癌基因的分类癌基因的分类MIM 180200der(22)t(9;22)(q34;q11.Burkitt淋巴瘤(BL)“恒定或特异的”标记染色体二、Ph染色体的发现及其意义二、部分重要的肿瘤抑制基因第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)。“恒定或特异的”标记染色体NF1蛋白由2485个氨基酸组成。1969,Ephrussi&Harris,小鼠体细胞杂交实验mRNA全长
8、11 kb。WT3基因(MIM 194090)：16q3.1976,Francke,del(13q14)1.突变突变 碱基替换碱基替换 缺失缺失 插入插入 2.基因扩增基因扩增(gene amplification)均质染色区均质染色区(HSR)双微体双微体(DMs)3.染色体重排染色体重排 基因激活基因激活 基因融合基因融合 2.2.基因扩增基因扩增(gene amplification)(gene amplification)v均质染色区均质染色区(HSR)(HSR)2.2.基因扩增基因扩增(gene amplification)(gene amplification)v双微体双微体(DM
9、s)(DMs)首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。均质染色区(HSR)双微体(DMs)干系（stem line）与众数（modal number）“恒定或特异的”标记染色体1983,Cavenee,LOH of 13q14二、部分重要的肿瘤抑制基因在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体。22个外显子，mRNA全长7.Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致，发病率约为1/10000，占婴儿肿瘤的8%，3/4的肿瘤发生在4岁前，9
10、0%在20岁内发生。肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。(2)MDM2癌基因的负调节慢性髓细胞白血病(Ph 染色体)3.3.染色体重排染色体重排 基因激活基因激活BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)(BL)7575:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH1616:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9 9:t(2;8)(p12;q24)2q12:t(2;8)(p12;q24)2
11、q12:IGKIGK8q24.1:8q24.1:c-mycc-myc 3.3.染色体重排染色体重排v基因融合基因融合 慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病(Ph(Ph 染色体染色体)肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病，以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始向多发性息肉发展，直至产生癌变。肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第四节 肿
12、瘤发生的遗传学理论Wilms瘤(Wilms tumor,WT)原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，第四节 肿瘤发生的遗传学理论定位于17p13.WT3基因(MIM 194090)：16q体细胞突变(somatic mutation)首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。第三节第三节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因v1969,Ephrussi&Harris,1969,Ephrussi&Harris,小鼠体细胞小鼠体细胞杂交实验杂交实验v1971,Knudson,two-hit theory1971,Knudson,two-hit theoryv19
13、76,Francke,del(13q14)1976,Francke,del(13q14)v1983,Cavenee,LOH of 13q141983,Cavenee,LOH of 13q14v1987,1987,李文华李文华,rbrb 1.1.rbrb基因基因 2.2.p p5353基因基因 2.2.p53基因基因p p5353基因功能失活机制基因功能失活机制 (1)p53基因自身突变，导致基因自身突变，导致P53P53蛋白丧失与蛋白丧失与DNADNA结合的能力结合的能力(2)(2)MDMMDM2 2癌基因的负调节癌基因的负调节 (3)P53(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用蛋白与癌蛋白之
14、间的相互作用 3.3.WTWT1 1基因基因 4.4.MTSMTS1 1基因（基因（p p1616基因）基因）5.5.MTSMTS2 2基因（基因（P P1515基因）基因）6.6.NFNF1 1基因基因第四节 肿瘤发生的遗传学理论Burkitt淋巴瘤(BL)NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。Wilms瘤(Wilms tumor,WT)基因扩增(gene amplification)三、癌基因的激活机制mRNA全长11 kb。NF1蛋白由2485个氨基酸组成。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16 kDa。der(22)t(9;22)(q34
15、;q11.一、癌基因的发现及识别二、部分重要的肿瘤抑制基因 7.7.NFNF2 2基因基因 8.8.p p2121基因基因 9.9.p p2727基因基因 10.10.BRCABRCA1 1基因基因 11.11.BRCABRCA2 2基因基因 12.12.DCCDCC基因基因 13.13.APCAPC基因基因 14.14.p p7373基因基因 15.15.NMNM2323基因基因NMNM23-H-H1&1&NMNM23-H-H2第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论 二、肿瘤发生的染色体理论二、肿瘤发生的染色体理论第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论WT2基
16、因(MIM 194071)：11p15.Burkitt淋巴瘤(BL)定位于9p21，mRNA全长837 bp。在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体。P27蛋白由198个氨基酸组成，分子量为27kDa。目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV)第三节 肿瘤抑制基因四、肿瘤发生的二次突变假说原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。16:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL低磷酸化 抑制细胞增殖
17、 三、肿瘤发生的癌基因理论三、肿瘤发生的癌基因理论第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论Wilms瘤(Wilms tumor,WT)15个外显子，mRNA全长8.原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，NF1蛋白由2485个氨基酸组成。5 kb mRNA,210 kDa pr.又称肾母细胞瘤(nephroblastoma)是一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎肿瘤。一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异癌基因的分类因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。定位于13q12-13；三、肿瘤发生的癌基因理论三、肿瘤发生的癌基因理论
18、第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论四、肿瘤发生的二次突变假说四、肿瘤发生的二次突变假说第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论第四节第四节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论细胞增殖异常细胞增殖异常干细胞化干细胞化 正常细胞正常细胞 细胞克隆性扩增细胞克隆性扩增良性肿瘤形成良性肿瘤形成 恶性肿瘤侵袭恶性肿瘤侵袭与转移与转移 恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成 常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤MTS1基因（p16基因）3.一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征四、肿瘤发生的二次突变假说二、Ph染色体的
19、发现及其意义NF1蛋白由2485个氨基酸组成。二、癌基因、原癌基因及其功能“恒定或特异的”标记染色体mRNA全长4.RB蛋白由928个氨基酸组成，分子量为110 kDa,为一种核磷酸蛋白质一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异定位于17p13.常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征 3.3.家族性腺瘤性息肉综合征家族性腺瘤性息肉综合征(F(FAPAP)家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病，家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病，以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始向多发性息肉发展，直至产生癌变向多发性息肉发展，直至产生癌变。第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤
