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1、相关的理论基础课件2023-2-15体内药物分析3药物必须在作用部位（靶器官的受体）达到足够的药物必须在作用部位（靶器官的受体）达到足够的浓度才能产生特征性的药理效应浓度才能产生特征性的药理效应 药物在作用部位的浓度不仅与给药剂量相关，亦受药物在作用部位的浓度不仅与给药剂量相关，亦受到药物的体内过程到药物的体内过程吸收、分布、生物转化（代谢）吸收、分布、生物转化（代谢）和排泄的影响和排泄的影响研究药物在体内存在的状态及其动态变化过程的规研究药物在体内存在的状态及其动态变化过程的规律律体内药物分析的重要目的体内药物分析的重要目的(体内药物分析性质决定体内药物分析性质决定)第二章 第一节 2023

2、-2-15体内药物分析4l一、药物的吸收一、药物的吸收l二、药物的分布二、药物的分布l三、药物的生物转化药物代谢三、药物的生物转化药物代谢l四、药物的排泄四、药物的排泄第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析5药物的给药途径可以分为血管内与血管外给药药物的给药途径可以分为血管内与血管外给药血管内给药血管内给药直接通过静脉或动脉进入血液循环系直接通过静脉或动脉进入血液循环系统统血管外给药血管外给药口服、舌下、口腔粘膜、肌内、皮下、口服、舌下、口腔粘膜、肌内、皮下、皮肤、吸入以及直肠等途径皮肤、吸入以及直肠等途径药物进入血液前都要经历吸收过程药物进入血液前都要经历吸收过程药物的吸收药物的吸收

3、药物由给药部位未经化学结构变化而药物由给药部位未经化学结构变化而直接进入血液循环系统的过程。直接进入血液循环系统的过程。第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析6l胃肠道吸收（简介）胃肠道吸收（简介）l注射部位的吸收注射部位的吸收l粘膜与皮肤吸收粘膜与皮肤吸收l其他部位的吸收其他部位的吸收第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析71胃的吸收胃的吸收非离子扩散非离子扩散分子状态的脂溶性分子状态的脂溶性滞留时间短滞留时间短吸收量有限吸收量有限酸性药物酸性药物 2小肠吸收小肠吸收停留的时间长停留的时间长吸收面积大吸收面积大主要部位主要部位碱性药物碱性药物第二章 第一节 2023-2-15

4、体内药物分析83影响胃肠道吸收的因素影响胃肠道吸收的因素剂型及理化特性剂型及理化特性分散、普通和缓释分散、普通和缓释Cmax、Tmax食物食物延缓药物的吸收延缓药物的吸收不影响总量不影响总量 速度速度 地高辛地高辛 苯妥英苯妥英 量量 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 青霉素青霉素 胃肠道的功能状态胃肠道的功能状态溶解度差的药物，蠕动减慢有利溶解度差的药物，蠕动减慢有利于吸收于吸收药物的首过效应（药物的首过效应（First Pass Effect）肠液或肠壁肠液或肠壁上的肠上的肠 菌酶或在肝内受到微粒体混合功能氧化酶的菌酶或在肝内受到微粒体混合功能氧化酶的破坏破坏二氢吡啶类药物二氢吡啶类药物药物相互作用药物相

5、互作用含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、铋、铝）的药物若与四环素类、喹诺酮抗生素等同服铋、铝）的药物若与四环素类、喹诺酮抗生素等同服胃胃肠道内形成难溶解性络合物肠道内形成难溶解性络合物吸收减少（附图）吸收减少（附图）第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析9药物（血液）药物（血液）各种生理屏障各种生理屏障机体各部位可逆机体各部位可逆转运的过程称为分布转运的过程称为分布为了得到药物分布的资料，必须测定其在不同组织中为了得到药物分布的资料，必须测定其在不同组织中的浓度，这些数据往往只能从动物试验获得的浓度，这些数据往往只能从动物试验获得在此主要探讨影响药物在

6、其他组织的分布速度和程度在此主要探讨影响药物在其他组织的分布速度和程度的因素，包括以下四方面的因素，包括以下四方面第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析10l药物的化学结构与理化性质药物的化学结构与理化性质l血流量与膜通透性血流量与膜通透性l体内特殊屏障体内特殊屏障l药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合 第二章 第一节 肾小管的重吸收主动吸收与被动吸收第四节 治疗药物监测三、活性代谢物与药效的关系40g/ml出现精神异常2药物代谢的反应类型及特性近年来TDM的进展，主要体现在以下几个方面1）主动重吸收在载体蛋白的参与下，逆着浓度差和电位差，将肾小管内的溶质主动转运到小管外组织间液的

7、过程1时效关系与时效曲线影响药物代谢的因素主要是（1）疾病对药物体内过程的影响第四节在第4环节血药浓度监测为临床提供有价值的参考依据血管外给药口服、舌下、口腔粘膜、肌内、皮下、皮肤、吸入以及直肠等途径2合理解释药物活性代谢物的监测结果，应考虑的因素第三节二、血药浓度的临床应用2023-2-15体内药物分析111）药物）药物血液循环血液循环分布于组织间质液或细胞内液分布于组织间质液或细胞内液由于细胞内由于细胞内pH（一般为（一般为7.0）稍低于细胞外液（一般为）稍低于细胞外液（一般为7.4）1）弱酸性药物不易扩散进入内液，在细胞外液的浓度稍高）弱酸性药物不易扩散进入内液，在细胞外液的浓度稍高2）

8、同理，有机弱碱性药物在细胞内液中浓度稍高）同理，有机弱碱性药物在细胞内液中浓度稍高2）由于水溶性及解离型药物必须依靠特异性主动转运机制才能跨膜）由于水溶性及解离型药物必须依靠特异性主动转运机制才能跨膜进进入细胞，故多数药物大部分分布在细胞外液入细胞，故多数药物大部分分布在细胞外液3）与血浆蛋白或组织蛋白结合的药物更不能进入细胞，而游离型、）与血浆蛋白或组织蛋白结合的药物更不能进入细胞，而游离型、未未解离的脂溶性药物或能与细胞内组分结合的药物，可分布于解离的脂溶性药物或能与细胞内组分结合的药物，可分布于细细胞内胞内第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析12药物穿过细胞膜主要有被动扩散和载

9、体媒介的转运两种主要药物穿过细胞膜主要有被动扩散和载体媒介的转运两种主要方式方式被动扩散被动扩散转运速率转运速率生物膜的通透性及膜两侧的浓生物膜的通透性及膜两侧的浓度梯度和药物的脂度梯度和药物的脂/水分布系数水分布系数一级动力学（一级动力学（First Order Kinetics）许多药物的体内过程为一级转运过程，其血药浓度与给药剂许多药物的体内过程为一级转运过程，其血药浓度与给药剂量呈剂量依赖关系，这是一级动力学的特征之一量呈剂量依赖关系，这是一级动力学的特征之一第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析13载体媒介的转运载体媒介的转运又称为主动转运，其特征又称为主动转运，其特征高度选

10、择性高度选择性可为同类物质所竞争，有饱和现象可为同类物质所竞争，有饱和现象需消耗能量需消耗能量能逆电化学梯度和浓度梯度而转运能逆电化学梯度和浓度梯度而转运主动转运需借助于转运载体或转运酶（如某些膜蛋白），其主动转运需借助于转运载体或转运酶（如某些膜蛋白），其转运过程如图所示转运过程如图所示第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析14药物进入体内后，大多数能与生物大分子，特别是药物进入体内后，大多数能与生物大分子，特别是血浆蛋白（主要是白蛋白、血浆蛋白（主要是白蛋白、1酸性糖蛋白和脂蛋白）酸性糖蛋白和脂蛋白）存在不同程度结合。存在不同程度结合。药物的血浆蛋白结合率在药物的血浆蛋白结合率在0

11、1之间，比值大于之间，比值大于0.9，表示高度结合；小于表示高度结合；小于0.2者，则与血浆蛋白结合很低。者，则与血浆蛋白结合很低。由于只有游离型药物才能透过细胞膜屏障，所以与由于只有游离型药物才能透过细胞膜屏障，所以与血浆蛋白的结合直接影响药物在体内的分布。血浆蛋白的结合直接影响药物在体内的分布。第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析15药物的生物转化（药物的生物转化（biotransformation）又称为药物代谢，是指）又称为药物代谢，是指药物经过体内吸收、分布之后，在药酶的作用下经历化学结构变化的药物经过体内吸收、分布之后，在药酶的作用下经历化学结构变化的过程过程药物代谢是机

12、体对药物（视为外来异物）进行化学处置的一个药物代谢是机体对药物（视为外来异物）进行化学处置的一个不可缺少的重要环节，是机体的自我保障功能不可缺少的重要环节，是机体的自我保障功能药物多为亲脂性有机化合物，难以从肾小球滤过、滤过的药物药物多为亲脂性有机化合物，难以从肾小球滤过、滤过的药物易于被肾小管重吸收易于被肾小管重吸收机体通过生物转化将亲脂性的药物变成极性较强、更易于由肾机体通过生物转化将亲脂性的药物变成极性较强、更易于由肾脏排泄的产物脏排泄的产物代谢物代谢物第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析16l药物代谢的反应类型及过程药物代谢的反应类型及过程l药物代谢产物的药理活性药物代谢产物

13、的药理活性l影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第二章 第一节 以及原因不明的药效变化时由于只有游离型药物才能透过细胞膜屏障，所以与血浆蛋白的结合直接影响药物在体内的分布。3药物蓄积、作用蓄积和中毒反应被代谢为乙酰异烟肼药物通过胃肠道吸收，胆汁分泌排泄入小肠，再被小肠重吸收的过程有时呈现饱和现象在人体内表现出肠肝循环特性的药物有苯巴比妥、卡马西平、保泰松、洋地黄毒苷、吲哚美辛和安体舒通等药物代谢是机体对药物（视为外来异物）进行化学处置的一个不可缺少的重要环节，是机体的自我保障功能药物进入体内后，大多数能与生物大分子，特别是血浆蛋白（主要是白蛋白、1酸性糖蛋白和脂蛋白）存在不同程度结合。3）胆汁

14、排泄的效率用胆清除率表示第三节 血药浓度与合理用药3药物的药理作用类型发生改变造成药物临床效应个体差异的因素所以，游离药物浓度才真正与药物的药理效应乃至毒副反应关系密切。或诱导和抑制肝药酶的活性；活性代谢物浓度较高、活性较强心得舒口服给药生物利用度高（在吸收过程中形成4羟基心得舒）因为只有游离型（未与血浆蛋白结合）药物才能跨膜转运到达受体部位。5）药物的胆汁排泄还具有肠肝循环的特点（1）疾病对药物体内过程的影响2023-2-15体内药物分析171药物代谢的化学途径及部位药物代谢的化学途径及部位2药物代谢的反应类型及特性药物代谢的反应类型及特性1）相反应（相反应（phase I reaction

15、s）氧化氧化还原还原水解水解2）相反应相反应结合反应（结合反应（Conjugation）第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析18药物通过生物转化环节可以产生四个方面的药药物通过生物转化环节可以产生四个方面的药理结果理结果1有药理活性的药物转化成无活性物质有药理活性的药物转化成无活性物质2无药理活性的（前体）药物转变为有活性的无药理活性的（前体）药物转变为有活性的代谢产物代谢产物3药物的药理作用类型发生改变药物的药理作用类型发生改变4产生有毒物质产生有毒物质第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析19影响药物代谢的因素主要是影响药物代谢的因素主要是生理、病理及药物相互作用三个方面

16、生理、病理及药物相互作用三个方面具体体现具体体现1药物代谢的个体差异性药物代谢的个体差异性2年龄和性别对药物代谢的影响年龄和性别对药物代谢的影响3药物相互作用对药物代谢的影响药物相互作用对药物代谢的影响4疾病对药物代谢的影响疾病对药物代谢的影响 第二章第二章 第一节第一节 2023-2-15体内药物分析20药物及其代谢物从体内被清除的过程药物及其代谢物从体内被清除的过程药物的排泄药物的排泄排泄器官排泄器官肾、肝、胆、肠、肺及外分泌腺等肾、肝、胆、肠、肺及外分泌腺等最主要的最主要的肾排泄和肝胆排泄途径肾排泄和肝胆排泄途径第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析21肾脏肾脏人体排泄药物及其代

17、谢产物的重要器官人体排泄药物及其代谢产物的重要器官药物从肾脏的排泄取决于药物从肾脏的排泄取决于药物本身的理化性质药物本身的理化性质药物与血浆蛋白结合的程度药物与血浆蛋白结合的程度肾脏的生理状况肾脏的生理状况药物的肾排泄率药物的肾排泄率肾小球滤过率肾小管分泌率肾小管重吸收率肾小球滤过率肾小管分泌率肾小管重吸收率第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析22决定药物的肾脏排泄率的最主要因素决定药物的肾脏排泄率的最主要因素以肾小球滤过率为代表的以肾小球滤过率为代表的“肾功能肾功能”肾小球滤过率肾小球滤过率正常为正常为125ml/min 内源性肌酐清除率作为测定指标内源性肌酐清除率作为测定指标肾小

18、球肾小球滤过游离药物或代谢物滤过游离药物或代谢物滤过速度滤过速度肾小球滤过率及血浆蛋白结合程度肾小球滤过率及血浆蛋白结合程度第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析23 1）肾小管分泌）肾小管分泌主动转运过程主动转运过程 需有载体参与需有载体参与 有时呈现饱和现象有时呈现饱和现象分泌机制相同的两类药物合用分泌机制相同的两类药物合用竞争性抑制竞争性抑制丙磺舒和青霉素合用使青霉素排泄减少丙磺舒和青霉素合用使青霉素排泄减少 2）肾小管对药物的分泌系统）肾小管对药物的分泌系统两种途径两种途径排泄有机酸类排泄有机酸类青霉素类、苯巴比妥等青霉素类、苯巴比妥等排泄有机碱类排泄有机碱类阿米洛利、普鲁卡因

19、胺等阿米洛利、普鲁卡因胺等 第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析24肾小管的重吸收肾小管的重吸收主动吸收与被动吸收主动吸收与被动吸收1）主动重吸收）主动重吸收在载体蛋白的参与下，逆着浓在载体蛋白的参与下，逆着浓度度差和电位差，将肾小管内的溶质主动转运到小管外组织间液的过差和电位差，将肾小管内的溶质主动转运到小管外组织间液的过程程 2）被动重吸收）被动重吸收肾小管细胞膜外侧（管内）浓肾小管细胞膜外侧（管内）浓度度高时向管外组织间液进行扩散的过程高时向管外组织间液进行扩散的过程肾小管细胞对离子型弱电解质的药物通透性较小，故大部分肾小管细胞对离子型弱电解质的药物通透性较小，故大部分不能重吸

20、收而由肾脏排泄不能重吸收而由肾脏排泄药物的被动重吸收还依赖于尿液药物的被动重吸收还依赖于尿液pH的改变的改变第二章 第一节 8稳态血药浓度（Steadystate plasmaconc.1）主动重吸收在载体蛋白的参与下，逆着浓度差和电位差，将肾小管内的溶质主动转运到小管外组织间液的过程二、游离型药物浓度的测定2）胆汁排泄存在着主动转运和被动转运肾小管细胞对离子型弱电解质的药物通透性较小，故大部分不能重吸收而由肾脏排泄量 氢氯噻嗪 青霉素根据血药浓度选择适当的给药途径二、药物的分布（Distribution）二、血药浓度的临床应用原形药物血药浓度的测定一般以血清或血浆作为分析对象8稳态血药浓度（

21、Steadystate plasmaconc.决定药物的肾脏排泄率的最主要因素药物代谢动力学（Pharmacokinetics）研究药物体内过程对药理作用强度的影响第一节 药物的体内药动学过程 未合用利福平；3040g/ml出现运动失调有时呈现饱和现象或诱导和抑制肝药酶的活性；药效学研究药物对机体作用的性质、机制以及作用强度与作用时间的规律的科学临床药理学研究的重要领域血管内给药直接通过静脉或动脉进入血液循环系统2023-2-15体内药物分析251）肝胆系统）肝胆系统药物消除的另一重要途径药物消除的另一重要途径只有游离型药物才能进入肝细胞，部分直接随胆汁排出，只有游离型药物才能进入肝细胞，部分

22、直接随胆汁排出，某些药物则被药酶转化成代谢物后再随胆汁排出某些药物则被药酶转化成代谢物后再随胆汁排出原形药的胆汁排泄是比较次要的途径，但却是药物代谢物原形药的胆汁排泄是比较次要的途径，但却是药物代谢物（尤其（尤其相代谢物）消除的一个重要途径相代谢物）消除的一个重要途径2）胆汁排泄存在着主动转运和被动转运）胆汁排泄存在着主动转运和被动转运3）胆汁排泄的效率用胆清除率表示）胆汁排泄的效率用胆清除率表示 血浆药物浓度胆汁药物浓度胆汁流量胆清除率第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析264）决定具有高胆清除率的三个条件）决定具有高胆清除率的三个条件该药物必须能主动分泌该药物必须能主动分泌药物必

23、须是极性物质药物必须是极性物质相对分子量必须大于相对分子量必须大于250g/mol。后两点是因为毛细胆管具多孔性和亲脂性后两点是因为毛细胆管具多孔性和亲脂性只有分子较大的极性药物或代谢物才易被胆只有分子较大的极性药物或代谢物才易被胆汁排泄而不致于被重吸收汁排泄而不致于被重吸收第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析275）药物的胆汁排泄还具有肠肝循环的特点）药物的胆汁排泄还具有肠肝循环的特点药物及其代谢物的肠肝循环具有两层含义药物及其代谢物的肠肝循环具有两层含义药物通过胃肠道吸收，胆汁分泌排泄入小肠，再被小肠药物通过胃肠道吸收，胆汁分泌排泄入小肠，再被小肠重吸收的过程重吸收的过程药物在肝

24、内生物转化（如乙酰化、葡萄糖醛酸结合等）药物在肝内生物转化（如乙酰化、葡萄糖醛酸结合等）为代谢物，代谢物被分泌入胆汁，然后又在小肠中转化为药物为代谢物，代谢物被分泌入胆汁，然后又在小肠中转化为药物而被重吸收的过程而被重吸收的过程统称为药物及其代谢物经胆汁排泄途径的肠肝循环统称为药物及其代谢物经胆汁排泄途径的肠肝循环（enterohepatic cycle）第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析28药物及其代谢物胆汁排泄的肠肝循环在药物的延药物及其代谢物胆汁排泄的肠肝循环在药物的延迟排泄中起着重要的作用迟排泄中起着重要的作用药动学曲线上常出现双药动学曲线上常出现双吸收峰的特征吸收峰的特征

25、在人体内表现出肠肝循环特性的药物有苯巴比妥、在人体内表现出肠肝循环特性的药物有苯巴比妥、卡马西平、保泰松、洋地黄毒苷、吲哚美辛和安体舒卡马西平、保泰松、洋地黄毒苷、吲哚美辛和安体舒通等通等第二章 第一节 2023-2-15体内药物分析29l一、药物临床效应的个体差异性一、药物临床效应的个体差异性 l二、游离型药物浓度与药效的关系二、游离型药物浓度与药效的关系l三、活性代谢物与药效的关系三、活性代谢物与药效的关系l四、有效血药浓度范围四、有效血药浓度范围2023-2-15体内药物分析30l药效学及其与血药浓度的关系药效学及其与血药浓度的关系 l造成药物临床效应个体差异的因素造成药物临床效应个体差

26、异的因素 第二章 第二节 2023-2-15体内药物分析31药效学药效学研究药物对机体作用的性质、机制以及研究药物对机体作用的性质、机制以及作用强度与作用时间的规律的科学作用强度与作用时间的规律的科学药物在体内过程的转运药物在体内过程的转运 血药浓度个体差异血药浓度个体差异 受受体周围药物的体周围药物的“量量”（即浓度）变化（即浓度）变化 临床疗效差异临床疗效差异1时效关系与时效曲线时效关系与时效曲线2时效曲线与血药浓度时间曲线的关系时效曲线与血药浓度时间曲线的关系3药物蓄积、作用蓄积和中毒反应药物蓄积、作用蓄积和中毒反应 第二章 第二节 2023-2-15体内药物分析32第二章 第二节 一、

27、药物方面的因素5疾病状态1药物的剂量（1）疾病对药物体内过程的影响2药物的剂型（2）疾病影响机体对药物的反应性3制剂工艺6遗传因素4复方制剂三、环境条件方面的因素二、机体方面的因素1给药途径1年龄2时辰药理学2性别3连续用药产生耐药性3营养状态4联合用药的药物相互作用4精神因素5吸烟、嗜酒与环境污染凡影响药物体内过程（血药浓度变化）的因素，均直接凡影响药物体内过程（血药浓度变化）的因素，均直接影响药物的临床效应，主要因素归纳为表中的三个方面：影响药物的临床效应，主要因素归纳为表中的三个方面：2023-2-15体内药物分析33一般而言，药物作用的强弱与细胞外液中的药物浓度呈正比，而一般而言，药物

28、作用的强弱与细胞外液中的药物浓度呈正比，而细胞外液的药物浓度又与血液中药物浓度相平衡。因此，血药浓度可细胞外液的药物浓度又与血液中药物浓度相平衡。因此，血药浓度可作为间接反应受体部位药物浓度的指标。作为间接反应受体部位药物浓度的指标。因为只有游离型（未与血浆蛋白结合）药物才能跨膜转运到达受因为只有游离型（未与血浆蛋白结合）药物才能跨膜转运到达受体部位。所以，游离药物浓度才真正与药物的药理效应乃至毒副反应体部位。所以，游离药物浓度才真正与药物的药理效应乃至毒副反应关系密切。关系密切。目前绝大多数文献报告的血药浓度监测和药物代谢动力学研究，目前绝大多数文献报告的血药浓度监测和药物代谢动力学研究，都

29、是通过测定总药物浓度进行的，所测的药物浓度是结合型与游离型都是通过测定总药物浓度进行的，所测的药物浓度是结合型与游离型药物浓度的总和。药物浓度的总和。第二章 第二节 2023-2-15体内药物分析34一般情况下，药物的总浓度及其变化，能够反映出药理作用的强一般情况下，药物的总浓度及其变化，能够反映出药理作用的强弱及持续时间的长短，但下列情形可导致这一变化的并不平行弱及持续时间的长短，但下列情形可导致这一变化的并不平行1）与血浆蛋白具有高度亲和力）与血浆蛋白具有高度亲和力双异丙吡胺存在非线性动力双异丙吡胺存在非线性动力学特征学特征2）疾病）疾病肝、肾等疾病降低药物与血浆蛋白的结合率肝、肾等疾病降

30、低药物与血浆蛋白的结合率3）血浆蛋白结合率存在着明显的个体差异）血浆蛋白结合率存在着明显的个体差异奎尼丁血浆蛋白奎尼丁血浆蛋白结合率的范围为结合率的范围为50%90%，不同个体间游离药物浓度相差可达，不同个体间游离药物浓度相差可达10倍倍在上述因素下，监测血中游离药物浓度比总药物浓度更能真在上述因素下，监测血中游离药物浓度比总药物浓度更能真实地反映与药理效应的相关性。实地反映与药理效应的相关性。第二章 第二节 2023-2-15体内药物分析35药物在体内常可形成具有药理活性的代谢物，一般浓度较药物在体内常可形成具有药理活性的代谢物，一般浓度较低，对药理效应的影响并非显著。但在特殊情形下，却显得

31、非低，对药理效应的影响并非显著。但在特殊情形下，却显得非常重要常重要活性代谢物浓度较高、活性较强活性代谢物浓度较高、活性较强心得舒口服给药心得舒口服给药生物利用度高（在吸收过程中形成生物利用度高（在吸收过程中形成4羟基心得舒）羟基心得舒）心肝肾功能衰竭的病理状态心肝肾功能衰竭的病理状态治疗指数狭窄的药物（如抗心律失常药奎尼丁等）治疗指数狭窄的药物（如抗心律失常药奎尼丁等）测定活性代谢物的浓度有助于解释临床观察结果和阐明药测定活性代谢物的浓度有助于解释临床观察结果和阐明药理效应的变异性理效应的变异性 第二章 第二节 2023-2-15体内药物分析36多数药物的血药浓度与药理效应甚至毒副反应程度多

32、数药物的血药浓度与药理效应甚至毒副反应程度具有良好的相关性具有良好的相关性如苯妥英钠的血浆浓度如苯妥英钠的血浆浓度10g/ml无药理效应无药理效应1020g/ml具有抗癫痫与抗心率失常作用具有抗癫痫与抗心率失常作用2030g/ml出现眼球震颤出现眼球震颤3040g/ml出现运动失调出现运动失调40g/ml出现精神异常出现精神异常临床上提出临床上提出“有效血药浓度范围有效血药浓度范围”的概念的概念第二章 第二节 2023-2-15体内药物分析37有效血药浓度范围（有效血药浓度范围（therapeutic range）最低有效浓度（最低有效浓度（minimum effect concentrati

33、on,MEC）与最低毒性浓度（与最低毒性浓度（minimum toxic concentration,MTC）之间的血）之间的血药浓度范围（苯妥英钠为药浓度范围（苯妥英钠为1020g/ml）作为临床用药个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和作为临床用药个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应（常用药物的有效血药浓度范围参见表避免毒副反应（常用药物的有效血药浓度范围参见表210）第二章 第二节 2023-2-15体内药物分析38l一、血药浓度的临床意义一、血药浓度的临床意义 l二、血药浓度的临床应用二、血药浓度的临床应用 第二章 第三节 2023-2-15体内药物分析39l血药浓度与药

34、理作用强度血药浓度与药理作用强度l与血药浓度相关的药动学参数与血药浓度相关的药动学参数 第二章 第三节 2023-2-15体内药物分析40近代药理学研究证明，大多数药物的药理作用是体内药物与近代药理学研究证明，大多数药物的药理作用是体内药物与特异性受体相互作用的结果。药物受体间的相互作用遵从质量作特异性受体相互作用的结果。药物受体间的相互作用遵从质量作用定律，药物（用定律，药物（D）与受体（）与受体（R）结合形成复合物（）结合形成复合物（RD）及复合）及复合物的解离处于动态平衡状态物的解离处于动态平衡状态 R+D RDE当当D与与RD达到平衡后，生成的达到平衡后，生成的RD的量越多，则药物的药

35、理的量越多，则药物的药理作用（作用（E）越强。）越强。影响影响RD形成的因素药物在受体部位的浓度；单位容积形成的因素药物在受体部位的浓度；单位容积内受体的数量；药物与受体间亲和力的强弱内受体的数量；药物与受体间亲和力的强弱第二章 第三节 2023-2-15体内药物分析41药物与受体间的亲和力及受体的数量通常是相对稳定的，药药物与受体间的亲和力及受体的数量通常是相对稳定的，药理作用的强弱与持续时间，通常与药物在受体部位的浓度密切相理作用的强弱与持续时间，通常与药物在受体部位的浓度密切相关。关。因无法直接测定人体组织中受体部位的药物浓度，而血液中因无法直接测定人体组织中受体部位的药物浓度，而血液中

36、的药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成可逆的动态平衡。的药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成可逆的动态平衡。因而，血药浓度可间接反映药物在受体部位的浓度。所以，血药因而，血药浓度可间接反映药物在受体部位的浓度。所以，血药浓度成为研究药物体内过程及其作用规律的重要参数。浓度成为研究药物体内过程及其作用规律的重要参数。由不同时间的血药浓度绘制的血药浓度时间曲线和获得的药由不同时间的血药浓度绘制的血药浓度时间曲线和获得的药代动力学参数，已经成为治疗药物监测（代动力学参数，已经成为治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring,TDM）的理论基础。）的理论基础。第二章 第

37、三节 2023-2-15体内药物分析42在生物体内，用药剂量与疗效之间存在明显的在生物体内，用药剂量与疗效之间存在明显的“化学上等价而生化学上等价而生物学上不等价物学上不等价”的现象的现象保泰松的抗炎有效剂量在兔与人中分别为保泰松的抗炎有效剂量在兔与人中分别为300mg/kg和和10mg/kg（相差（相差30倍），但有效血药浓度都在倍），但有效血药浓度都在1020g/ml之间之间相同的血浆普萘洛尔浓度，在中国人中所产生的相同的血浆普萘洛尔浓度，在中国人中所产生的受体阻断受体阻断作用比白种人大作用比白种人大23倍，降压作用高倍，降压作用高510倍倍但目前对大多数药物而言，血药浓度是反映受体部位药

38、物浓度的但目前对大多数药物而言，血药浓度是反映受体部位药物浓度的可靠指标，根据血药浓度可以间接推测药物的药理作用强度可靠指标，根据血药浓度可以间接推测药物的药理作用强度第二章 第三节 2023-2-15体内药物分析43临床药理学研究的重要领域临床药理学研究的重要领域生物利用度（生物利用度（Bioavailability）研究生物体对药物的利研究生物体对药物的利用程度用程度 药物代谢动力学（药物代谢动力学（Pharmacokinetics）研究药物体内研究药物体内过程对药理作用强度的影响过程对药理作用强度的影响治疗药物监测（治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring,T

39、DM）主要关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系主要关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系药效动力学（药效动力学（Pharmacodynamics）研究受体对药理研究受体对药理作用强度的影响作用强度的影响血药浓度及其相关的体液药物浓度作为观察的重要指标血药浓度及其相关的体液药物浓度作为观察的重要指标第二章 第三节 2023-2-15体内药物分析44与血药浓度相关的药动学参数与血药浓度相关的药动学参数1药时曲线（药时曲线（Drug Conc.Time Curve2药时曲线下面积（药时曲线下面积（Area under conc.time curve,AUC）3峰值血药浓度（峰值血药浓度（Maxium

40、of drug conc.,Cmax）4达峰时间（达峰时间（Time for maxium of drug conc.,Tmax）5生物利用度（生物利用度（Bioavailability）6表现分布容积（表现分布容积（Apparent volumn of distribution,Vd）7半衰期（半衰期（Halflife,t1/2）8稳态血药浓度（稳态血药浓度（Steadystate plasmaconc.,Css）第二章 第三节 3）肝、肾功能有障碍时，代谢物是否也如原形药物一样有体内蓄积及蓄积的程度？只有分子较大的极性药物或代谢物才易被胆汁排泄而不致于被重吸收3药物相互作用对药物代谢的影响

41、TDM的首要工作是测定血液、唾液、尿液或其他体液中的原形药物浓度在血药浓度与药理效应关系已经确立的前提下，下列情况通常需要进行TDM药物进入血液前都要经历吸收过程如用荧光偏振免疫分析法和色谱法同时测定血浆中原形药物与活性代谢物浓度，由于原形药物与活性代谢物的母体结构相似，荧光偏振免疫法往往都因为交叉抗原抗体反应导致测定结果偏高一、血药浓度的临床意义3）胆汁排泄的效率用胆清除率表示在第4环节血药浓度监测为临床提供有价值的参考依据（二）血流量与膜通透性3）肝、肾功能有障碍时，代谢物是否也如原形药物一样有体内蓄积及蓄积的程度？（一）血药浓度与药理作用强度食物延缓药物的吸收不影响总量2合理解释药物活性

42、代谢物的监测结果，应考虑的因素2）胆汁排泄存在着主动转运和被动转运三、环境条件方面的因素药物与受体间的亲和力及受体的数量通常是相对稳定的，药理作用的强弱与持续时间，通常与药物在受体部位的浓度密切相关。药物的化学结构与理化性质（1）疾病对药物体内过程的影响2023-2-15体内药物分析45l根据血药浓度选择适当的药物根据血药浓度选择适当的药物l根据血药浓度选择适当的给药途径根据血药浓度选择适当的给药途径l根据血药浓度指导选择药物剂量根据血药浓度指导选择药物剂量l根据血药浓度的半衰期确定给药次数根据血药浓度的半衰期确定给药次数 第二章 第三节 2023-2-15体内药物分析46治疗药物监测（治疗药

43、物监测（TDM）是通过测定血液或其他体液中）是通过测定血液或其他体液中的药物浓度，在临床药代动力学原理的指导下，使临床给的药物浓度，在临床药代动力学原理的指导下，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应TDM对临床药物治疗的指导，主要是指设计或调整合对临床药物治疗的指导，主要是指设计或调整合理的给药方案，同时为药物过量中毒的诊断和处理提供有理的给药方案，同时为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验依据。近年来国外又将其统称为临床药代动力价值的实验依据。近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（学监测（Clinical Pharmacok

44、inetic Mornitoring,CPM）第二章 第四节 2023-2-15体内药物分析47治疗药物监测的目的治疗药物监测的目的治疗药物监测的核心目的是实现合理的给药方案个体化治疗药物监测的核心目的是实现合理的给药方案个体化协助诊断和处理药物过量中毒，及进行其临床药理学研究协助诊断和处理药物过量中毒，及进行其临床药理学研究了解患者是否遵医嘱用药，提高用药依从性了解患者是否遵医嘱用药，提高用药依从性治疗药物监测有别于临床药代动力学的研究治疗药物监测有别于临床药代动力学的研究特点特点血药浓度结果用于调整剂量，设计个体化给药方案血药浓度结果用于调整剂量，设计个体化给药方案一般只监测一次血药浓度，

45、不测药物经时变化浓度一般只监测一次血药浓度，不测药物经时变化浓度监测方法要求快速、简便、准确，以适应临床需求。监测方法要求快速、简便、准确，以适应临床需求。第二章 第四节 2023-2-15体内药物分析48l一、治疗药物监测与临床给药方案个体化一、治疗药物监测与临床给药方案个体化 l二、进行治疗药物监测的原则二、进行治疗药物监测的原则l三、监测的药物种类三、监测的药物种类l四、治疗药物监测的发展与展望四、治疗药物监测的发展与展望 第二章 第四节 2023-2-15体内药物分析49对于体内代谢呈零级动力学或饱和动力学的药物难以通过对于体内代谢呈零级动力学或饱和动力学的药物难以通过药效学指标来确定

46、最佳剂量，如抗癫痫病药药效学指标来确定最佳剂量，如抗癫痫病药苯妥英苯妥英用药个体差异较大，常规处方是每日用药个体差异较大，常规处方是每日300mg，有些病，有些病人尚不能有效控制癫痫发作，而另一些病人则已出现神经系统人尚不能有效控制癫痫发作，而另一些病人则已出现神经系统的副作用的副作用结合血药浓度监测、临床药效学指标及毒副反应的观结合血药浓度监测、临床药效学指标及毒副反应的观察，才能使临床给药方案个体化得到有效的保证察，才能使临床给药方案个体化得到有效的保证个体化给药方案确定的一般步骤个体化给药方案确定的一般步骤第二章 第四节 2023-2-15体内药物分析50在讨论临床具体病人的处方剂量和药

47、效之间的关系时，必须在讨论临床具体病人的处方剂量和药效之间的关系时，必须考虑到下面考虑到下面6个问题个问题1患者未按医嘱中的给药方案用药？患者未按医嘱中的给药方案用药？2使用了其他的同类产品，生物利用度不同而影响疗效？使用了其他的同类产品，生物利用度不同而影响疗效？3药代动力学特点的个体差异造成血药浓度的个体差异，从药代动力学特点的个体差异造成血药浓度的个体差异，从而影响疗效？而影响疗效？4虽已调整至适当的血浆药物浓度，但不能反映作用部位的虽已调整至适当的血浆药物浓度，但不能反映作用部位的药物浓度？药物浓度？5控制了作用部位的药物浓度，但未取得满意的疗效？控制了作用部位的药物浓度，但未取得满意

48、的疗效？6由于其他药物的存在而出现药效协同或拮抗作用？由于其他药物的存在而出现药效协同或拮抗作用？第二章 第四节 2023-2-15体内药物分析51在第在第1、2环节环节可通过监测血药浓度确认，并予以纠正可通过监测血药浓度确认，并予以纠正在第在第3环节环节药代动力学的个体差异，可通过监测血药浓度药代动力学的个体差异，可通过监测血药浓度予以发现和调整予以发现和调整在第在第4环节环节血药浓度监测为临床提供有价值的参考依据血药浓度监测为临床提供有价值的参考依据在第在第5环节环节药效动力学的研究范畴，但仍可通过血药浓度药效动力学的研究范畴，但仍可通过血药浓度数据发现相关信息数据发现相关信息在第在第6环

49、节环节药物相互作用可通过测定合并用药时血药浓度药物相互作用可通过测定合并用药时血药浓度的变化以及游离药物浓度的差异进行监控的变化以及游离药物浓度的差异进行监控测定血药浓度已成为指导制定合理给药方案和监测某些测定血药浓度已成为指导制定合理给药方案和监测某些药物疗效的重要手段药物疗效的重要手段第二章 第四节 2023-2-15体内药物分析52实现给药方案个体化，应重视两方面的工作实现给药方案个体化，应重视两方面的工作1获得正确的血药浓度监测数据获得正确的血药浓度监测数据1）建立专属、灵敏和准确的测定方法）建立专属、灵敏和准确的测定方法2）掌握正确的采样时间和采样方法）掌握正确的采样时间和采样方法多

50、剂量服药达到稳态血药浓度（多剂量服药达到稳态血药浓度（6.64个半衰期）后采样个半衰期）后采样达到稳态血药浓度后，评价疗效达到稳态血药浓度后，评价疗效采谷值血样采谷值血样 判断中毒判断中毒采峰值血样采峰值血样对于急症病人，可首剂给负荷剂量后再采峰值血样对于急症病人，可首剂给负荷剂量后再采峰值血样口服给药在消除相取样口服给药在消除相取样当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血第二章 第四节 2023-2-15体内药物分析532对血药浓度测定数据作出正确的解释和合理的评价对血药浓度测定数据作出正确的解释和合理的评价1）给药途径）给药途径静脉给药剂量调