1、抑郁症的药物治疗进展河南省第三人民医院 神经内科 李文华 2019年3月30日抑郁症的定义 抑郁症：是一种情感性精神障碍，通常表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，食欲减退。抑郁症诊断标准p严格的时间标准：抑郁症状持续至少严格的时间标准：抑郁症状持续至少2周。周。p严重程度标准：严重程度标准：p社会功能受损：社会功能受损：p给当事人造成痛苦或不良后果。给当事人造成痛苦或不良后果。抑郁发作的特征表现抑郁发作的特征表现u三低症状：情绪低落 思维迟缓 活动减少u三无症状：无助、无望、无价值u三自症状：自责、自罪、自杀n积极性和动机丧失n自我评价显著下降n严重而深刻的失落感
2、n兴趣显著下降和减退典型症状典型症状附加症状附加症状几乎整天心境抑郁，几乎天天如此缺乏自信心或自尊对日常活动缺乏兴趣或愉快感 不合情理的自责精力减退、易疲劳反复出现自杀或想死的念头思维能力减退、注意力不集中精神运动性改变，激越或迟滞睡眠障碍食欲改变（重：3+5；中：2+3或4；轻：2+2，2周以上）轻度轻度患者通常为症状困扰，继续进行日常的工作和社会有一定困难 中度中度患者有相当困难 重度重度患者除极有限范围内，几乎不可能继续进行日常工作社交活动。抑郁发作的严重程度抑郁发作的严重程度抑郁症流行病学资料n据统计，我国抑郁症发病率约为35，现有2 600万抑郁症患者，其中近1015最终可能死于自杀
3、。n据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第4大疾患，预计到2020年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。n美国心理学家史培勒曾说：“这种病往往袭击那些最有抱负、最有创意、工作最认真的人。”患抑郁症是不分阶级、地位和财富多寡的。抑郁症的发病机制 目前认为，抑郁症与遗传、心理、神经、内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素(NE)或(和)5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关，近年来还发现与下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈失调、谷氨酸传导障碍、神经免疫异常等因素有关，新发病机制的发现促进了新药的研发。8抗抑郁药的作用机理9抑郁症的治疗 10心理治疗u对于轻中度抑郁
4、 和药物治疗疗效相似 患者更容易接受u对于重度抑郁 疗效不及抗抑郁药 起效慢抑郁障碍的全程治疗急性期急性期 6-12 周周巩固期巩固期4-9 月月长期治疗长期治疗1年或以上年或以上缓解缓解康复康复抑郁抑郁正常心境正常心境Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)时间时间复燃复燃复发复发有有效效症状严重程度症状严重程度起效起效临床治愈临床治愈复燃复燃=起效起效4-64-6月之内症月之内症状复燃状复燃复发复发=临床治愈临床治愈4-64-6月之后新月之后新的发作的发作急性抑郁发作急性抑郁发作时时 间间1.Frank E,et al.Arch Gen Ps
5、ych.1991;48(9):851-855.2.Montgomery SA,et al.Br J Psych.1979;134:382-389.3.Judd LL,et al.J Affect Disord.2019;50:97-108.4.Keller MB.J Clin Psych.2019;65(S4):53-59临床治愈临床治愈长程治疗：急性长程治疗：急性 /巩固巩固 /维持维持对治疗药物的要求对治疗药物的要求高效（高效（high efficacy）起效迅速（起效迅速（fast onset of action）不良反应轻微（不良反应轻微（well-tolerated medicati
6、on）依从性高（依从性高（high compliance）无过度镇静（无过度镇静（no sedation）不成瘾或依赖（不成瘾或依赖（no habituation or dependence）全面考虑病人症状特点，个体化合理用药；尽可能单一用全面考虑病人症状特点，个体化合理用药；尽可能单一用药：足量、足疗程；采用最小有效剂量药：足量、足疗程；采用最小有效剂量 不良反应最小，不良反应最小，服药依从性最好服药依从性最好增量：小剂量疗效不佳时增量：小剂量疗效不佳时根据不良反应和耐受情况增根据不良反应和耐受情况增至足量（有效剂量上限）和足疗程（至足量（有效剂量上限）和足疗程（4 46 6周？）周？）换
7、药：换用同类另一种或另一类作用机制的药物换药：换用同类另一种或另一类作用机制的药物 换用为换用为MAOIs：氟西汀需停：氟西汀需停5 5周，其它周，其它SSRIs需需2 2周周 换用为换用为SSRIs：MAOIs停用停用2 2周周 联合用药：当换药无效时联用二种作用机制不同药物联合用药：当换药无效时联用二种作用机制不同药物控制症状，尽量达到临床痊愈控制症状，尽量达到临床痊愈 建议建议足疗程足疗程足量足量 一般一般24周起效，治疗有效率与时间呈正比关系周起效，治疗有效率与时间呈正比关系 用药用药68周无效，可改用其他作用机制不同的药周无效，可改用其他作用机制不同的药物物 巩固期治疗巩固期治疗 从
8、症状完全缓解起，至少从症状完全缓解起，至少46个月个月 此期间病情不稳定，复燃风险大此期间病情不稳定，复燃风险大 维持期治疗维持期治疗 首次发作：首次发作：68月月 2次以上（特别近次以上（特别近5年有年有2次发作者）次发作者）青少年发病，伴精神病性症状、病情严重、自杀风险青少年发病，伴精神病性症状、病情严重、自杀风险大、有家族史者大、有家族史者至少维持至少维持23年年 多次复发者多次复发者长期维持治疗长期维持治疗以急性期治疗量作维持剂量，更有效防止复发以急性期治疗量作维持剂量，更有效防止复发 新型抗抑郁药可提高维持依从性新型抗抑郁药可提高维持依从性 维持治疗结束后，可缓慢减药直至终止维持治疗
9、结束后，可缓慢减药直至终止观观察有无复发，减少撤药综合征，一旦有复燃征象，察有无复发，减少撤药综合征，一旦有复燃征象，恢复原治疗恢复原治疗 维持治疗可预防复发，但不能防转躁，甚至促维持治疗可预防复发，但不能防转躁，甚至促发躁狂发作发躁狂发作对双相抑郁患者：对双相抑郁患者：心境稳定剂心境稳定剂23停药方法所有抗抑郁药在长期服药后（2个月）停药时都要逐渐减量。减少抑郁复发的危险 避免戒断症状 头晕、头痛、焦虑、流感样症状、感觉异常等 在停药4872小时出现，持续1周 一般为轻度、自限性 半衰期相对较短的药物，如帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛戒断表现比氟西汀、舍曲林或西酞普兰更明显 既往用药史既往用药
10、史 药物遗传学药物遗传学 药物的药理学特征药物的药理学特征 可能的药物间相互作用可能的药物间相互作用 患者躯体状况和耐受性患者躯体状况和耐受性 抑郁亚型抑郁亚型 药物可获得性，价格和成本问题药物可获得性，价格和成本问题抑郁症治疗概况n抑郁症的治疗方法很多，以往主要给予心理治疗。近20年来，随着抑郁症发病机制研究的进展，逐步确立了药物治疗的主导地位。n现就抑郁症的药物治疗现状和进展做一概述。26抗抑郁药分类 单胺氧化酶抑制剂MAOI Monoamine oxydase inhibitor 三环类 TCAs Tricyclic antidepressants 四环类 Tetracyclic ant
11、idepressants 选择性5-HT再摄取抑制剂 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor 5-HT和NE双重再摄取抑制剂SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors 肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)27理想抗抑郁药的特点u对大多数抑郁症患者都有效u起效迅速u使用安全，即使超量也不会中毒致死u不良反应极少u几乎没有药物相互作用u半衰期适中u急性期治疗有效，而又能长期应用，预防复发28单胺氧化酶抑制剂(MAOI)u分为不可逆性MAOI和可逆性MAOI，不可逆性MAOI现已很少
12、用于临床。u可逆性MAOI代表药物为吗氯贝胺。29MAOI作用机理 MAOMAOMAO-AMAO-AMAO-BMAO-B选择性氧化苯乙胺选择性氧化苯乙胺选择性氧化选择性氧化NENE、5-HT5-HT不可逆性不可逆性MAOIMAOI用药早期就会出现抗胆碱能作用药早期就会出现抗胆碱能作用用(口干、便秘、视力模糊、排口干、便秘、视力模糊、排尿困难尿困难)、肝毒性等不良反应。、肝毒性等不良反应。使单胺类递质降解减少使单胺类递质降解减少，突触间隙内有效递质，突触间隙内有效递质水平增高。水平增高。阻断酪胺代谢，以致经酪氨酸生成大量阻断酪胺代谢，以致经酪氨酸生成大量儿茶酚胺，产生外周血管收缩作用。儿茶酚胺，
13、产生外周血管收缩作用。抑制其他酶抑制其他酶可逆性可逆性MAOIMAOI治疗作用治疗作用不良反应不良反应单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）单胺氧化酶抑制剂异丙烟肼是第一个用于治疗抑郁症的药物，其主要机理是通过抑制MAO活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的氧化降解，提高神经元突触间隙递质浓度，从而产生抗抑郁作用。此后相继有很多类似的化合物用于临床治疗，主要有苯乙肼、异丙肼等。经长期临床观察，这类药物易于引起肝脏损害、高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重的不良反应，是心血管病人和老年患者的禁药，所以国内逐渐停用。单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）80年代一种新型可逆性选择性MAO-A亚型抑制剂吗氯贝胺的发现
14、使MAOIs抗抑郁作用重新得到确认。它克服了经典MAOIs抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命缺陷，几乎没有抗胆碱能副作用，目前为止也没有对造血功能及心血管功能有毒性作用的报告。本药经肝脏CYP酶代谢，与许多药物如TCA、丁螺环酮、卡马西平、许多降糖药等有相互作用，需谨慎和其他药物合用。32吗氯贝胺u特点：抑酶作用快，停药后MAO活性恢复快。u作用：激活情绪。u应用：轻度慢性抑郁症。33吗氯贝胺相互作用u服用富含酪胺的食品可能会引起收缩压升高，严重者可脑出血，甚至死亡。u避免与SSRI、MAOI、TCA，以及肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙胺、左旋多巴等合用，也不可同哌替啶、可待因、双嘧达莫合用。西咪替
15、丁可升高吗氯贝胺的血药浓度，合用时，吗氯贝胺的剂量应减少。34三环类抗抑郁药(TCAs)作用机制u阻断NE能神经末梢和5-HT能神经末梢对NE和5-HT的再摄取，以增加突触间隙单胺递质的浓度。u有阻断乙酰胆碱、组胺、多巴胺再摄取的作用。35三环类抗抑郁药(TCAs)作用u情感低落、兴趣减退、悲观厌世、迟滞或激越等抑郁症状可获得8090的疗效；u睡眠障碍、躯体症状及植物神经系统症状70有效。36三环类抗抑郁药(TCAs)临床应用u丙咪嗪和去甲丙咪嗪有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症。u阿米替林、多塞平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症。u氯丙咪嗪用于具强迫症状的抑郁症。37三环类抗
16、抑郁药(TCAs)副作用 u拟交感胺作用 u抗胆碱能作用 u心血管作用 三环类抗抑郁药(TCAs)自20世纪50年代末至今，TCAs抗抑郁作用经受了考验，即使与新型抗抑郁药相比，它的疗效也是值得肯定的。但由于TCAs对神经递质的选择性差，所以不良反应多，使得TCAs的使用受到了一些限制。经典的TCAs有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等，其作用是通过抑制5-HT和NE再摄取来实现的，尤其是抑制NE的再摄取。其中丙咪嗪有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症；阿米替林和多虑平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症；氯丙咪嗪用于具有强迫症的抑郁症。三环类抗抑郁药(TCAs)新三环类美利曲辛(
17、四甲蒽丙胺)有抗抑郁作用，目前主要与抗精神病药氟哌噻吨组合成复合片剂黛力新。一些学者从药理学及临床应用中发现两药合用具有协同作用，能提高疗效，同时可减轻大剂量用药带来的抗胆碱能作用和锥体外系副作用。该药起效较快，不良反应少且轻微，不宜长期服用，因可致依赖性。四环类抗抑郁药(HCAs)该类药多为NE再摄取抑制药，抗抑郁作用与三环类相当，但有起效快、耐受性好，抗胆碱作用弱、心脏毒性小、还有抗焦虑作用等特点，适用于老年人和心血管患者。目前，投入临床应用的有马普替林、米安色林，瑞波西丁。四环类抗抑郁药(HCAs)瑞波西汀是第一个完全意义上的NE再摄取抑制剂，通过抑制神经元突触前膜NE再摄取来增强中枢神
18、经系统NE功能，对肾上腺素，组织胺H1，多巴胺D2，毒蕈碱胆碱受体的亲和力低。药理和生理实验表明，该药无镇静作用，不影响认知功能，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期。虽然有关该药的临床资料有限，但已有的资料表明瑞波西汀治疗抑郁是有效而安全的，不良反应发生率低。常见不良反应有口干、失眠、出汗、便秘等。42四环类抗抑郁药（新三环抗抑郁剂）与TCA相比u疗效并未增加u起效时间并未缩短u作用范围也不比TCA广泛u但少有或没有抗胆碱能的副作用，也少有心血管系统的副作用(如体位性低血压等)。代表药物马普替林、米安舍林 致死率高：治疗指数窄，急性中毒较为常见，过量中毒致死率高：治疗指数窄，急性中毒较为常见，过量中
19、毒主要表现为神经、心血管和外周抗胆碱能症状（阿托品主要表现为神经、心血管和外周抗胆碱能症状（阿托品中毒症状），出现抗胆碱能谵妄状态及致命心脏毒性作中毒症状），出现抗胆碱能谵妄状态及致命心脏毒性作用用 一次吞服一次吞服2.5g2.5g可致死，尤其老人和儿童可致死，尤其老人和儿童临床表现：昏迷、痉挛发作、心律失常，还可有兴奋、临床表现：昏迷、痉挛发作、心律失常，还可有兴奋、谵妄、躁动、高热、肠麻痹、瞳孔扩大、肌阵挛和强直，谵妄、躁动、高热、肠麻痹、瞳孔扩大、肌阵挛和强直，反射亢进、低血压、呼吸抑制、心跳骤停而死亡反射亢进、低血压、呼吸抑制、心跳骤停而死亡关键在预防，一次门诊处方量不超过关键在预防，
20、一次门诊处方量不超过2周，妥为保管周，妥为保管处理方法：支持和对症疗法处理方法：支持和对症疗法洗胃：即使服入洗胃：即使服入6小时以后，洗胃仍有必要小时以后，洗胃仍有必要毒扁豆碱：每毒扁豆碱：每0.5-1小时重复给药小时重复给药1-2mg支持疗法：输液、利尿、保持呼吸道通畅、吸氧等支持疗法：输液、利尿、保持呼吸道通畅、吸氧等处理心律失常：利多卡因、心得安和苯妥英钠等处理心律失常：利多卡因、心得安和苯妥英钠等控制癫痫发作：苯妥英钠控制癫痫发作：苯妥英钠0.25g肌注或安定肌注或安定1020mg缓慢静注缓慢静注选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs)SSRIs是目前新药开发中最多的一类，对5-HT再
21、摄取有高选择性抑制作用，几乎不影响其他神经受体，作用位点相对“单一”，不良反应少，目前已成为全球广为应用的抗抑郁一线药物。SSRIs的缺点是起效慢，用药后46周才产生明显效果。目前常用的药物有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和氟伏沙明。50选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)药理作用 通过选择性阻滞突触间隙5-HT的再摄取（对其他神经递质却没有明显的影响）使突触间隙5-HT增多，对突触后受体发挥作用。51选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)几种SSRI疗效大体相同，在SSRI之间任意换药，一般没有必要。但它们的副反应有所不同，这是在SSRI间换药的原因。52SSRI类副反应胃肠道反应
22、u恶心：见于所有SSRI，多为暂时性反应，在开始治疗第一周后消失。口服12小时后出现，应进食后服药。u腹泻：在治疗一周后减轻。见于舍曲林、氟西汀和西酞普兰。u便秘：帕罗西汀53SSRI类副反应 干扰睡眠u可影响睡眠结构，延长REM睡眠u在治疗12周出现；一旦抗抑郁作用出现，睡眠可有所改善。u不同SSRI之间有区别：氟西汀不宜用于情绪激动或入睡困难的患者；帕罗西汀的兴奋和抑制作用相当。54SSRI类副反应 锥体外系反应u包括静坐不能、肌张力障碍和帕金森病症状u多见于用帕罗西汀的患者55SSRI类副反应 性功能障碍u发生率3050，男性略多u帕罗西汀更明显u氟伏沙明这种不良反应更少56SSRI类副
23、反应 体重增加 体重少量增加是治疗有效的表现 体重明显增加发生率帕罗西汀（25）氟西汀（7）舍曲林（4）西酞普兰（35）57SSRI类副反应u口干u头痛u出汗增多u夜间磨牙58选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)临床应用u抑郁症、惊恐性障碍。优点u副作用较TCA和MAOI少u药物相互作用少u一天用药一次即可u价格效益比好选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs)氟西汀为二环类化合物，1988年在美国上市，是第一个SSRI。对强迫症也有效，国外已批准治疗强迫症。本品不良反应较少，主要有恶心，其它如头痛、口干、失眠、皮疹等均较轻，发生率也低，故适用患者长期抗复发治疗和老年抑郁症的治疗。也有报道在
24、治疗不典型抑郁症的疗效上，氟西汀不如文拉法新及吗氯贝胺。选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs)舍曲林对5-HT再摄取作用最强，选择性高，与其他药相互作用少，可推荐作为老年抑郁症病人的首选用药。该药还增加多巴胺(DA)释放，较少引起帕金森综合征、泌乳素增多、疲乏和体重增加。它能改善患者的认知和注意力，用于脑卒中后抑郁症状。选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs)氟伏沙明是唯一具有单环结构的选择性5-HT再摄取抑制剂，阻断5-HT回收最弱，通常需较高剂量才能起效(100 mgd以上)。是该类药物中引起性功能障碍最少的，也是抑郁性自杀的首选药物。另外该药激动DA神经元突触前膜上5-HT2受体，抑制
25、DA释放，改善妄想，故对妄想性抑郁也有效。选择性5-HT及NE再摄取抑制剂(SNm)文拉法辛是一类新的苯乙胺衍生物，主要药理机制为通过抑制突触前膜对5-HT及NE的再摄取的双重作用，增强中枢5-HT及NE神经递质的功能，发挥抗抑郁作用。研究显示文拉法辛治疗的第2周起效，而SSRIs起效时间为34周，提示其抗抑郁起效快。文拉法辛还具有很好的抗焦虑作用，被美国FDA批准用于治疗广泛焦虑障碍，其快速有效的抗焦虑作用有助于早期缓解抑郁症状，增加患者的依从性。缓释剂口服吸收好，相对生物利用度在96一100，T1/2约为15 h，适用于广泛抑郁症病人的长期维持治疗。63 5-HT和NE双重再摄取抑制剂(S
26、NRI)代表药物 文拉法辛作用特点u双重抑制：5-HT和NE双重再摄取抑制u快速起效：47天即可快速起效u对抑郁和焦虑同时有效u安全性高64 5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI)副作用u耐受良好，副作用温和u通常发生在治疗早期，继续治疗将减轻u存在剂量相关性655-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI)适应症 u各种类型抑郁症u焦虑症推荐剂量：治疗剂量推荐剂量：治疗剂量75300mg/d，一般为，一般为150200mg/d，分，分23次服；缓释胶囊每粒次服；缓释胶囊每粒75/150mg，日，日服服1次次不良反应发生与剂量有关，大剂量时血压可轻度升高不良反应发生与剂量有关，大剂量时血压可轻
27、度升高（药量高于（药量高于200 mg/d）常见不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震常见不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍颤、阳痿和射精障碍少数出现肝酶、血清胆固醇升高少数出现肝酶、血清胆固醇升高选择性5-HT及NE再摄取抑制剂(SNm)度洛西汀作用机制与文拉法辛相似。其抗抑郁、抗焦虑疗效确切，显效时间较快，且对躯体化症状(如全身疼痛)改善明显，不良反应较轻，服用简便(日服一次)，治疗依从性高。若使用SSRI类或其他抗抑郁药8周无效，换用此药仍有较好疗效。肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)米氮平主要作用机制为增强NE能，5-HT能的神经功能及特异
28、性阻滞5-HT2及5-HT3受体，拮抗中枢肾上腺素能神经突触前a2自身受体及异质受体，增加5-HT及NE水平。另外其对组胺H1受体也有一定程度的拮抗作用，增强镇静作用，故有利于改善抑郁症患者的睡眠障碍。推荐的起始剂量为15 mgd/1次，睡前服用，有效剂量为1545 mgd。对于肝病，肾病和老年患者应减少用量。69肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)代表药物为米氮平(mirtazapine)主要作用机制u特异性阻滞5-HT2及5-HT3受体（产生抗抑郁和抗焦虑作用）u对5HT1A、5HT1B和5HT1D受体的亲和力低（失眠、性功能障碍、恶心及烦躁不安等不良反应少）u拮抗中枢肾上腺
29、素能神经突触前2自身受体及异质受体（促进NE和5HT的释放）u对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用（镇静作用）u对外周肾上腺素能神经1受体有中等程度的拮抗作用（体位性低血压）推荐剂量：推荐剂量：30-45mg/d，1次次/日，晚上服用日，晚上服用耐受性好，口服吸收快，起效快，无明显抗胆碱耐受性好，口服吸收快，起效快，无明显抗胆碱能作用和胃肠道症状，对性功能几乎没有影响，能作用和胃肠道症状，对性功能几乎没有影响，改善睡眠障碍，复发率显著低于阿米替林改善睡眠障碍，复发率显著低于阿米替林适应证：有良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用，尤适应证：有良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用，尤其适于重度抑郁症和明显焦虑、激
30、越、失眠的患其适于重度抑郁症和明显焦虑、激越、失眠的患者及老年抑郁症者及老年抑郁症72米氮平和SSRI（西酞普兰）相比u起效时间更快u对睡眠障碍的改善更明显u与SSRIs相比对性功能影响小Nutt D.Tolerability and safety aspects ofmirtazapine.Hum psychophamacol,2019,17(Suppl 1):s37-41.其他非典型抗抑郁药 安非他酮抑制神经元对DA的再摄取，对5-HT和NE的影响较小。此药比较安全，几乎无镇静作用和抗胆碱作用，不影响心血管系统和血压，没有性功能障碍，但可能导致激越、癫痫、幻觉等精神病症状的副作用。适用于对
31、其他抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的患者，在美国已成为抑郁症治疗的主要药物之一。一种中度一种中度NE和相对弱的和相对弱的DA再摄取抑制剂，不作用于再摄取抑制剂，不作用于5-HT主要有安非他酮（主要有安非他酮（bupropion，布普品、丁胺苯丙，布普品、丁胺苯丙酮），为单环胺酮结构，化学结构与精神兴奋药苯丙酮），为单环胺酮结构，化学结构与精神兴奋药苯丙胺类似胺类似剂量：剂量：150450mg/d，缓慢加量，因半衰期短一般分，缓慢加量，因半衰期短一般分为为3次口服，每次剂量不应大于次口服，每次剂量不应大于150mg其他非典型抗抑郁药 5-HT拮抗和回收抑制剂(SARI)的奈发唑酮，有抗抑郁和抗焦虑
32、的双重作用，在改善激越、睡眠障碍、自杀及性功能障碍方面有优势。但由于有较强的镇静作用，部分限制了该药的实用性和患者的依从性，并且有潜在的肝损害的危险。其他非典型抗抑郁药 5-HT再吸收促进剂噻奈普汀作用机制为增加大脑皮质和海马神经元对5-HT的再吸收。每周1次可维持治疗长期抑郁症发作患者，对单相、双相复发性及重症抑郁症均有较好疗效，副反应罕见，可能有头晕、口干、胃肠不适。抗抑郁天然药物 天然植物药中具有抗抑郁活性的为数不少。路优泰，贯叶连翘(圣约翰草)的提取物，是国际上第一个用于抗抑郁的天然植物药，对轻、中度抑郁症有显著效果，并可改善失眠和焦虑，不良反应轻，患者能耐受。其浸膏制剂已在德国上市，
33、在德国抗轻、中度抑郁症药物市场约占50。另外柴胡，石莒蒲，银杏叶，刺五加通过强迫游泳模型或绝望动物抑郁模型也证明有明显抗抑郁作用。抑郁症增效药 经至少两种不同作用机制的抗抑郁药足量、足疗程治疗无效或收效甚微的难治性抑郁症(TRD)患者通常在原有抗抑郁药治疗的基础上加用一种或多种增效药物。这种策略可增强抗抑郁药的疗效、缩短起效时间，超过半数患者可从中受益，不失为一种有价值的选择。抑郁症增效药-锂盐 加用锂盐是最常见的增效方案。Bschor等对累计838例患者的28项研究进行荟萃分析，结果提示，加用锂盐约50有效，其中20在第1周内显效。可见该联合方案显效快、疗效显著。虽然锂盐的应用也受多尿、烦渴
34、、震颤及甲状腺功能减退等不良反应限制，但在常规抗抑郁药治疗无效时，锂盐常作为首选增效剂。抑郁症增效药-抗焦虑药 抗焦虑药丁螺环酮可通过突触前膜5-HT1A自身受体脱敏和突触后5-HT1A或5-HT2下调，增强5-HT能神经系统的活动，产牛抗抑郁作用。丁螺环酮应用初期的抗焦虑作用和继之出现的抗抑郁效应是其作为“增效剂”的基础。抑郁症增效药-新型抗精神病药物 有研究认为，抑郁症患者存在中脑边缘系统多巴胺功能失调和受体功能低下，新型抗精神病药物具有对中脑边缘的选择性作用，特别是对该区域的D1或D4受体有作用，同时引起前额叶皮层的多巴胺去甲肾上腺素的释放及和或5-HT2A的拮抗。如奥氮平，利培酮在临床
35、应用时都显示抗抑郁药合用小剂量抗精神药比单用抗抑郁药起效快，疗效显著，且没有明显增加不良反应。抑郁症增效药-其它 其它如甲状腺素，吲哚洛尔，普拉克索的抗抑研究相对较为充分，临床应用也相对较为广泛。新药的开发研究-P物质 多种研究认为神经激肽尤其是神经激肽P物质(sP)与抑郁的发生有关，sP广泛分布在中枢神经系统和周围神经系统中，与NKI受体结合调节情感反应。默克公司于1989年报道了一种有纯粹P物质拮抗活性的化合物MK，但临床前景不可观，已停止研制和开发。另一种P物质拮抗剂CP96345的化合物正在开发之中，能同时治疗抑郁和焦虑，主要阻断蓝斑部位(中枢神经系统中涉及情绪调节的区域)的神经活动。
36、新药的开发研究-CRH受体拮抗剂 肾上腺皮质激素释放激素CRH通过广泛分布于中枢的CRH1受体的介导而调节机体对应激的自主神经和情绪行为反应。CRH1受体拮抗剂可缓解CRH分泌增多产生的焦虑和抑郁症状。化合物R121919的期临床试验证明其有效，但由于肝毒性已经退出临床试验。目前有化合物等正在进行I期临床研究。新药的开发研究-谷氨酸受体拮抗剂 刺激性氨基酸神经传导子功能失调在抑郁症的病源学和病理生理学中起着重要的作用。其中谷氨酸离子受体NMDA受体拮抗剂(包括美金刚、拉莫三嗪、氯胺酮)对于TRD治疗有效，但尚缺大样本临床随机对照研究。谷氨酸代谢受体mGluR受体拮抗剂MPEP，MTEP在强迫游
37、泳和小数悬尾试验中也获得抗抑郁作用。新药的开发研究-COX-2抑制剂 大量资料证明抑郁症的发生与免疫激活导致细胞因子分泌增多有关。临床和动物实验研究结果证明，COX-2抑制剂塞来昔布作为辅助治疗对双相情感障碍患者的抑郁或混合发作可产生快速抗抑郁药的效应，其机制包括调节Th1Th2平衡，保护神经可塑性等方面。应用抗炎治疗将是抑郁症治疗的一个新途径，但需要临床大样本的验证。此外，COX-2抑制剂与心脏病和中风等副作用有关系，临床用药的安全性仍需进一步的研究。新药的开发研究-褪黑素类似物 昼夜生理节律模式的破坏已被认为是抑郁症病理生理学中的病原学因素之一，褪黑素是一种内源性神经激素，参与调解哺乳动物
38、的昼夜生理节律。Servier公司开发的agometatine即为褪黑素的萘生物(电子)等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。它是下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的5-HT受体竞争性拮抗。该药对所有类型抑郁症都有效且副作用小。91选择抗抑郁药需考虑的因素u既往对抗抑郁药的反应情况（本人或家庭成员）u服药过量的安全性u不良反应u病人年龄u伴发的躯体性/精神性疾病u同时服用的药物u药物是否取用方便u治疗费用u患者的选择倾向性92选择抗抑郁药需考虑的因素 不良反应u某些抗抑郁药（TCA类，米氮平）引起明显的体重增加，不适用于肥胖患者u高血压患者不宜服用文
39、拉法辛u焦虑或无法入睡，选择有明显镇静副作用的药物，如米氮平 选有镇静作用的抗抑郁剂，如米氮平、氟伏选有镇静作用的抗抑郁剂，如米氮平、氟伏 沙明、帕罗西汀、阿米替林、文拉法辛沙明、帕罗西汀、阿米替林、文拉法辛 治疗早期，可合并苯二氮卓类的劳拉西泮或治疗早期，可合并苯二氮卓类的劳拉西泮或 氯硝西泮（氯硝西泮（24mg/d），之后逐渐停用），之后逐渐停用 保证足量足疗程保证足量足疗程伴有躯体疾病的抑郁障碍，其抑郁症状可为脑部伴有躯体疾病的抑郁障碍，其抑郁症状可为脑部疾病的症状之一，如脑卒中，尤其是左额叶、额疾病的症状之一，如脑卒中，尤其是左额叶、额颞侧的卒中颞侧的卒中抑郁症状可能是躯体疾病的一种心
40、因性反应抑郁症状可能是躯体疾病的一种心因性反应抑郁症状也可能是躯体疾病诱发的抑郁障碍抑郁症状也可能是躯体疾病诱发的抑郁障碍抗抑郁药的疗效滞后问题 对啮齿类动物进行的研究表明，给药几分钟后即能阻滞5一HT的重摄取，但直到数个星期后才产生抗抑郁临床疗效，这降低了患者的依从性，增加了其自杀的危险性。经典抗抑郁药物(包括SSRI、MAOIs、TCAs)虽然可在数小时内迅速提高突触间隙5-HT水平，但同时激活5-HT自身受体产生负反馈抑制作用，引起5-HT神经元放电减少，继而抑制甚至取消皮层、海马等投射区域5-HT水平升高，这种5-HT1自身受体激活引起的负反馈抑制作用被认为在抗抑郁药物起效延迟过程中发
41、挥关键作用。给药23wk后，5-HT自身受体脱敏，5-HT神经元恢复正常放电，从而产生抗抑郁作。抗抑郁药物治疗总结 抗抑郁药的发展为治疗抑郁症提供了更有效的武器，但对于新型抗抑郁药尚需积累更多的临床资料，以便在具体应用时选择最适宜的药物。对于新型抗抑郁药的研究，目前主要希望在以下方面有所创新：(1)疗效方面：疗效更高，作用谱更广，包括能快速缓解自杀企图，对焦虑症状与焦虑谱系障碍有效，对难治性抑郁及精神病性抑郁有效，改善睡眠障碍。起效时间提前，达到快速起效。(2)不良反应方面：减少抗胆碱作用、心脏毒性、性功能障碍、癫痫发作、过量中毒、5-HT综合征、诱发躁狂和快速循环、突然停药的“撤药综合征”。(3)药物相互作用方面：减少药物相互作用，注意疗效与不良反应的叠加和抵消作用。(4)增加在特殊人群中应用的安全性，如老年、儿童、躯体疾病患者等。谢谢！
