1、酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16精细有机合成课件第七章 酰化 (Acidylation,Acylation)毕节学院化学与应用化学学院2012年4月酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16第七章 酰化 (Acidylation,Acylation)7.1 概述概述7.4 C-酰化酰化7.2 N-酰化酰化7.3 O-酰化（酯化）酰化（酯化）酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16n一、定义及重要性n二、酰化试剂及其活泼性n7.1 概述概述酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16一、定义及重要性一、定义
2、及重要性 有机化合物分子中与有机化合物分子中与碳碳原子、原子、氮氮原子、原子、氧氧原子或原子或硫硫原子相连的氢原子相连的氢被酰基取代被酰基取代的反应叫做的反应叫做酰化酰化反应。反应。1、定义、定义RCOLNu-H+RCONu+HL酰化剂被酰化物L:X,OCOR,OH,OR,NHRNu:RO(O),RNH(N),Ar(C)酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16 HO-S-OH HO-S-S-HO-C-OH HO-C-C-OOOOOOOOO H-C-OH H-C-CH3-C-OH CH3-C-COSO OOOO硫酸硫酸硫酰基硫酰基砜基砜基羰基羰基碳酰基碳酰基（羧基）（羧基）
3、碳酸碳酸甲酰基（醛基）甲酰基（醛基）甲酸甲酸乙酰基乙酰基乙酸乙酸苯磺酰基苯磺酰基苯甲酰基苯甲酰基 酰基酰基指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一个或几个羟基后剩余的基团。去一个或几个羟基后剩余的基团。酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-162、重要性、重要性n对有机化合物的结构修饰和前体药物对有机化合物的结构修饰和前体药物n活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团n羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护。酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16二、二、酰化试剂及其活泼性酰化试剂及其活泼性n（1）羧酸
4、）羧酸n RCOOH,HCOOH,CH3COOH,HOOCCOOH 2H2OOCH3CCH3COOCCOOOCO2(碳酸酐碳酸酐)CO(甲酸酐甲酸酐)1、常用酰化剂、常用酰化剂便宜，易水解掉，常用于保护性便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰酰化化活性较羧酸高，价格也较高，多活性较羧酸高，价格也较高，多用于活性较低的氨基或用于活性较低的氨基或-OH。(CH3CO)2O(乙酐乙酐)酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16n（3 3）酰氯）酰氯CH3-C-ClC-ClH3CSO2ClCl-C-ClNNNClClClOOO,n（4 4）羧酸酯）羧酸酯 ClCH2COOC2H5,CH
5、3COCH2COOC2H5n（5 5）酰胺）酰胺CNH2H2NOCNHOCH3CH3，CH2=CH-CH2OC=O，CS2碳酸二酰碳酸二酰氯（光气）氯（光气）三聚氯氰三聚氯氰DMF（6 6）其他）其他双乙烯酮双乙烯酮乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16u2、不同类型酰化试剂的活性、不同类型酰化试剂的活性R-COHR-CO-C-RR-CClOOOO1+2+3+1+2+酸酐 羧酸 酯 酰胺亲电酰化反应亲电酰化反应亲核酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应自由基酰化反应R COR COR CO 反应类型反应类型酰化上页 下页总目录9.19.29.39.4
6、2023-2-16 因为酰氯酰基碳原子与电负性相当高的氯原子相连，所以1+最大。酸酐与酸相比，前者的酰基碳原子所连接的氧原子上又连接了一个吸电子的碳酰基，因此，2+3+,酸酐比羧酸活泼。酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16n 在脂族酰化剂中，其反应活性随烷基碳链的增长而减弱。n 因此，只有在向氨基氮原子或羟基氧原子上引入低碳酰基时才能用羧酸作酰化剂。例如，甲酸、乙酸、草酸(乙二酸)等。在引入长碳链的酰基时，需要使用活泼的羧酸酰氯作酰化剂，或加入活化剂或缩水剂等。n当R为芳环时，由于芳环的共轭效应，活性降低。n因此，在引入芳羧酰基时也要用活泼的芳羧酰氯作酰化剂或加入活化
7、剂或缩水剂等。酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16 当脂链上或芳环上有吸电子基时酰化剂的活性增强，而有给电子基时则活性减弱。由弱酸构成的酯也可以作为酰化剂，但是它的活性比羧酸还弱。一些特殊的酯有较强的酰化能力。由强酸构成的酯，例如硫酸二甲酯和苯磺酸甲酯，则是烷化剂，而不是酰化剂，因为酯分子中烷基碳原子上的正电荷较多。酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16一些特殊的酰胺及某些具有强吸电子基团的酮类也可用作酰化剂酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-167.2 N-酰化酰化n一、N-酰化的目的酰化的目的n二、反应历程反应历程n三
8、、胺类结构对反应的影响三、胺类结构对反应的影响n四、用不同酰化试剂的四、用不同酰化试剂的N-酰化反应酰化反应酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16一、一、N-酰化的目的酰化的目的u 过渡性酰化过渡性酰化NH2NHCOCH3NHCOCH3NO2NH2NO2酰化乙酐硝化混酸 水解-CH3COOHu 永久性酰化永久性酰化改变化合物的性质：如药物性质（磺胺嘧啶）、染料色光和牢度（色酚AS）稍过量稍过量NaOH稀溶液中水解稀溶液中水解酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16过渡性N-酰化要考虑：酰氨基对下一步反应具有良好的效果；酰化剂价格低廉；酰化反应容易进
9、行，收率高，质量好；酰氨基易水解。二、反应历程二、反应历程R COZ+RNHHR COZRNHH-HZ过渡络合物R CORNHZ=-OH,-OAc ,-Cl ,-OR+亲电取代酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16 酰基是吸电子基，它使酰胺分子中氨基氮原子上的电子云密度降低，不容易再与亲电的酰化剂质点相作用，即不容易生成N,N-二酰化物。所以，在一般情况下容易制得较纯的酰胺，这和N-烷基化反应是不一样的。酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16三、胺类结构对反应的影响三、胺类结构对反应的影响n无位阻胺无位阻胺 有位阻胺有位阻胺n脂胺脂胺 芳胺芳胺n
10、伯胺伯胺 仲胺仲胺 胺类被酰化的相对反应活性：u即氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，空间位阻越小，胺被酰化的反应性越活泼。脂 肪 胺 芳 胺NH2Rp-共 轭因 为酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16u对于芳胺，环上有给电子基时，碱性增加，芳胺的反应活性增加。反之，环上有吸电子基时，碱性减弱，反应活性降低。u对于活泼的胺，可以采用弱酰化剂。对于不活泼的胺，则必须使用活泼的酰化剂。RCOOH +H2NRRCONHR +H2O四、用不同酰化试剂的四、用不同酰化试剂的N-酰化反应酰化反应n1、羧酸：如乙酸、羧酸：如乙酸（1 1）酰化能力弱（用于碱性强的芳胺）；）酰化能力
11、弱（用于碱性强的芳胺）；（2 2）反应可逆）反应可逆酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16增加酸用量脱去反应生成水高温熔融脱水法反应精馏脱水法溶剂共沸蒸馏脱水法化学脱水法措施uDCCDCC脱水法脱水法(二环己基碳化二亚胺二环己基碳化二亚胺)+NHNHCORCOOCNHNRCOOHNCN+R OHRCOOR酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16n （1 1）酰化活性较高；）酰化活性较高；n （2 2）反应温度较低（）反应温度较低（20209090，乙酐水解慢）；，乙酐水解慢）；n （3 3）酰化剂过量较少（）酰化剂过量较少（5 51010）；）；n
12、 （4 4）反应不可逆。）反应不可逆。2、酸酐：如乙酐，邻苯二甲酸酐、酸酐：如乙酐，邻苯二甲酸酐RC OCROORCHNRO+H2NRPy Et3N过量H2NR酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHNH2PhCH2CHCOOH如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，物，高温加热则可得双酰化亚胺高温加热则可得双酰化亚胺酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16NH2NH2NH2NH2.HClNHCOCH3NH2.HClNHCO
13、CH3NH2HCl 乙酐水介质中和40oCOH NH2SO3HHO3S+(CH3CO)2OCO +HN(CH3)2HCON(CH3)2甲醇钠？3、酰氯、酰氯吡啶，三乙胺，吡啶，三乙胺，N,N-N,N-二甲基苯胺等缚酸二甲基苯胺等缚酸剂剂RCOX+RNH2RCONHRHX+酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16n（1 1）酰化能力强；）酰化能力强；n（2 2）反应不可逆；）反应不可逆；n（3 3）温度低（）温度低（00或更低）；或更低）；n（4 4）酰化剂用量少；）酰化剂用量少；n（5 5）反应需加缚酸剂。）反应需加缚酸剂。OHCOOH3+PCl3H2NOHCONH色酚A
14、SNNNClClNHN=NH3CSO3HSO3Nan三聚氯氰三聚氯氰(三聚氰酰氯）酰化三聚氰酰氯）酰化酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16n（1）酰化活性很高；）酰化活性很高；n（2）有剧毒。）有剧毒。4、光气（碳酰氯）、光气（碳酰氯）酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16NaO3SOHNH-C-NHSO3NaOHO脲类化合物脲类化合物CH3NH2NH2CH3NCONCO+2COCl2+4HCl异氰酸酯异氰酸酯RNH2 +Cl-C-ClR-NH-C-ClROHR-NH-C-OROOO酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16
15、5、烯酮烯酮CH3COOBut+CH2C OtBuOH+CH3CH COOC2H5OCOCH3H2SO4CH2C OCH3CH COOC2H5OHR2CHCORO+R2C COHORROHR2C C O(98%)(89%)酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16n（1）酰化活性高；）酰化活性高；n（2）酰化剂成本高；）酰化剂成本高；n（3）酰化收率高，产品质量好；）酰化收率高，产品质量好；n（4）乙烯酮生产工艺复杂，设备投资高。）乙烯酮生产工艺复杂，设备投资高。酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16酰化上页 下页总目录9.19.29.39.4202
16、3-2-167.3 O-酰化（酯化）酰化（酯化）一、用羧酸的酯化一、用羧酸的酯化二、用酸酐的酯化二、用酸酐的酯化三、酯交换（用酯的酯化）三、酯交换（用酯的酯化）酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16 醇或酚分子中的醇或酚分子中的羟基氢原子羟基氢原子被被酰基酰基取代而生成酯取代而生成酯的反应，叫做的反应，叫做O-O-酰化酰化反应，也叫做反应，也叫做酯化酯化反应。反应。羧酸；酸酐；酯羧酸；酸酐；酯（酯交换）（酯交换）R-OH+RCOOHRCOOR+H2O一、用羧酸的酯化一、用羧酸的酯化用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯OHp-共 轭，羟 基 氧 的
17、亲 核 性 降 低，使 酚 羟 基 不 易 被 酰 化活性比较：活性比较：伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇;醇醇酚酚酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16p 质子酸催化质子酸催化下的双分子历程下的双分子历程p Lewis酸催化下的反应历程酸催化下的反应历程p酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化下的反应历程催化下的反应历程R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)n1、反应历程、反应历程R-C-OH +H+R-C-OHR-C-OHR-C-ORR-C-ORR-C-ORROH互变异构-H2O-H+OOHOHO+OHOH2OHORH酰化上页 下页总目录9.19
18、.29.39.42023-2-16n（1）用过量的低级醇）用过量的低级醇n（2）从反应混合物中蒸出水）从反应混合物中蒸出水n（3）从反应混合物中蒸出酯）从反应混合物中蒸出酯2、反应特点、反应特点 可逆可逆3、提高酯收率的方式、提高酯收率的方式酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16例例1NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)镇痛药盐酸呱替啶的合成镇痛药盐酸呱替啶的合成NCOOC2H5 HClH3C酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16n例例2O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH
19、2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16n 酸酐是较强的酰化试剂，往往要加入酸或碱酸酐是较强的酰化试剂，往往要加入酸或碱催化剂，酸的催化作用比碱强。催化剂，酸的催化作用比碱强。二、用酸酐的酯化二、用酸酐的酯化酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16u Lewis酸催化酸催化 OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+u H+催化催化1、催化反应机理、催
20、化反应机理酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16u碱催化碱催化CH3OH+Ac2ODMAF回流例C3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEACH3OAcCCOOOOHCCH3C3H7CH3无机碱：（无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂去酸剂有机碱：吡啶，有机碱：吡啶，Et3N N(CH3)2对二甲氨基吡啶DMAF酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐、三氟乙酸混合酸酐、羧酸羧酸-磺酸混合酸酐、磺酸混合酸酐、羧酸羧酸-磷酸混合酸酐、磷酸混合酸酐、羧酸羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐等。多取代苯甲酸混合酸
21、酐等。2、常见的混合酸酐：常见的混合酸酐：复杂的酸酐不易制备是其主要缺点。这时，可用复杂的酸酐不易制备是其主要缺点。这时，可用混合酸酐混合酸酐代替。代替。混合酸酐:适用于立体位组较大的羧酸的酯化.混合酸酐的应用混合酸酐的应用酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t羧酸-磺酸混合酸酐OCRSO2ORRCOOH +RSO2ClRCOCl +RSO2ClCRO+RSO2OH酰化上页 下页总目录9.19.29.39.4202
22、3-2-16ClClClCOClClClClCROOOC+RCOOH羧酸-取代苯甲酸混合酸酐CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOOCR碳 酸 酯RCOOH其 它:酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16例1：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成NOHCH3CH3(C2H5CO)2O/Py/HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3HCl酸酐作为酰化试剂的例子：酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16例2：乙酰基水杨酸甲酯的合成OHC-OCH3O-C-CH3C-OCH3OOOCH3CCH3COOO+CH3COOH乙酰基水杨酸甲酯浓H2SO
23、4酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16三、酯交换（用酯的酯化）三、酯交换（用酯的酯化）n1、酯醇交换法（最常用）、酯醇交换法（最常用）R-C-O-R +H-O-RR-C-O-R +ROHOOR-C-O-R +R-C-OHR-C-O-R +R-C-OHOOOO 2、酯酸交换法、酯酸交换法n3、酯酯交换法、酯酯交换法R-C-O-R +R-C-ORR-C-OR +R-C-OROOOO酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16NHCH3CH3CH3CH3HOHNCH3CH3CH3CH3ONHCH3CH3CH3CH3OCC(CH2)8OOHOOC-(CH2)
24、8-COOH2,2,6,6-四羟基氮杂环己烷CH3OHH3COOC-(CH2)8-COOCH3+酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-169.4 C-酰酰化化n C-C-酰化指的是碳原子上的氢被酰基取代的反酰化指的是碳原子上的氢被酰基取代的反应。应。n主要用于制备主要用于制备芳酮芳酮，芳醛芳醛和和芳羧酸芳羧酸。一、傅氏酰基化反应制芳酮一、傅氏酰基化反应制芳酮 二、二、C-C-羧化反应羧化反应 三、三、C-C-甲酰化制芳醛甲酰化制芳醛酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16一、傅氏酰基化反应制芳酮一、傅氏酰基化反应制芳酮1.酰化剂：酸酐或酸氯酰化剂：酸酐
25、或酸氯2.催化剂：酸性催化剂催化剂：酸性催化剂AlCl33.反应历程：亲电取代反应反应历程：亲电取代反应Friedel-Crafts反应，亲电质点：反应，亲电质点：OC酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16u影响因素影响因素CO的位为叔碳时发生烃化反应H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO+酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16n AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3
26、+CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次,不饱和酰化剂,分子内酯化酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16OOOCOOHCOCH3+AlCl390H2SO4100 2hOO81%COOHH2CCH3H2SO4100 2hOCH3CH3Zn-HgHCl邻对位电效应等价，但邻为位阻大，如时间长，也可进攻对位clemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基CH3用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳 酮衍生物酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16邻对位定位基对
27、反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2,-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）H2NC CH3OOSNH呋 喃噻 吩电 荷 高 的 芳 杂 环芳杂环酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16立体效应 CH3CHH3CH3C位阻大nCCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.Lewis酸：活性顺序AlBr3AlCl3FeCl3BF3SnCl4ZnCl2PPA，浓H2SO4（此反应不用溶剂）酰卤，酸酐羧酸五元杂
28、环中质子酸：NO2沸 点 高 不 好 回 收但 收 率 很 高，因 为 使 反 应 在 均 相 中 进 行催化剂的影响催化剂的影响 溶剂的影响溶剂的影响酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16u以酰氯为酰化剂以酰氯为酰化剂OCRCl+AlCl3OCOCOCRCl AlCl3RClAlCl3+AlCl4-Rabc亲电质点b：OCRClAlCl3+-HClCH CORClAlCl3RO AlCl3.c：OCR+AlCl4-+AlCl4-CRO AlCl3-HClH COR.每每mol酰氯理论消耗酰氯理论消耗1molAlCl3，实际上过量实际上过量1050。u不同酰化剂的应用不
29、同酰化剂的应用酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16u以酸酐作酰化剂以酸酐作酰化剂R CR COOOR CR COOO+AlCl3AlCl3CRClOCROAlCl2O+R CR COOO+2AlCl3 +CRO AlCl3+HClCROAlCl2O+总反应方程式：总反应方程式：CRO Al C l2OA A l l C C l l3 3CRC lO+Al C lO酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16二、二、C-羧化反应羧化反应OKOHCOOK+CO2220-230oC 0.5MPa1、水杨酸及其衍生物水杨酸及其衍生物ONaOHCOONa水杨酸
30、钠100-140oC0.5-0.6MPa+CO2ONaOHONaC-ONaO230-240oC0.5-0.6MPa 固相反应+CO2+2、2,3酸酸酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16三、三、C-甲酰化制芳醛甲酰化制芳醛 1、Vilsmeier反应反应芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代二取代甲酰胺及氧氯化磷甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。ArHN CHOR1R2POCl3ArCHONH
31、R1R2+N CHOR1R2POCl3+N CHOPOCl3R1R2ClN CHR1R2ClOPOCl3机机理理酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16N CHR1R2ClNR3R4+NR3R4HCH NR1R2ClHH2ONR3R4CH NR1R2ClNR3R4CHOHNR1R2+酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16NHCOOC2H5CHO,1hPhNCH3CHONHCOOC2H5NH3CH3CCHODMF/POCl3NH3CH3C/POCl399.5%84%酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-162、Reimer-Tiemann反应反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢环氢被甲酰基取代的反应，叫做被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-TiemannReimer-Tiemann反应。反应。酰化上页 下页总目录9.19.29.39.42023-2-16OCHOH2OOCHCl2OHCCl2CCl2+OCCl2ClCCl3+OHCHCl3
