1、 第九章第九章天然药物化学天然药物化学 Nature Medicinal chemistry生物碱生物碱武汉理工大学制药工程系武汉理工大学制药工程系Alkaloids 一、概述十九世纪德国学者十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出从鸦片中分离出吗啡碱吗啡碱(morphine)现从自然界中分离得到约现从自然界中分离得到约10000种种全国医药产品大全全国医药产品大全中收载的药物及其制剂达中收载的药物及其制剂达六十余种六十余种植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：鸦片中的吗啡吗啡镇痛作用 麻黄中的麻黄碱麻黄碱止喘作用 长春花中的长春碱长
2、春碱抗癌活性 黄连中的小檗碱小檗碱抗菌消炎作用 山莨菪碱山莨菪碱抗中毒性休克作用生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：一、概述 植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾NOOC2H5C2H5NH2普鲁卡因procaine(合成品)局麻药NCH3HCOOCH3OO古柯碱cocaine（可卡因）h指天然产的一类含氮含氮的有机化合物；h多数具有碱性有碱性且能和酸结合生成盐；h大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内氮原子在杂环内；h多数有较强的生理活性生理活性。分布分布 存在于一百多个科中如：豆科、
3、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。生物碱的定义生物碱的定义 一、概述1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成 盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等无机酸：硫酸、盐酸等。3.苷 类：以苷的形式存在于植物中；4.酯 类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。存在形式存在形式一、概述 命名规则命名规则1.类型的命名基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠)以人名命名的；如：pe
4、lletierine一、概述分类方法分类方法1.按植物来源分类；按植物来源分类；如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类；按化学结构分类；如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类；按生源结合化学分类；如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。本本 章章 内内 容容结构特点结构特点二、分类有机胺类有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）氮原子不结合在环内的一类生物碱。CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine麻黄碱的特点麻黄碱的特点:二、分类有机胺类有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）游离时可溶于水，能与
5、酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。MeOHCS2CuSO4NaOH麻+棕或黄色沉淀棕或黄色沉淀二、分类有机胺类有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）MeOHMeOCOO(CH2)4NHNH2NHNHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙碱colchicine治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用益母草碱leonurine对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。NHNH吡咯四氢吡咯重要的分：简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物。二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物简单的吡咯衍生物NNOMeM
6、eNNMeMeOOOCOMe红古豆碱cuscohygrine红古豆苦杏仁酸酯（无活性）（有活性）似阿托品药物的散瞳等作用二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物NOONMeMeMeHOHOHOO野百合碱monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物NNOO吲哚里西啶indolizidine一叶萩碱securinine二、分类吡啶衍生物吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（quinolizidine）NN吡啶喹诺里西啶二、分类吡啶衍生物吡啶衍生物NMeM
7、eNOOMeCNMeNNHO猕猴桃碱蓖麻碱金雀花碱actinidinericininecytisine二、分类吡啶衍生物吡啶衍生物NNONNOO苦参碱氧化苦参碱matrineoxymatrine二、分类莨菪烷（莨菪烷（tropane）衍生物）衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。分：颠茄生物碱（belladonna alkaloids）古柯生物碱（coca alkaloids）NCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷二、分类 莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopic acid）缩合而生成的酯：NCH3HOHCHHOOCCH2OHCHCH2OHNCH3HOCO莨菪醇莨菪酸莨菪碱（
8、阿托品）+缩合二、分类颠茄生物碱（belladonna alkaloids）莨菪碱hyoscyamine阿托品atropineCHCH2OHNCH3HOCOCHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOOCH2OHNCH3HOCOOOH东莨菪碱scopolamine山莨菪碱anisodamine樟柳碱anisodine二、分类古柯生物碱（coca alkaloids）NCH3HOHCOOH爱康宁ecgonine古柯碱cocaineNCH3HCOOCH3OCO二、分类喹啉衍生物喹啉衍生物N12345678喹 啉NNOOOOH喜树碱camptothecine治白血病和直肠癌内酯结
9、构碱化开环成盐溶于水二、分类异喹啉衍生物异喹啉衍生物分：1-苯甲基异喹啉型 双苯甲基异喹啉型 原小檗碱型 阿朴啡型 原阿朴啡型 吗啡烷型 原托品碱型N67123458异喹啉isoquinoline二、分类异喹啉衍生物异喹啉衍生物 1-苯甲基异喹啉型OONOOMeOOMeOMeMeH那可丁narcotine存在于鸦片中，具有镇咳作用与可待因相似，但无成瘾性，可替代可待因。N1-苯甲基异喹啉1-benzyl-isoquinoline二、分类双苯甲基异喹啉型NMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO唐松草碱thalicarpine二、分类原小檗碱型 protoberberineNN
10、OOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗碱（黄连素）berberine药根碱jatrorrhizine Labat R.CH2OOH2SO4CH2OHOHHCHO浓没食子酸蓝绿色二、分类 原小檗碱型NOOOONMeOMeOOMeOMe四氢黄连碱tetrahydrocoptisine延胡索乙素Corydalis B二、分类 阿朴啡型NMeNHCH3OOHCH3O阿朴啡aporphine土藤碱tuduranine二、分类 原阿朴啡型NMeONHOMeOMeO原阿朴啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）二、分类吗啡烷型N12345678910111213
11、141516吗啡烷morphinaneOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe吗啡碱morphine青藤碱sinomenine二、分类 原托品碱型NOOOOOCH3原托品碱protopine二、分类菲啶（菲啶（phenanthridine）衍生物）衍生物属异喹啉类衍生物，重要的类型有：苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类NN苯骈菲啶benzo-phenanthridine菲啶二、分类菲啶（菲啶（phenanthridine）衍生物）衍生物 苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类NOOOOOHCH3NOOOHOH白屈菜碱chelidonine石蒜碱lycorine二、分类吖啶酮（吖啶酮（acridone）衍生物）衍生物
12、N12345678910吖啶NOMeOOMe山油柑碱acronycine具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。二、分类吲哚（吲哚（yinduo）衍生物）衍生物NH1234567吲哚NHNHCONHMeMeCH2OH麦角新碱ergonovineergometrine二、分类吲哚（吲哚（yinduo）衍生物）衍生物NNCH3CH3CH3COOCH3NHNHNCH3CH3毒扁豆碱physostigmine治疗青光眼玫瑰树碱ellipticine抗癌作用，低毒。二、分类 咪唑（咪唑（imidazole）衍生物）衍生物NNONNOMe咪唑毛果芸香碱pilocarpine治疗青光眼二、分类(十一
13、十一)喹唑酮（喹唑酮（quinazolidone）衍生物）衍生物NNONNNHOOOH喹唑酮常山碱-dichroinefebrifugine抗疟作用二、分类(十二十二)嘌呤（嘌呤（purine）衍生物）衍生物NNNN123456789嘌呤NNNNNH2HOHOHHCOOH香菇嘌呤eritadenine具降脂作用二、分类(十三十三)甾体生物碱类甾体生物碱类NHHOHHHHHHOHHOHH贝母碱peimineverticine二、分类(十四十四)萜生物碱类萜生物碱类NOMeOMeOCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3OCCH3OOCH3COOH石斛碱dendrobine乌头碱aconit
14、ine二、分类(十五十五)大环生物碱类大环生物碱类ClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登碱maytansine高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分二、分类(十六十六)其他类型生物碱其他类型生物碱NNMeMeMeMeOOHClOMeONOMeOMeMeONCH3CH3OCH3OOOHHNH四甲基吡嗪（川芎嗪）tetramethylpyrazine莲氏花烷hasubanane间千金藤碱metaphanine短防已碱acutumine本本 章章 内内 容容三、理化性质（一）一般性质 （一）一般性质1.形态形态多为结晶固体，少为粉末；有熔点。少数常温下液体（多不含
15、氧，若含多成酯键）NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜碱dl-anabasine菸碱nicotine槟榔碱arecoline三、理化性质（一）一般性质2.颜色颜色多为无色或白色，少数有色。NOOOMeOMeNOOOMeOMeZnH2SO4+小檗碱四氢小檗碱（黄色）（黄色）（无色）三、理化性质（一）一般性质一叶萩碱成盐后则无色。NOO一叶萩碱（黄色）三、理化性质（一）一般性质3.味味 觉觉多具苦味。4.挥发性挥发性多无挥发性，少数具挥发性。5.旋光性旋光性多为左旋光性。有的产生变旋现象。如：菸碱 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多数左旋体呈显著生理活性。三、理化性质（一）一般性质*酸、碱均为
16、1%。6.溶解度溶解度 (1)游离碱 类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+OH-非酚性 较弱 脂溶性 +季铵碱 强 水溶性 +氧化物 半极性 中等水溶 +氮两性:Ar-OH 较弱 脂溶性 +-COOH 强 水溶性 +三、理化性质（一）一般性质 6.溶解度 (1)游离碱 少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。如：NOHMeOMeOMeONMeMeOO去甲基粉防已碱由于空间位阻且能所以不溶于碱水所以不溶于碱水Ar-OH形成分子内氢键三、理化性质（一）一般性质6.溶解度 (2)成盐Alk 多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐的水溶性往往较大。与大分子有
17、机酸所形成的盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。三、理化性质（二）碱性（二）碱性 1.碱性的来源碱性的来源N:N:H+H+生物碱生物碱盐2.碱性强弱的表示方法碱性强弱的表示方法BHH3O+B+KaB H3OBH +三、理化性质（二）碱性 2.碱性强弱的表示方法BH BpKapHlg+游离碱浓度成盐碱浓度pKa=-lgKa；pKb=-lgKb；pKa+pKb=14pKa:11极弱碱 弱 碱 中强碱 强碱 三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素（1）杂化方式N-NCCNSP3 ()SP2 ()SP()pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡椒啶pka=5.2
18、(SP2)pka=11.2(SP3)三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应NH3Me NH2NHMeMeMe N MeMe仲胺叔胺伯胺胺pka9.310.610.79.74连接供电基团则使碱性增强。连接供电基团则使碱性增强。三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应pKa:11.2 10.1 11.3 10.4NHNCH3NHNCH3ABab三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。NCH3HCOOCH3OCON CH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa=8.31pKa=9.88三、理化性质（二）碱性 3.
19、影响碱性强弱的因素（2）电子效应氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。NCOR.酰胺结构OONONNONNMeMeOMe胡椒碱咖啡因（pKa=1.22）（pKa=1.42）三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应诱导场效应：碱性降低。NNCH3N2N112菸碱=8.2=3.4pKaNNCH3pKa=5.2pKa=10.4三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（3）立体因素叔胺分子碱性降低但如：苦参碱使碱性增强NNO161苦参碱N.三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键 若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定
20、的分子内氢键）CCHOHHCH3NHCH3CCOHHCH3HNHCH3麻黄碱伪麻黄碱三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+伪麻黄碱麻黄碱OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+伪麻黄碱麻黄碱三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键pKa=9.74pKa=9.58三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构NNOMeMeOOC14蛇根碱三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构NNOMeMeOOC14蛇根碱三、理化性质（二）碱性 3.影响
21、碱性强弱的因素（5）分子内互变异构NNOMeMeOOCOMeMeOOCNN+_14蛇根碱异构化pKa=10.8三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构NOOOHOMeOMe醇胺型小檗碱 pKa=11.53NOOOMeOMe+.OH-季铵型异构化三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构NN:OO新番木鳖碱pKa=3.8NNMeOHOHHpKa=8.15阿马林碱N原子处在稠环的原子处在稠环的“桥头桥头”张力较大张力较大三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构 互变异构的条件互变异构的条件：环叔胺分子，氮原子的、位有双键；
22、环叔胺分子，氮原子的位有-OH；处于稠环桥头的N，不能异构化。三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素碱性强弱：Ar-NH2N+OHN HNH2NONH季铵季铵仲胺仲胺伯胺伯胺叔胺叔胺芳胺芳胺酰胺酰胺-供电-碱性共轭、诱导吸电-碱性三、理化性质（二）碱性 比较碱性强弱：NNNMeMeH123brevicollineA3 2 1NNNOMeH123evodiamine吴茱萸碱B1 3 2NNHCONHCHMeHCH2OHMeC123麦角新碱ergonovineN2 1 3三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）生物碱与酸成盐，对质子化来说，仲胺、叔胺生物碱成盐时，质子多结合于氮原子。季胺
23、碱、氮杂缩醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱，质子化则往往并非发生在氮原子上。三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）1.季胺碱的成盐NOHOHN+-H X-+X.-+HOH季胺碱盐水质子与OH-结合成水三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）2.含氮杂缩醛Alk的成盐质子与RO-结合成H-OR(醇或水）N CHORNCHH OH XOH 或 HOR+X-+R氮杂缩醛生物碱亚胺盐醇或水三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）2.含氮杂缩醛Alk的成盐NNOOOCH2CH3NNOCH2CH3COOHHOH+-斯米生（亚胺盐）（内脂环开裂，质子与COO 结合）-三、理化性质
24、（三）成盐（Alk成盐的机理）3.具有烯胺结构Alk的成盐NCCNCCH.+H+烯胺亚胺盐Alk质子化多在碳上，而非氮原子三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）3.具有烯胺结构Alk的成盐NONHHMeOOCNONHHMeOOCH+HClOH-二氢奥斯冬宁亚胺盐三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）*稠环桥头N原子不能形成亚胺形式的盐。NNOHHHHHO有烯胺结构有烯胺结构新士的宁新士的宁NNMeOHOHH含氮杂缩醛结构含氮杂缩醛结构阿马林碱阿马林碱三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐N ONCOH+OH-H+具有酮基的Alk成盐N原子孤电子对空
25、间上靠近酮基时，则产生跨环效应三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐NONHMeOOCOMeMeOMeOONHMeOOCMeMeOMeONOHH+.+产生跨环效应生成的盐二甲氧基皮拉菲林dimethoxy picraphylline三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化NR(CH3)NN CHNab O+亚胺盐离子（亚胺）O o（氮氧化物）三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化NHO C NN CHCH2N CHON C ORH(a或b)（乙酰胺、内酰胺化）（N-去烷基化）（甲酰胺化）(b)氮杂缩醛结构三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化NCNCHNC.AcOHg+
26、AcOHg+OAc+-中间体亚胺盐离子(氧化产物)失去氢失去氢离去基离去基成反式共平面三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化 1.氧化成亚胺及其盐类：NHNHOHNHNOHg(OAc)2aristotelinone（亚胺）三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化 2.N-去烷基化（去N-甲基、N-乙基等）OHNOONHCrO3/pyr.10 18h阿替生atisine仲胺衍生物三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化 3.酰胺化OCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3OCH3OOCH3OOHOCH3OHNOCH3HOOCH3OHNOCH3O乌头碱+KMnO41)丙酮水 (95:5)2)丙酮1)56%1
27、7.9%2)19.4%62.2%三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化 4.氮杂缩醛的形成OHOOHNOHONO宋果灵宋果拉胺songorinesongoramineAg2O 或 K3Fe(CN)6（氧化）要求处于同侧要求处于同侧三、理化性质（五）沉淀反应用途：鉴别试管、TLC或PPC显色剂；提取分离检查是否提取完全。主要内容：1.沉淀试剂 2.反应原理 3.反应条件 4.结果判断三、理化性质（五）沉淀反应 1.沉淀试剂金属盐类碘碘-碘化钾碘化钾（Wagner）KI-I2 棕褐色棕褐色沉淀碘化铋钾碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 红棕色红棕色沉淀碘化汞钾碘化汞钾（Mayer试剂）HgI
28、22KI 类白色类白色沉淀 若加过量试剂，沉淀又被溶解氯化金氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黄色黄色晶形沉淀三、理化性质（五）沉淀反应 1.沉淀试剂酸类硅钨酸硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3 乳白色乳白色酚酸类苦味酸苦味酸(Hager试剂)2,4,6-三硝基苯酚黄色黄色复盐 雷氏铵盐雷氏铵盐(Ammoniumreineckate)硫氰酸铬铵试剂 生成难溶性复盐 紫红色紫红色三、理化性质（五）沉淀反应 2.反应原理：生成更大多分子复盐和络盐NHKBiI4NH BiI4+-+K+生物碱盐碘化铋钾NHOHNO2NO2O2NOO2NNO2O2NNH+生物碱盐
29、+-苦味酸三、理化性质（五）沉淀反应 3.沉淀反应条件（1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%；（当醇含量50%时可使沉淀溶解）（3）沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）三、理化性质（五）沉淀反应 4.结果的判断（1）鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂；（沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同）（2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则 阳性结果不能判定Alk的存在 阴性结果可判断无Alk存在氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂沉淀三、理化性质常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）中草药水
30、提液CHCl3H2OH+/H2OOH-/CHCl3萃取H2OCHCl3氨基酸、蛋白质多糖、鞣质等三、理化性质（六）显色反应Labat反应 5%没食子酸的醇溶液 具有亚甲二氧基亚甲二氧基结构呈翠绿色Vitali反应 发烟硝酸和苛性碱醇溶液 结构中有苄氢苄氢存在则呈阳性反应 深紫暗红最后颜色消失三、理化性质（七）C-N键的裂解反应（基本骨架的测定）1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）2.Emde降解反应（Emde degradation）3.von Braun三级胺降解 （von Braun ternary amine degradation）三、理化性质（七）C-N键的裂解反
31、应 1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）MeCHCH2HNMeMeMeOH-胺季铵化CH3IOH-H2ONMe3+烯三甲胺水+-H消除三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）NHNMeMeHofmannHofmann+三甲胺+水NNMeMeNMeHofmannHofmannHofmann三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）反应条件：N原子的位具有H；位连电负性基团（苯），Hofmann不 脱去三甲氨。三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应（Em
32、de degradation）NMeMeNMeNMeMeOH-HofmannHofmann+MeOHEmdeNa-Hg/EtOH或H2ONMe3+H2O三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应（Emde degradation）位无H时，或位有电负性基团时钠汞齐/EtOH季铵卤化物C-N键断裂三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应（Emde degradation）裂解优先发生在处于苄基或烯丙体系的C-N键上如：娃儿藤碱（tylophorine）NMeOMeMeOMeOOMeNMeOMeMeOMeOOMe+Emde开裂苄基键三、理化性质（七）C-N键的裂解
33、反应 3.von Braun三级胺降解 （von Braun ternary amine degradation）三级胺溴化氰溴代烷二取代氨基氰化物+NRNRNCBr+R-BrCNBr三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (1)反应机制NR1R3R2CNBrNR1R3R2CNNR1R2CNNHR2R1.Br-+R3-Br酸水解脱-CN二级胺溴代烷亲核试剂亲核试剂三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 N-烷基取代，体积小者易被取代裂除。OAcOAcONMeOAcOAcONCN二乙酰吗啡碱CNBr二
34、乙酰吗啡碱降解产物三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 N原子的、为不饱和体系，则N原子的位C-N键易断裂（如：苄基或丙烯基）。NAcOAcOMeNAcOAcOMeBrCNCNBr二乙酰阿朴菲降解产物三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 C-N键中碳原子处于苯环中，则多不反应。NMeBrCNNMeBrNMeCNN-甲基二氢吲哚碱27a碳原子处于苯环中三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 C-N键的碳
35、原子处于叉链结构中，则C-N键不易断开。NOMeHNOMeHBrCNNOMeHBrNC914191419141CNBr石松碱(lycopodine)三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 立体效应影响降解产物的定向。NOOOMeOMeOONOMeOMeCNOOOMeOMeCNNBrcanadineN-C(14)N-C(6)6148CNBr空间位阻三、理化性质（一）一般性质（二）碱性（三）成盐（四）涉及氮原子的氧化（五）沉淀反应（六）显色反应（七）C-N键的裂解反应本本 章章 内内 容容四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法酸水提取
36、法 （离子交换树脂法、沉淀法）2.醇类溶剂提取法醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法与水不相混溶的有机溶剂提取法四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法：冷提法（渗漉法、冷浸法）酸性水0.1%1%H2SO4、HCl、HOAc等生药H+/H2O药渣Alk OH-/H2OH+/H2OOH-弱碱及杂质亲水性Alk四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 此法缺点：提取液体积较大（浓缩困难）提取液中水溶性杂质多 解决方法：（1）离子交换树脂法 （2）沉淀法四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法（1）离子交换树脂法RSO3HNHRSO3NHHNH4OHRSO3NH4NOH2+-+-+氢离子型阳生
37、物碱盐阳离子交换树脂的铵盐游离生物碱OH-如：有机溶剂提取Alk离子交换树脂四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法（2）沉淀法 酸提碱沉法适用于碱性弱的生物碱药 材沉 淀H2OH+/H2O提取；加碱碱化水溶性Alk、杂质不溶或难溶性Alk四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法（2）沉淀法 盐析法：适用中等弱碱。黄藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀碱化至pH=9；加NaCl达饱和掌叶防已碱四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法（2）沉淀法 雷氏铵盐沉淀法适用于季铵碱B+NH4Cr(NH3)2(SCN)4(BCr(NH3)2(SCN)4)Ag2SO4B2SO4+AgCr(NH3)2(SCN)4BaC
38、l2BaSO4+B.Cl四、提取分离（一）提取水溶液水溶液沉淀沉淀(雷氏复盐雷氏复盐)雷氏铵盐沉淀雷氏铵盐沉淀沉沉 淀淀滤滤 液液滤液滤液 (B2SO4)硫酸钡沉淀硫酸钡沉淀季铵碱的盐酸盐季铵碱的盐酸盐加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4饱和水溶液加入氯化钡（BaCl2）四、提取分离（一）提取 2.醇类溶剂提取法 生 药H+/H2O药 渣醇 液OH-/H2O醇或酸性醇挥醇；加酸水碱性较弱的碱碱性较弱的碱亲水性亲水性AlkCHCl3沉 淀AlkOH-/H2O CHCl3四、提取分离（一）提取 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法生生 药药残残 渣渣CHCl3C
39、HCl3H+/H2O碱化（如碱化（如NH4OH）（使）（使Alk游离）游离）渗滤（或浸渍）（如渗滤（或浸渍）（如CHCl3等）等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀沉淀亲水性亲水性Alk碱性较弱的碱性较弱的Alk四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 2.醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法（二）分离 溶解性重结晶法 碱性强弱pH梯度萃取 色谱法四、提取分离（二）分离生物碱的分离系统分离特定分离多用于基础研究侧重于生产实用总 碱单体Alk的分离类别指酸碱性强弱部位指极性不同依据Alk的理化性质四、提取分离（二）分离 1.根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离 （1）已知成分查文献选
40、择结晶溶剂 （2）未知成分色谱方法进行溶剂的选择 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 首先考虑的问题：所选溶剂pH值多少为宜？萃取几次能完全？萃取溶剂的最佳体积？四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法 缓冲纸色谱pHNo.1 2 3 4 5 6 7 8低 高 四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法pHNo.1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法pHNo.1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 选择最佳pH
41、的缓冲溶液进行萃取选择最佳pH的缓冲溶液进行萃取碱性碱性B A四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法pHNo.1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 该化合物具有何特性？该化合物具有何特性？两两性性化化合合物物C+四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法总碱总碱CHCl3AB BC CpHpHpH高高中中低低碱碱性性大大小小A B C四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法 利用pKa值来确定pH值pKa与pH关系：NNH+HOH-+非解离型解离型NNHNNH
42、Ka=H3O+=H3O+.四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法 利用pKa值来确定pH值NNHpKa=pH-lg+游离碱的浓度盐的浓度例：某Alk的pKa=8.0，用CHCl3从H2O中萃取，H2O的pH应调多少？pH=pKa+2=8+2=10四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （2）判断分离的难易程度萃取次数K1K2=值大，则易分离（K1 K2）K=1rRf1-Rfr-纸层析定数四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （2）判断分离的难易程度萃取次数K=12Rf1-RfK1K2=Rf1(1-Rf1)=Rf2(
43、1-Rf2)100 1次萃取可达90%以上 10 萃取需1012次 2 需1000次以上萃取（CCD法）1 不能分离四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （3）萃取溶剂的最佳体积容积比（R）例：设K1=1.3 K2=3.0 按上式计算得 R=1/2。即，有机相与水相容积比为1:2，1份有机相与2份水相进行萃取。R=VVorgH2OV-溶剂体积R=K1K2.1四、提取分离（二）分离 3.色谱法吸附剂：柱色谱法常用氧化铝氧化铝（偶用硅胶）；展开剂：游离Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱化合物极性判断：相似结构：双键多、含氧官能团多则极性大在含氧官能团中：-COOH Ar-OH
44、R-OH -CHO R=O-COOR R-O-R C=C C-C四、提取分离 提取分离实例长春碱与长春新碱NHNOHHCOOMeNNOCOMeHRMeOCOOMeOHR=-CH3R=-CHO长春碱醛基长春碱四、提取分离长春花全草长春花全草(干粉80目)苯渗漉液苯渗漉液药药 渣渣苯苯 液液H+/H2O苯渗漉pH=46%酒石酸水溶液萃取过滤，氨水碱化至pH=67 CHCl3提除水杂除水杂除脂杂除脂杂除碱性较强的成分除碱性较强的成分四、提取分离H2OCHCl3弱碱Alk硫酸盐硫酸盐回收氯仿，蒸干溶于无水乙醇H2SO4调pH=3.84.1Alk沉淀溶于H2O，氨水碱化至pH=89 CHCl3萃取除脂杂
45、除水杂精精制制四、提取分离H2OCHCl3游离游离Alk长春碱长春碱醛基长春碱醛基长春碱回收氯仿溶于苯:氯仿(1:2)液中通过Al2O3吸附柱用苯:氯仿(1:2)洗脱色谱分离四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 2.醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法（二）分离 溶解性重结晶法 碱性强弱pH梯度萃取 色谱法本本 章章 内内 容容五、结构鉴定 （一）色谱法 测定理化常数（如：熔点），与文献报道的数据进行对照，与对照品共薄层，测定其衍生物的理化数据等。1.薄层色谱法 2.纸色谱法五、结构鉴定 （二）谱学法 紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振UV反映分子中所含共轭系统情况；IR利用特征
46、吸收峰，鉴定结构中主要官能团；NMR各种技术图谱测定结构；MS依据文献，结合主要生物碱类型的质谱特征进行解析。1.难于裂解或由取代基或侧链的裂解产生特征离子五、结构鉴定 生物碱MS的一般规律：特点：特点：M+或或M+-1多为基峰或强峰。多为基峰或强峰。一般观察不到由骨架裂解产生的特征离子。主要包括两大类：芳香体系组成分子的整体或主体结构；如喹啉类、吖啶酮类等 具有环系多、分子结构紧密的生物碱；如苦参碱类、秋水仙碱类等五、结构鉴定2.主要裂解受氮原子支配 主要裂解方式是以氮原子为中心的-裂解，且多涉及骨架的裂解。特征：基峰或强峰多是含氮的基团或部分。特征：基峰或强峰多是含氮的基团或部分。主要类型
47、生物碱：金鸡宁类、甾体生物碱类等。五、结构鉴定3.主要由RDA裂解产生的特征离子 特点：裂解后产生一对强的互补离子，由此可特点：裂解后产生一对强的互补离子，由此可确定环上取代基的性质和数目。确定环上取代基的性质和数目。主要有：四氢原小檗碱类、无N-烷基取代的阿朴菲类等。四氢原小檗碱类型的生物碱，主要从环裂解，发生逆Diels-Alder反应(RDA反应)。如：轮环藤酚碱（cyclanoline）的裂解过程表示如下：五、结构鉴定轮环藤酚碱（cyclanoline）的裂解过程NMeOOHOHMeOMe NMeOOHMeOHOMe-CH2-CH3NHMeOOHOHO+m/e 342+m/e 192m
48、/e 150+m/e 178m/e 135五、结构鉴定4.主要由苄基裂解产生特征离子 特点：同特点：同3。即裂解后产生一对强的互补离子。即裂解后产生一对强的互补离子 如：苄基四氢异喹啉类、双苄基四氢异喹啉类等。如异喹啉类型中的1-苯甲基-四氢异喹啉类型的生物碱，其在裂解过程中易失去苯甲基，得到以四氢异喹啉碎片为主的强谱线。五、结构鉴定1-苯甲基-四氢异喹啉类型的生物碱的裂解：NHOHOHMeONHMeOOH+m/e 285(M)+m/e 178苦苦 参参练练 习习 题题练习试题一、选择判断题二、是非题三、化学鉴别题四、分析比较碱性大小五、提取分离一、选择判断题用pH梯度萃取法从氯仿中分离生物碱
49、时，可顺次用（）缓冲液萃取。A.pH=83 B.pH=68 C.pH=814 D.pH=38生物碱的盐若从酸水中游离出来，pH应为（）A.pH Pka C.pH=PKa某生物碱碱性很弱，几乎呈中性，氮原子的存在状态可能为()。A.伯胺 B.仲胺 C.酰胺 D.叔胺 一、选择判断题季铵型生物碱分离常用()。A.水蒸汽蒸馏法 B.雷氏铵盐法 C.升华法 D.聚酰胺色谱法生物碱沉淀反应是利用大多数生物碱在()条件下，与某些沉淀试剂反应生成不溶性复盐或络合物沉淀。A.酸性水溶液 B.碱性水溶液 C.中性水溶液 D.亲脂性有机溶剂一、选择判断题Emde降解多用于()的生物碱中C-N链的裂解。A.位有氢
50、B.位有氢 C.位无氢 D.位无氢将混合生物碱溶于有机溶剂中，以酸液pH由大小顺次萃取，可依次萃取出()。A.碱性由强弱的生物碱 B.碱性由弱强的生物碱 C.极性由弱强的生物碱 D.极性由强弱的生物碱一、选择判断题用Hofmann降解反应鉴别生物碱基本母核时，要求结构中()。A.位有氢 B.位有氢 C.、位均有氢 D.、位均无氢生物碱的碱性强弱可与下列()情况有关。A.生物碱中N原子具有各种杂化状态 B.生物碱中N原子处于不同的化学环境 C.以上两者均有关 D.以上两者均无关一、选择判断题pH梯度萃取法分离生物碱时，生物碱在酸水层，应顺次调pH（）用氯仿萃取。A.pH=38 B.pH=813
