1、2000年，Arron等首次提出骨免疫学的概念 2000年，Arron 等首次提出骨免疫学(osteoimmunology)的概念，描述了骨骼系统与免疫系统细胞之间的相互作用，免疫失调可导致骨代谢异常。Arron JR,Choi Y.Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536时至今日，免疫性疾病与骨质流失的研究已有135年的历史Int Arch Allergy Immunol 2013;160:1141251878年年2013年年今天的内容今天的内容免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病
2、患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床管理免疫性疾病骨质疏松的临床管理骨质疏松症 骨质疏松症（Osteoporosis,OP）是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，WHO）。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011 年)骨质疏松症的分类 原发性骨质疏松症：绝经后骨质疏松症（型）老年骨质疏松症（型）特发性骨质疏松（包括青少年型）三类 继发性骨质疏松症：
3、指由任何影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011 年)免疫性疾病患者是继发性骨质疏松高发人群免疫性疾病患者是继发性骨质疏松高发人群Caspian J Intern Med 2012;3(3):445-446J Rheumatol,2009,36:1646-52.Scand J Rheumatol 2006;35:384387Ther Adv Musculoskel Dis(2012)4(4)287292常见风湿病患者骨质疏松发生率常见风湿病患者骨质疏松发生率RA：类风湿性关节炎 SLE：系统性红斑狼疮SS：系统性硬化 AS：
4、强直性脊柱炎患者比例类风湿性关节炎患者骨质流失的常见部位类风湿性关节炎患者骨质流失的常见部位一项人群数据研究比较类风湿患者与健康人群骨质流失的部位Arthritis Research&Therapy 2010,12:R154.强直性脊柱炎患者强直性脊柱炎患者骨质流失的常见部位部位健康对照组相比，AS组各部位骨密度均降低注：与对照组比较，*P0.05，*P85岁骨质疏松骨折患者二次骨折的危险增加骨质疏松骨折患者二次骨折的危险增加今天的内容今天的内容免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的危
5、险因素免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床管理免疫性疾病骨质疏松的临床管理Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355 破骨破骨 成骨成骨=骨吸收和骨形成的平衡及其影响因素破骨细胞活化的主要机制是骨保护素系统平衡失调风湿病本身及糖皮质激素导致风湿病本身及糖皮质激素导致OPG/OPGLOPG/OPGL平衡失调的机制平衡失调的机制风湿病患者或使用糖皮质激素后会抑制风湿病患者或使用糖皮质激素后会抑制OPGOPG并刺激并刺激OPGLOPGL，从而导致破骨，从而导致破骨
6、细胞活性增加，骨质流失增加。细胞活性增加，骨质流失增加。Giustina A,et al.Front Horm Res.Basel,Karger,2002,vol 30,pp 107-120.破骨细胞与免疫细胞存在共同的细胞起源International Journal of Medical Sciences 2012;9(9):825-832.doi:10.7150/ijms.5180从骨免疫学的角度理解炎症与骨质疏松Arron JR,Choi Y.Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536 炎症过程中，活化的炎症过程中，活
7、化的T细胞过度表达细胞过度表达RANKL蛋白，刺蛋白，刺激破骨细胞分化、激活和存活，从而导致骨吸收增加；激破骨细胞分化、激活和存活，从而导致骨吸收增加；骨保护素（骨保护素（OPG）可与）可与RANKL结合，从而抑制结合，从而抑制RANKL的作用。的作用。今天的内容今天的内容免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床管理免疫性疾病骨质疏松的临床管理骨质疏松及骨折
8、的危险因素骨质疏松及骨折的危险因素免疫性疾病患者骨质疏松及骨折免疫性疾病患者骨质疏松及骨折的危险因素评估：的危险因素评估：基本的骨折危险因素：如年龄、低体重指数、性别、钙与维生素D缺乏、生活方式等 风湿病相关的危险因素：炎症、活动受限、高剂量糖皮质激素、维生素D缺乏（SLE患者）、脊柱僵硬（AS患者）Curr Rheumatol Rep(2012)14:224-230.Copyright 2006 American Society for Clinical InvestigationRoss,F.P.et al.J.Clin.Invest.2006;116:1140-1149。Ann Rheu
9、m Dis,2010,69:1415-9.炎症活动是骨折风险升高的重要危险因素炎症活动是骨折风险升高的重要危险因素前列腺素类，多种激素，细胞因子，白介素类和维生素D破骨细胞基质细胞/成骨细胞细胞因子、激素、类固醇和前列腺素在破骨细胞形成过程中的作用糖皮质激素常用于免疫性疾病的治疗糖皮质激素常用于免疫性疾病的治疗美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上糖皮质激素剂量至少90天的患者。Feldstein AC,et al.Osteoporos Int,2005,16:2168-74.COPD：慢性阻塞性肺病RA：类风湿性关节炎IBD：炎性肠病SLE：系统性红斑狼疮MS
10、：多发性硬化病25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD 哮喘 RA风湿性多肌痛IBD 器官移植关节炎 结缔组织病 SLE 结节病 MS患者比例（%）骨质疏松是糖皮质激素治疗的最常见并骨质疏松是糖皮质激素治疗的最常见并发症发症Ann Rheum Dis.2002 Jan;61(1):32-6.骨质疏松是接受糖皮质激素治疗后最常见的一个并发症，可达26%。26%13%10%19%20%26%2%发生率%BMD（g/cm2）对照组 结缔组织病腰椎L2-4*P0.05对照组 +糖皮质激素 -糖皮质激素结缔组织病Clin Rheumato
11、l(2003)22:213217风湿病本身和接受糖皮质激素都可引起骨质的流失。该研究中，风湿病患者的腰椎L2-4的BMD显著低于对照组的患者。而同时接受糖皮质激素治疗的BMD则进一步下降。免疫性疾病及糖皮质激素是免疫性疾病及糖皮质激素是骨质流失的主要危险因素的主要危险因素BMD（g/cm2）钙缺乏是类风湿关节炎患者钙缺乏是类风湿关节炎患者发生骨质疏松及骨折的重要危险因素发生骨质疏松及骨折的重要危险因素血清钙（mmol/L）*P0.001 vs 健康人群健康人群*P0.01 vs 所有所有RA患者和患者和健康人群健康人群D.L.SCOTT,et al.Antnals of the Rheumat
12、ic Diseases,1981,40,580-583394例RA患者，4490例健康对照人群，2609例综合性医院住院患者中的评价血清钙水平的差异，结果RA患者的血清钙水平显著低于健康人（P0.001），在风湿病专科医院住院的RA患者，其血清钙更低（P0.01 vs 其他组）。今天的内容今天的内容免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的机制免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病患者骨质流失的危险因素免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断免疫性疾病骨质疏松的临床管理免疫性疾病骨质疏
13、松的临床管理风湿病患者骨质疏松症的临床表现风湿病患者骨质疏松症的临床表现视骨质疏松程度而表现不同：症状隐匿，多数X片检查时才发现并发骨质疏松症。部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难，严重者有骨骼疼痛、轻微损伤即可导致骨折主要体征与原发性骨质疏松类似：身高缩短、严重者脊柱后凸、驼背或胸廓畸形合并风湿病的临床表现中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2006年5月.风湿病患者的骨健康临床检查风湿病患者的骨健康临床检查生化检查间接指标：血PTH 1.25(OH)D3 降钙素骨形成指标：PICP（I型胶
14、原羟基端延长肽）PINP（I型原胶原氨基端延长肽）BALP（骨碱磷酸酶）BGP（血清骨钙素）等 骨吸收指标：HOP（尿羟脯氨酸）PYD，DPYD（I型胶原吡啶交联物）NTx（N-端肽）CTx（C-端肽I型胶原）TRAP（抗酒石、酸性磷酸梅）空腹尿钙/肌酐比值等 骨密度测量 单光子骨密度仪，双光子骨密度仪，CT定量骨密度检查（QCT）定量超声（QUS），双能量X线骨密度吸收仪：DEXA类风湿关节炎患者骨吸收标志物显著升高类风湿关节炎患者骨吸收标志物显著升高骨吸收标志物：吡啶诺林（Pyr），脱氧吡啶诺林（D-pyr），N-端肽（NTx），单位nmol/mmol；C-端肽I型胶原（CTx），单位ug
15、/mmol与健康对照组比较，非活动期AS患者血清骨吸收标志物显著升高，差异有显著学意义。Rheumatology 2000;39;742-744与健康对照组相比，RA患者体内骨吸收标志物显著升高强直性脊柱炎患者骨形成标志物强直性脊柱炎患者骨形成标志物-骨保骨保护素血清水平显著下降护素血清水平显著下降The Journal of Rheunatology 2004,31:11 Franck H j Rheumatol,2004,31(11):2236-2241 Kim HR Rheumatology(Oxford),2006,45(10):1197-1200 孔维萍，阎小萍.中医正骨,2005,
16、17(11):3-6.Bolzner C,Muller A Z Rheumatol,2003,62(5):459-467.研究报道AS患者不论男性、女性，血清骨保护素（OPG）水平都显著降低骨保护素：OPG不同性别AS患者血清骨保护素水平均下降血清骨保护素水平（pmol/l）Marhoffer W,Stracker H,Masoud I,et al.Ann Rheum Dis,1995,54:5567 Yilmaz N,Dzaslan J,Clin Rheumatol,2000,19(2):92-98.Acebes C,De la piedra C,Traba ML,et ai.Clin Ch
17、im Acta,1999,289:99.各组AS患者骨吸收生化指标升高注：与正常对照相比*P0.05），尿D-Pyr明显增高，与对照组比较差异具有显著性（P3个月）糖皮质激素治疗，均推荐补充钙 1200-1500mg/天和维生素D（证据水平A级）在糖皮质激素治疗过程中,应补充钙剂和维生素D对于骨折风险增加的患者，在启动糖皮质激素治疗时即应开始骨保护治疗。停用糖皮质激素时，可考虑停止骨保护治疗；如果患者已接受长期糖皮质 激素治疗，则应延长骨保护时间。中华风湿病学杂志,2010,14(4):265-271.Ann Rheum Dis,2008,67:195-205.American College
18、 of Rheumatology 2010Osteoporos Int,published online 21 March 2012 DOI 10.1007/s00198-012-1958-1.钙和维生素钙和维生素D在风湿病骨质疏松防治中的作用在风湿病骨质疏松防治中的作用钙参与机体的免疫调节作用钙参与机体的免疫调节作用钙与维生素钙与维生素D补充显著提高风湿病患者骨密度补充显著提高风湿病患者骨密度Ca+D显著提高RA患者BMD一项对一项对96例例RA女性患者的随机、女性患者的随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，双盲、安慰剂对照研究结果显示，RA补充钙（补充钙（1000mg/d）与）与维生素维生素
19、D3（500IU/d）能显著提高）能显著提高骨密度。骨密度。Ann Intern Med,1996,125:961-968.-2%0.72%0.85%-0.90%BMD变化百分比P=0.005P=0.024腰椎股骨转子钙与维生素钙与维生素D预防糖皮质激素治疗导致的骨量流失预防糖皮质激素治疗导致的骨量流失P=0.015P=0.024Buckley LM,Leib ES,Cartularo KS,et al.Ann Intern Med.1996;125(12):961-8.补钙提高GC治疗患者的骨密度腰椎股骨转子美国一项随机、双盲、安慰剂对照研究，66例糖皮质激素长期治疗的类风湿性关节炎患者随机
20、分组，分别给予钙剂（1000mg+VD）与安慰剂干预2年，补充钙和维生素D显著逆转GC导致的骨量流失，有效预防GIOP非椎体骨折 髋部骨折*32%24%43%29%18月 36月 18月 36月骨折发生率降低百分数Chapug etal.BMJ 1994;308:1081n=3270一项对 3270名平均年龄846岁（69-106）的老人进行长达36个月的随访研究发现，与对照组相比，补充钙剂组（元素钙1.2g/日+VitD800IU/日）骨折发生率显著降低，且差异有统计学意义。*P0.02，*P0.01 补充钙与维生素补充钙与维生素D降低患者骨折发生率降低患者骨折发生率8%14%跌倒患者比例新
21、发骨折跌倒的患者比例CaD能显著降低骨折患者跌倒发生率CaD能降低新发骨折跌倒的发生率NoNOF研究研究*：150例髋关节骨折患者，术后例髋关节骨折患者，术后7天内入组，随机分组接受不同的天内入组，随机分组接受不同的Ca和和VD治疗方案，或未治疗组，随访治疗方案，或未治疗组，随访1年，评价年，评价Ca+VD对骨骼生化标记物、对骨骼生化标记物、骨密度以及跌倒的影响。骨密度以及跌倒的影响。*NoNOF:Nottingham Neck of Femur StudyAge and Ageing 2004,33:45-51.补充钙与V D的额外获益：生活质量抗骨质疏松药物治疗的适应症确诊骨质疏松症患者（骨密度：T -2.5），无论是否有过骨折；骨量低下患者（骨密度：-2.5 T 值-1.0）并存在一项以上骨疏松危险因素，无论是否有过骨折；无骨密度测定条件时，具备以下情况之一者，也需考虑药物治疗：已发生过脆性骨折；OSTA 筛查为“高风险”FRAX工具计算出髋部骨折概率3%或任何重要的骨质疏松性骨折发生概率20%（暂借用国外的治疗阈值，目前还没有中国人的治疗阈值）中国原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2011；4（1）：2-17
