1、IgG4相关性疾病肝胆胰系统表现上海交通大学医学院附属新华医院 范建高 医学博士、主任医师、教授、博士生导师，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任 上海市优秀医苑新星、上海市青年科技启明星、教育部新世纪优秀人才、澳大利亚国立大学访问学者、美国克里夫兰医学中心访问教授、上海市卫生系统优秀学科带头人 中国医师协会脂肪肝专委会主任委员，中国病理生理学会动脉硬化分会委员暨国际动脉硬化学会中国分会理事，海峡两岸医药卫生交流协会消化分会/肝病分会常委，中华肝病学会脂肪肝酒精肝学组组长，上海市医学会肝病学分会主任委员 J Gastroenterol Hepatol，Alcohol，J Dig Dis，
2、HBD Int，WorldJ Hepatol，中华内科/消化/肝脏/糖尿病杂志、中国动脉硬化杂志、中国实用内科杂志等编委/常委，肝脏、胃肠病学肝病学杂志副主编，实用肝脏病杂志执行总编辑 Arch Intern Med,Hepatol,J Hepatol,Nat Rev GastroenterolHepatol,Diabetes Care等重要期刊审稿专家；国家科技部、教育部、药品监督管理局、自然科学基金委等评审专家，上海市医疗事故鉴定专家教师简介范建高主任医师导读 IgG4相关性疾病是一种与IgG4相关，累及多器官或组织的慢性、进行性、自身免疫性疾病。今天我们来学习一下累及到肝胆胰时有哪些临床
3、表现及其治疗方法学习目标了解IgG4的概况及其相关疾病了解IgG4的发病机制和流行病学了解IgG4相关疾病的临床表现、诊断、治疗内容概况213IgG4相关疾病的概述IgG4的发病机制和流行病学IgG4相关疾病的临床表现、诊断、治疗IgG4的概况及相关疾病 免疫球蛋白G（IgG）是人体Ig的主要成分，占Ig总量的75%其中4050%分布于血清 IgG的分型 IgG1 6070%IgG2 1520%IgG3 510%IgG4 17%IgG4相关疾病历史认识过程 1995年Yoshida提出自身免疫性胰腺炎（AIP）的概念，认为该病的发病机制与自身免疫性因素相关 2001年Yoshida报道AIP与
4、IgG4浆细胞有关，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变亦有大量IgG4的浆细胞浸润 2003年Kamisawa首次提出IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的概念 2010年在Autoimmun Rev杂志发表论文“一种新的综合征诞生：IgG4-RD临床谱”2011年10月国际IgG4-RD研讨会在波士顿举行 2012年New J Med发表题为“IgG4-RD”综述，使一类非常疑难的疾病得到了统一命名 曾用名：IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征、IgG4相关硬化性疾病、IgG4相关自身免疫性疾病、系统性IgG4浆细胞综合征等 最常见的表现就是组织或脏器的肿胀，或形成局部肿块，可以发生在
5、体内的任何部位 最主要的特点：“貌似肿瘤，却非肿瘤”，其实是一个并不罕见的风湿免疫性疾病IgG4相关疾病概述2011年国际共识IgG4相关疾病的定义 是一种与IgG4相关，累及多器官或组织的慢性、进行性、自身免疫性疾病 主要特征 一个或多个器官弥漫性肿胀或局灶性肿块 血清IgG4水平显著增高 组织中淋巴细胞和IgG4浆细胞浸润、伴纤维化和硬化性改变常见的发病部位及相应疾病 胰腺（自身免疫性胰腺炎、IgG4+相关硬化性胰腺炎）胆管系统（慢性硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎）腮腺和泪腺（Mikullcz病）颌下腺（Kuttner瘤）眼眶（炎性假瘤）肝脏（炎性假瘤）乳腺（炎性假瘤）腹膜后（腹膜后纤维化）肺
6、脏和胸膜（炎性假瘤和间质性肺炎）泌尿系统（小管间质性肾炎、IgG4相关慢性硬化性肾盂炎、输尿管炎性假瘤）淋巴结（IgG4相关淋巴结病，纵膈、腹腔内和腋窝常见）中枢神经系统（IgG4相关漏斗部垂体炎、IgG4相关硬化性硬脊膜炎）甲状腺（IgG4相关甲状腺炎）皮肤（假性淋巴瘤）AdvAnat Pathol,2010,17（5）:303-332发病机制和流行病学 遗传易感 日本人HLA-DRB1*0405和HLA-DQB*0401是易感因子 韩国人中无天门冬氨酸的DQB1与疾病复发相关 Hp感染和分子模拟 自身免疫 在AIP和Mikulicz病患血清中均发现13.1-kDa的蛋白质，推测这可能是Ig
7、G4相关性疾病的自身抗原 日本报道IgG4-RD的年发病率为0.28-1.08/10万 我国尚未进行相关流行病学调查 北京协和医院2011年启动了前瞻性队列研究Mod Rheumatol.2012;22:1-14N Engl Med 2012;366:539-551 中老年易患，男性多见 起病隐匿，可有发热 临床谱广泛，包括多种疾病 症状因受累器官不同而异，伴器官肿大 多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等 泪腺、唾液腺、胰腺最常见 多个器官受累常常不是同时出现，而是相继发生IgG4相关疾病临床表现IgG4相关疾病实验室检查
8、 多数患者有血液嗜酸粒细胞计数、CRP、-球蛋白增高，以IgG4为主的血清IgG升高 部分患者血液抗核抗体、类风湿因子、抗平滑肌抗体、抗dsDNA抗体等阳性，没有特异性 亦有报道抗碳酸酐酶II抗体、抗乳铁蛋白抗体滴度升高IgG4相关疾病的诊断线索 高度怀疑 泪腺或腮腺或颌下腺对称性肿大 自身免疫性胰腺炎 炎性假瘤 腹膜后纤维化 组织病理提示淋巴细胞增生或怀疑Castlemans病 怀疑IgG4-RD单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大眼部肿瘤样病变自身免疫性肝炎硬化性胆管炎前列腺炎间质性肺炎间质性肾炎甲状腺炎或甲减垂体炎炎性动脉瘤硬脑膜炎纵膈纤维化1.一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现
9、2.血清IgG4升高，浓度1350 mg/L3.组织病理学检查 显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化 IgG4+浆细胞浸润，IgG4+/IgG+40%，IgG4+浆细胞10个/HPF1+2+3 确定诊断；1+3 可能诊断；1+2 可疑诊断诊断标准（2011年制定）Mod Rheumatol 2012,22:21-30 诊断IgG4-RD主要依赖组织病理学特征，其次是组织内IgG4+细胞计数及IgG4+/IgG+细胞比例 IgG4组织病理学特征：大量淋巴浆细胞浸润 纤维化，特征性的形态为席纹状 闭塞性静脉炎注：IgG4+细胞计数的阳性界点：IgG4+/IgG+40%是IgG4-RD诊断的必要条件，
10、但不能作为充分条件IgG4相关疾病专家共识2012年国际病理学界IgG4相关疾病的鉴别诊断 器官肿大性疾病：结节病、韦格纳肉芽肿、淋巴瘤、Castlemans病 病理改变相似的疾病 血清IgG4升高的疾病：Churg-Strauss综合征等探讨血清IgG4在不同疾病中的检验价值 研究对象：280例风湿免疫疾病患者，包括干燥综合征31例、强直性脊柱炎45例、系统性硬化症8例、RA 55例、混合性结缔组织病10例、SLE 63例、Still病12例、白塞病14例、多发性肌炎12例、皮肌炎12例、风湿性多肌痛18例。IgG4-RD患者40例，以及50例健康成人 采用比浊法检测血清IgG4水平，正常值
11、范围小于2000mg/L 与疾病对照和健康对照相比，IgG4-RD组血清IgG4水平显著增高，90%的患者大于2200 mg/L倪丽芳,等.河北医药 2015第21期IgG4相关疾病诊断流程图IgG4相关疾病的诊断 如果患者以单一脏器表现为主不能满足综合诊断标准时，也可根据脏器特异性疾病诊断标准进行诊断已知疾病影响器官组织已知疾病影响器官组织Mikulicz综合征唾液腺和泪腺AIPI型胰腺Kuttners肿瘤下颌下腺硬化性胆管炎胆管嗜酸性血管中心性纤维化眼眶、甲状腺、腹膜后、纵膈及其他组织非结石硬化性胆囊炎胆囊炎性假瘤眼眶、肺、肾及其他肝内胆管硬化、肝炎、肝硬化等肝脏纵膈纤维化纵膈硬化性乳腺炎
12、乳房腹膜后纤维化腹膜后前列腺炎前列腺主动脉周围炎主动脉硬化性脑膜炎垂体炎中枢神经系统炎症性腹主动脉瘤腹主动脉淋巴结肿大淋巴结特发性低补体肾间质小管肾炎肾间质炎性假瘤、间质肺炎肺脏IgG4相关特异性疾病自身免疫性胰腺炎（AIP）1型，IgG4相关AIP，又称淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，具有典型的IgG4-RD 的组织学表现，是 IgG4-RD 的胰腺表现 2 型，特发性导管中心性胰腺炎，多见胰腺小叶内中性粒细胞浸润及胰管上皮受损，与IgG4-RD无关 两种AIP经激素治疗均可缓解，但2型AIP复发率低，组织学检查是目前唯一的鉴别方法 我国AIP患者与亚洲其他地区患者相似，以I型为主，多合并硬化性胆管
13、炎而非溃疡性结肠炎IgG4相关自身免疫性胰腺炎 IgG4相关AIP是一种慢性胰腺炎，需与胰腺癌鉴别 多见于老年男性，常有无痛性阻塞性黄疽、乏力及体重减轻 典型CT或MRI表现可见胰腺弥漫性肿大伴延迟强化，有时可出现胰周低密度环 ERCP显示长段（1/3）主胰管不规则狭窄，不伴有远端扩张 部分患者也可表现为节段/局灶性胰腺肿大，或节段/局灶性胰管狭窄（远端管径 10个/高倍视野 尽管胆管周围有密集的炎症反应，但胆管上皮细胞一般不受损IgG4-SC病理学表现 2009年美国梅奥诊所从组织学、影像学、血清学、其他脏器累积和治疗反应五方面提出了IgG4-SC的诊断标准，简称HISORt标准 2012年
14、日本学者提出IgG4-SC的国际诊断标准，建议从影像学表现、血清IgG4水平、肝外脏器累及和组织学特征四个方面来综合判断IgG4-SC的诊断IgG4-SC病例分享 男，89岁。因乏力2周皮肤黄染伴双下肢水肿1周入院 血液ALT 62U/L，AKP 568U/L，GGT 644U/L，ALB 28.7g/L，TB 92umol/L，DB占72.8%，IgG：30.7g/L，IgG4：21.4g/L，IgG4/IgG：69.8%腹部B超：慢性肝病表现。胆囊及总胆管显示不清，肝内胆管轻度扩张，脾脏肿大 腹部CT增强扫描：肝内外胆管弥漫性增厚伴肝内胆管扩张，炎症首先考虑，肿瘤尚不能完全排除 试验性激素
15、治疗4周，复查CT和MRCP提示肝内外增厚扩大的胆管恢复正常IgG4相关肝病 IgG4-RD累及肝脏导致的非胆管病变统称IgG4相关肝病 主要表现为炎性肿块或汇管区炎症，前者以淋巴浆细胞型炎性假瘤为主，几乎均伴有硬化性胆管炎；后者与AIH的临床及病理表现相似 日本报道，3.3%的I型AIH患者血清及组织IgG4升髙，汇管区IgG4阳性浆细胞5个/HPF，对激素应答较普通AIH快且维持缓解更久，提示可能与 IgG4相关 目前文献报道的 IgG4相关AIH，大多缺乏其他IgG4-RD的主要影像学及组织学特点，为此诊断仍值得推敲IgG4相关疾病的治疗概况 没有统一的治疗方法 大部分患者糖皮质激素治疗
16、有效 用法不一，500mg/d甲强龙冲击，3d后口服中小剂量维持，或者直接口服强的松30-40mg/d，病情改善后逐渐减量 血清IgG4的水平能反映疗效并用于监测是否复发 脏器硬化纤维化往往可不逆，通常难以治愈 主张激素与甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺等免疫抑制剂联用 亦有报道认为利妥昔单抗、硼替佐米有一定疗效中华风湿病学杂志 2012;16（12）:793-795IgG4相关肝胆胰疾病的治疗方案 IgG4-RD 的治疗时机主要取决于受累器官功能障碍程度，而非疾病累及范围 IgG4-AIP的治疗指征为有梗阻性黄疸、腹痛、腰背痛，或有症状的胰腺外病变 鉴于IgG4-SC在数月内可进展至终
17、末期肝病，一经确诊就需治疗 激素为一线治疗用药，90%以上的患者应用激素后可出现临床症状缓解、血清 IgG4水平降低及影像学改善 维持治疗方案目前仍有争议，亚洲学者多主张用泼尼松 2.55mg/d 维持治疗至少3 年，部分欧美学者则建议在激素治疗3月内停药 除激素外，硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯及甲氨蝶呤等其他免疫抑制剂也可用于维持治疗，但其疗效尚缺乏足够的临床证据支持 起始剂量泼尼松0.6mg/kg/d，维持24周，36月内渐减至5mg/d，以后2.55 mg/d维持3年J Gastroenterol 2010;45:471-7IgG4相关AIP的治疗 激素为一线治疗用药IgG4相关AIP的激素治
18、疗J Gastroenterol 2010;45:471-7 美国梅奥诊所方案：泼尼松龙40mg/d，维持4周，之后7周每周减量5mg，11周疗程结束后停药。停药后3月内一半患者复发 日本多中心临床研究方案：泼尼松龙0.6mg/kg/d，维持24周，在36月内逐步减量至5mg/d，其后以2.55mg/d维持治疗3年。停药后25%的患者会出现复发IgG4-SC治疗IgG4相关肝胆胰疾病的预后监测 IgG4-RD可自行缓解，但也可导致永久性器官功能障碍 激素治疗效果多取决于受累器官纤维化程度 IgG4-RD反应指数可用于评估和监测疾病活动度 近期临床资料显示，经短期治疗者停药后复发率较髙 合并Ig
19、G4-SC是I型AIP复发的危险因素，血清IgG4水平高及合并近端胆管狭窄是IgG4-SC复发的危险因素 激素仍是目前治疗复发病例的首选用药，95%患者再次应用激素治疗后仍可获得临床缓解IgG4相关肝胆胰疾病的总结 IgG4-RD是一组以血清和组织中IgG4增高为特征的多灶性纤维硬化性疾病 临床表现主要为弥漫性或局灶性器官肿大，常累及胰腺、腮腺、泪腺和肝胆系统 初治和复发1型AIP早期用激素往往有效，预后良好，但常需小剂量激素维持治疗IgG4相关肝胆胰疾病诊治教训 及时识别并正确治疗此类疾病，有助于避免不必要的手术或错误的治疗 IgG4-RD为少见病，应严格掌握诊断标准和激素治疗指征 切忌将肿瘤误诊为本病而延误治疗，导致严重后果小结临床医生要熟练掌握IgG4相关的肝胆胰疾病的临床表现、诊断和治疗方法。做到及时发现，及时治疗谢谢！
