1、 孙步彤孙步彤 教授教授吉林大学中日联谊医院吉林大学中日联谊医院 肿瘤血液科肿瘤血液科 2015-8-26第三章第三章 肿瘤发生的危险因素肿瘤发生的危险因素主要内容主要内容 肿瘤发生的危险因素分类肿瘤发生的危险因素分类 肿瘤发生的环境因素分类肿瘤发生的环境因素分类 及其致癌机制及其致癌机制肿瘤肿瘤(tumor)(tumor)机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致细胞异常增殖而形成的新生物。是多因素参与的多阶段病理过程。危险因素危险因素?预防预防 与肿瘤发生相关的危险因素？机体内部因素外部环境因素危险因素外在环境因素机体内在因素 化学因素 物理因素 生物
2、因素 生活方式 遗传因素 免疫因素 营养因素 激素水平危险因素外在环境因素机体内在因素 化学因素 物理因素 生物因素 生活方式 遗传因素 免疫因素 营养因素 激素水平Pott P(1775):童年时当过烟囱清扫工的男性患阴囊癌的比率增高 扫烟囱工人与阴囊癌扫烟囱工人与阴囊癌石蜡油、焦油与皮肤癌石蜡油、焦油与皮肤癌长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌 Volkman and Bell(1870s):Yamagiwa and Ichikawa(1915):动物实验证明的化学致癌物多达2000余种 反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发了皮肤癌 Rehn(1880s):接触苯胺的工人发生泌尿道膀胱肿瘤 烷
3、化剂、多环芳烃、芳香胺类、偶氮染料、亚硝基化合物通过代谢形成亲电子衍生物通过代谢形成亲电子衍生物直接致癌物肯定致癌物肯定致癌物恶性转变恶性转变间接致癌物促癌物化学致癌物化学致癌物分类分类DNA DNA 损伤损伤可能致癌物可能致癌物潜在致癌物潜在致癌物作用方式作用强度 化学致癌物具有共同的特征，即通过代谢活化或直接与DNA结合形成致癌物-DNA加合物，从而导致DNA损失。启动阶段启动阶段促进阶段促进阶段发展阶段发展阶段致癌物导致基因突变已经形成的肿瘤细胞克隆分裂生长，扩展成界限明显的癌前期病变。肿瘤细胞发生不可逆的遗传物质的改变，导致细胞获得肿瘤的恶性特性。间接致癌物细胞色素细胞色素P450致癌
4、物-DNA直接致癌物碱基插入、缺失、碱基插入、缺失、DNA单链和双链的断裂、单链和双链的断裂、DNA交联等交联等细胞细胞恶变恶变化学相关致癌肿瘤：白血病、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、皮肤癌、泌尿系统肿瘤等。危险因素外在环境因素机体内在因素 化学因素 物理因素 生物因素 生活方式 遗传因素 免疫因素 营养因素 激素水平 （一）电离辐射（二）紫外线 （三）石棉等矿物纤维（一）电离辐射 分类：电离辐射(X和射线）粒子辐射（电子、质子、粒子和中子）机制：氧自由基损伤DNA、宿主因素、剂量等 相关肿瘤：白血病、肺癌、皮肤癌、甲状腺癌、乳腺癌、骨肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤（二）紫外线 分类：3个不同阶段：U
5、VA(320-400nm)、UVB(280-320nm)、UVC(200-280nm)机制：与DNA形成嘧啶二聚体导致DNA损伤，不能有效恢复 相关肿瘤：皮肤癌（三）石棉等矿物纤维 分类：温石棉和青石棉 机制：氧自由基、细胞因子 相关肿瘤：肺癌、间皮瘤、胃肠道肿瘤危险因素外在环境因素机体内在因素 化学因素 物理因素 生物因素 生活方式 遗传因素 免疫因素 营养因素 激素水平 病毒：病毒：EB病毒:鼻咽癌、伯基特淋巴瘤 人乳头瘤病毒：宫颈癌 乙肝病毒：肝癌 细菌 霉菌毒素：霉菌毒素：黄曲霉素：肝癌、胃癌 念珠菌毒素：食管癌 幽门螺杆菌：胃癌 淋巴瘤 寄生虫及细菌寄生虫及细菌 肝癌 埃及血吸虫：膀
6、胱癌 日本血吸虫：大肠癌RNAvirusDNAvirusDNAvirusDNAvirusDNAvirus逆转录DNAvirusDNAvirus基因组整合到细胞的DNA中，使细胞发生转化迪明/里子水谷:逆转录酶的发现RNA病毒癌基因的致癌作用1975诺贝尔奖危险因素外在环境因素机体内在因素 化学因素 物理因素 生物因素 生活方式 遗传因素 免疫因素 营养因素 激素水平 饮食习惯不合理 过量饮酒 吸烟 缺乏体育锻炼 肥胖 不安全性行为 空气污染 家庭使用固体燃料产生的室内烟雾 应用被污染的注射器等 虽然大多数肿瘤的发生与环境有关，但暴露于同样环境致癌物的一群人，仅有少数人罹患肿瘤，这是什么原因？危
7、险因素外在环境因素机体内在因素 化学因素 物理因素 生物因素 生活方式 遗传因素 免疫因素 营养因素 激素水平危险因素外在环境因素机体内在因素 化学因素 物理因素 生物因素 生活方式 遗传因素 免疫因素 营养因素 激素水平遗传因素遗传因素种族分布差异家族聚集现象1.癌变通路上关键基因（肿瘤抑癌基因和癌基因）的种系突变2.一些影响个体对环境致癌因素敏感性的遗传多态性或遗传变异性。（一）高度外显的种系突变和肿瘤易感性 二次突变学说（Knudson hypothesis）：携带种系突变携带种系突变 anti-oncogene anti-oncogene功能丧失功能丧失肿瘤肿瘤体细胞突变体细胞突变遗传
8、性肿瘤的特点 家族聚集性 发病率高于一般人 多个原发肿瘤、双侧 伴其他功能异常 存在基因异常（二）基因多态性与肿瘤易感性 基因多态性：染色体DNA中核苷酸排列顺序的差异性，在人群中出现的频率高于1%。其中单核苷酸多态是最主要的基因多态形式，是决定个体之间遗传差异的基础，占所有已知多态性的90%以上。肿瘤易感基因多态性会使致癌因素在体内代谢、激活、与大分子结合、对DNA损伤修复能力均可形成差异，造成个体对环境因素易感。BRCA1/BRCA2 RB1 TP53 APC 机制复杂遗传性肿瘤综合症遗传性肿瘤综合症*家族聚集性家族聚集性*发病年龄早发病年龄早*多个原发癌，常伴其他异常多个原发癌，常伴其他
9、异常*能在体细胞中检测出基因异常能在体细胞中检测出基因异常肿瘤遗传易感性肿瘤遗传易感性*单核苷酸多态性与肿瘤易感性单核苷酸多态性与肿瘤易感性家族性结肠腺瘤样息肉病Single nucleotide polymorphisms(SNPs)原癌基因 功能 相关肿瘤 sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌 fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体 髓性白血病 ras G-蛋白 肺癌，结肠癌，膀胱癌，直肠癌 src 非受体酪氨酸激酶 鲁斯氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸
10、/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 vav 信号转导连接蛋白 白血病 myc 转录因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病 myb 转录因子 结肠癌 fos 转录因子 骨肉瘤 jun 转录因子 erb-A 转录因子 急性非淋巴细胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B细胞淋巴瘤 功能功能相关肿瘤相关肿瘤RbP105-Rb：controls the cell cycle by acting as 转录调节因转录调节因子子RB、骨肉瘤、胃癌、骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌、乳癌、结肠癌星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、成骨肉瘤、SCLC、胃
11、癌、磷状细胞肺癌、胃癌、磷状细胞肺癌转录调节因子转录调节因子p53p21多数多数CDK的抑制因子：的抑制因子：CKI前列腺癌前列腺癌p15CDK4、6抑制因子抑制因子成胶质细胞瘤成胶质细胞瘤BRCA1、2DNA修复因子，与修复因子，与RAD51作用作用乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌NF-1ras GTP酶激活因子酶激活因子神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤DCC细胞粘附分子细胞粘附分子直肠癌直肠癌WT负调控转录因子负调控转录因子WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤胱癌、乳癌、肝母细胞瘤
12、危险因素外在环境因素机体内在因素 化学因素 物理因素 生物因素 生活方式 遗传因素 免疫因素 营养因素 激素水平 机体免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率明显升高。器官移植术后应用大剂量免疫抑制剂的患者其恶性肿瘤发生率是正常人的100倍，淋巴瘤居多。危险因素外在环境因素机体内在因素 化学因素 物理因素 生物因素 生活方式 遗传因素 免疫因素 营养因素 激素水平维生素A防止上皮组织癌变维生素D具有抗肿瘤作用维生素C、E抑制胃内亚硝酸胺合成物微量元素铁、钼、锌与食管癌相关危险因素外在环境因素机体内在因素 化学因素 物理因素 生物因素 生活方式 遗传因素 免疫因素 营养因素 激素水平 激素依赖性肿瘤：
13、某些肿瘤的发生、发展依赖于一定的激素环境，否则难以继续自主地生长，称为激素依赖性肿瘤,多发生于激素作用的靶器官。常见：乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌危险因素总结物理因素1 1电离辐射电离辐射2 2紫外线紫外线生物因素1病毒病毒2寄生虫与细菌寄生虫与细菌遗传性因素遗传性因素免疫因素免疫因素生活方式生活方式营养因素营养因素激素水平激素水平物理因素1 1电离辐射电离辐射2 2紫外线紫外线小结小结 肿瘤的发生是多病因长期作用、多基因协同参与、多阶段逐渐形成的过程。肿瘤的发生是外部环境因素和机体内在因素共同作用的结果。外部环境因素包括化学因素、物理因素、生物因素、生活方式等，约80%-90%以上的
14、人类肿瘤可能与环境因素相关。机体的内在因素包括遗传因素、免疫因素、营养因素和激素水平，其中遗传因素决定了肿瘤的易感性，基因改变是肿瘤在分子水平上最直接的病因。第四章第四章 肿肿 瘤瘤 预预 防防主要内容主要内容恶性肿瘤的三级预防及措施概 述 肿瘤预防是以人群为对象，以降低肿瘤发病率和死亡率为目的的肿瘤学分支，是人类抗癌活动的重要组成部分。针对性人群预防（行为干预和化学干预）、人群筛查、健康教育、肿瘤患者康复和姑息治疗。危险因素评估、发病登记、人群监测法律法规制定、国民健康工程等。WHO公布肿瘤是可以预防的肿瘤通过早发现、早诊断、早治疗是可以治愈的肿瘤通过适当治疗可以延长生存时间，提高生活质量
15、通过预防肿瘤发病率下降：美国控烟、筛查、改变饮食结构，1990-1999年10种主要肿瘤发病率和死亡率每年0.8%下降 我国乙肝疫苗和乙肝控制，肝癌发病率局部地区下降趋势；宫颈癌普查使其标化死亡率30年内下降83%。WHO将肿瘤预防划分为三级一级预防二级预防三级预防 肿瘤的三级预防一级预防 一级预防即是病因预防，人类肿瘤的发生是环境致癌因素与机体长期作用的结果，针对消除这些致癌因素所采取的措施均属于一级预防。（一）减少和消除肿瘤危险因素（二）改变生活方式，40%肿瘤可预防（三）化学预防剂的应用 我们生活的环境致癌因素随处可见宇宙中空气中生物因素生物因素放射性元素化学品身体内（一）减少和消除肿瘤
16、危险因素1.控制环境中的化学致癌因素 职业致癌因素2.控制物理致癌因素 电离辐射：X线、紫外线、高频电流、微波、物理损伤、噪音等 HBV感染感染 原发性肝癌原发性肝癌 EB感染感染 鼻咽癌鼻咽癌 HPV感染感染 宫颈癌宫颈癌3.控制生物致癌因素 包括：病毒、细菌、寄生虫等 切断传播途径、接种疫苗、根治HP感染（二）改变生活方式1.控制吸烟2.节制饮酒3.调整膳食结构和饮食习惯4.适量运动，保持健康体重吸烟与肿瘤吸烟与肿瘤控制吸烟烟草消耗与肺癌的发生烟草消耗与肺癌的发生*Age-adjusted to 2000 US standard population.Source:Death rates:
17、US Mortality Public Use Tapes,1960-2002,US Mortality Volumes,1930-1959,National Center for Health Statistics,Centers for Disease Control and Prevention,2005.Cigarette consumption:US Department of Agriculture,1900-2002.Per capita cigarette consumptionMale lung cancer death rateFemale lung cancer deat
18、h rate节制饮酒饮酒与肿瘤饮酒与肿瘤1 直接损伤粘膜表面的细胞2 调节DNA的甲基化，促进 细胞突变3 代谢物乙醛，促进细胞增殖4 提高雌激素水平5 有机溶剂，促进其他致癌物 发挥作用 食品防腐剂 变质发霉食物 高温熏烤食物 高蛋白、高脂肪、低纤维素调整膳食结构和饮食习惯 150分钟中等强度分钟中等强度/周周 75分钟高强度分钟高强度/周周适当运动，保持健康体重（三）化学预防剂的应用 应用非细胞毒的化学药物逆转或抑制肿瘤发生、发展。对于致癌剂的启动阶段、促进阶段、达到阻止致癌化合物的形成、吸收和到达靶细胞。维生素类、矿物质、天然品和合成物等。他莫昔芬预防乳腺癌高危妇女降低30%发病率；非甾
19、体类可降低家族性腺瘤息肉大小和数量进而降低结肠癌的发病率。二级预防 二级预防也称发病学预防，主要针对特定高风险人群筛检癌前病变或早期肿瘤，抓住肿瘤治疗的最佳时期，使肿瘤患者得到及时治疗而康复痊愈。（一）做好癌症的筛检普查工作（二）警惕肿瘤的早期信号（三）及时治疗癌前病变（四）合理治疗早期肿瘤（一）做好癌症的筛检普查工作 1.适合筛检的癌症需满足的条件：发病率高、死亡率高、危害重；有效的手段可根治早期病变；早期治疗预后明显优于晚期治疗预后；符合成本-效益原则。2.有效的筛检方法需满足的条件 具有较高的灵敏度和特异性，并能与当地社会发展及经济水平相适应。宫颈脱落细胞学检查 乳腺自检、临床检查、X线
20、钼靶摄影及超声减少 大便潜血、肛门指检、结肠镜检查 血清前列腺特异性抗原检测；肝脏超声及甲胎蛋白等 3.确定肿瘤的高危人群 通过大量的临床实践和流行病学资料证实，在某些具有一定群体特点的人群中，一些特定的肿瘤有较高的发病率，在流行病学上将这类人群称为该肿瘤的高危人群。（二）警惕肿瘤的早期信号 1.身体任何部位的肿块，尤其是逐渐增大的肿块。2.身体任何部位的非外伤性溃疡，特别是经久不愈的。3.不正常的出血或分泌物：阴道不规则流血或分泌物增多。4.进食后胸骨后闷胀、灼痛、异物感和进行性吞咽困难。5.久治不愈的干咳、声音嘶哑和痰中带血。6.长期消化不良、腹胀、进行性食欲减退及消瘦等而原因不明者。7.
21、大便习惯改变或有便血。8.鼻塞、鼻出血，单侧头痛或伴有复视者 9.黑痣突然增大或有破溃出血者。10.无痛性血尿。（三）及时治疗癌前病变 常见癌前病变：黏膜白斑、皮肤角化症、皮肤慢性溃疡、瘘管及黑痣、息肉子宫颈糜烂、萎缩性胃炎、胃溃疡、肝硬化等。一小部分发展成癌，及时治疗对于预防癌症积极意义。（四）合理治疗早期肿瘤 二级预防主要目的 早期肿瘤病例根治性手术或放化疗综合治疗，长期无病生存或治愈。早期胃癌、结直肠癌、乳腺癌、食管癌及鼻咽癌患者5年生存率超过90%。三级预防 三级预防也称康复预防，主要通过临床治疗，定期复查随诊，防治转移，监测新病灶，同时对晚期患者进行止痛、康复或姑息治疗以减轻患者痛苦
22、、提高生活质量和延长生命。恶性肿瘤的预防及控制策略一、加强政府对恶性肿瘤预防剂控制工作的领导二、健全恶性肿瘤防治网络，加强防治队伍建设三、依靠科技进步，提高恶性肿瘤防治水平四、广泛动员社会力量，加强科技交流与合作减轻癌症危害 做好“三级预防”肿瘤一级预防 -病因预防 肿瘤二级预防：三早 -早发现、早诊断、早治疗 肿瘤三级预防：临床治疗 -尽量提高癌症病人的治愈率、生存率、生活质量 -注重康复、姑息和止痛治疗小结及展望 一级预防即病因预防；二级预防即发病学预防，早发现、早诊断、早治疗；三级预防即康复预防，主要是改善肿瘤患者的生活质量和预后。人们逐渐意识到恶性肿瘤的预防是防止恶性肿瘤发生发展的最有效手段。重治轻防逐步由治转防重治轻防逐步由治转防 祝同学们学习愉快愉快！祝同学们学习愉快愉快！孙步彤孙步彤 13578793108
