1、GMPGMP医疗器械生产质医疗器械生产质量管理规范培训教材量管理规范培训教材1）中国医疗器械监管历程CFDA负责食品、药品、医疗器械、化妆品的监督管 理1951年成立药政司，归属卫 生部1957年成立药政管理局，归 属卫生部1985年出台药品管理法，第 一部法1998年国家药品监督管理局（药政管理局2003年国家食品药品监督管理局组建，食2008年大部制改革，重新划归卫生部管理2013年3月22日，国家食品药品监督管+医药管理局）品综合监督成理局(SFDA)成立，直属国为药监系统的改名为国家务院职责之一食品药品监督管理总局(CFDA)，重新直属国务院医疗器械全生命周期监管已进入4G时代GCP:
2、Good Clinical Practice医疗器械临床试验质量管理规范GMP:Good ManufacturingPractice医疗器械生产质量管理规范GUP:Good Use Practice医疗器械使用质量管理规范GLP(Good Laboratory Practice)药物非临床研究GSP:Good Supply Practice医疗器械经营质量管理规范2014年以来医药法规监管新特点重审批发证逐渐转向重日常监管（证书会取消，监管常态化，想来就来想走就走）完善GMP附录完善医疗器械注册技术审查指导原则完善医疗器械分类组织飞行检查大队仿制药一致性评价强力推行两票制为什么这么狠？医保支出
3、扛不起行业生态小散乱早年证书批多了医药安全事故多项目项目GMPISO13485“以客户关注为焦点”，客户抱怨的处理要求生产和质量负责人不得兼任生产/技术/质量管理部门的负责人应当掌握法 规，有能力对实际问题作出处理关于顾客财产的要求对内部审核的要求对不良事件报告的要求更具体要求产品必须有合格证法规（强制性）标准强调供应商审核制度偏重外包控制要求GMP与ISO13485的差异GMP是法规，必须符合才能运营；ISO是标准，基本符合即可拿证新版ISO13485：2016简介ISO13485的官方名称：Medical devices-Quality management systems-Require
4、ments for regulatory purposes医疗器械-质量管理体系-用于法规的要求 适用对象：医疗器械设计和制造商/经营商/供应商发布单位：医疗器械质量管理和通用要求技术委员会 即ISO/TC 210ISO13485的历史第一版ISO13485：1996（必须与ISO9001：1994一同使用）第二版ISO13485：2003（等同于YY/T0287）第三版ISO13485：2016（2016年3月1日发布，国内YY/T0287-2017 2017年1月19日发布，将于5月1日起实施）3）美国FDA 法规介绍全称：U.S.Food and Drug Administration美
5、国食品药品监督管理局，隶属于U.S.Department of Health and Human Services(HHS)美国卫生与人类服务部FDA的根本大法的根本大法美国国会制定的联邦食品药品和化妆品法案 (Federal Food,Drug and Cosmetic Act)，FFDCA，FDCA，FD&C是美国关于医疗器械管 理的最高法律性文件。FDA对医疗器械的分类所有的医疗器械根据其对病人造成伤害可能性高低第一类控制第三类控制按医学专科分共1,700个类型第二类控制美国联邦法规法典（Code of Federal Regulation，CFR）CFR是美国联邦政府执行机构在“联合公
6、报”（Federal Register，FR）中发表于发布的一般性和永久性规则的集成，具有普遍适用性和法律效应。FDA依据法律，制定了大量的技术法规，汇编于 CFR第21篇的第800-900部分。21CFR820是FDA根据第501、502、510、513、514、515、518、519、520、522、701、704、801、803条款的授权而制定的规范医疗器械企业 质量体系要求的法规，即Quality System Regulation，简称QSR或QSR820。医疗器械到美国上市 有 两 条 路：510(K)（PMN，Premarket Notification）PMA（Premarke
7、t Application）QSR820是质量体系管理的依据4）欧盟CE（CONFORMITE EUROPEENNE）有源植入性医疗器械指令有源植入性医疗器械指令AIMDD，90/385/EEC适用于心脏起搏器、可植适用于心脏起搏器、可植 入的胰岛素泵等入的胰岛素泵等活体外诊断器械指令 有源植入性器械指令IVDD，98/79/EC AIMDD，90/385/EEC适用于血细胞计数器，妊 娠检测装置等医疗器械CE认证指令MDD，93/42/EEC适用范围很广，包括除有 源植入性和体外诊断器械 之外的几乎所有的医疗器械，如无源性医疗器械（敷料、一次性使用产品、接触镜、血袋、导管等）；以及有源性医疗
8、器械，如 核磁共振仪、超声诊断和 治疗仪、输液泵等。附录九中详定18条规则，按医疗 产品的风险等级，将产品分为类、a类、b类、类。技术文档技术文档是是CE认认证证的的关关键键A、企业的质量手册和程序文件B、企业简介及欧洲授权代表名称、联系方式C、CE符合性声明（或称自我保证声明，若该产品是和其它设 备联合运用，则应有整体符合基本要求的证明材料）1、产品名称、分类及引用标准条款的简要描述2、产品概述（包括类型和预期用途）附录1、产品出厂检测报告 附录2、产品型式检测报告 附录3、基本要求检查表a)产品的历史沿革b)技术性能参数c)产品配合使用的附件、配合件和其它设备清单d)产品的图示与样品e)产
9、品所用原材料及供应商3、使用该产品的调和标准/或其它标准4、风险分析评估结论和预防措施（产品服务危险分析报告）5、生产质量控制a)产品资料和控制文档（包括产品生产工艺流程图）b)产品的灭菌方法和确认的描述c)灭菌验证d)产品质量控制措施e)产品稳定性和效期的描述6、包装和标识a)包装材料说明b)标签c)使用说明书7、技术评价a)产品检验报告及相关文献b)技术概要及权威观点8、潜在风险评价a)产品潜在风险测试报告及相关文献b)潜在风险的概要及权威观点9、临床评价a)产品临床测试报告及相关文献b)临床使用概述及权威观点1）企业领导层在法规中的职责要求2）RA法规注册部门的职责和权限1.组织制定企业
10、的质量方针和质量目标2.组织实施管理评审3.向组织传达满足顾客和法律法规要求的重要性;1.产品使用说明书是否与注册申报和批准的一致2.提交给注册审批部门的文件3.生物学评价结果和记录4.临床评价或临床试验的记录5.临床评价报告及其支持材料3）QA质量管理部门的职责和权限4）QC产品检验部门的职责和权限熟悉医疗器械相关法律法规管理者代管理者代表表 负责建立、实施并保持质量管理体系从事影响产品质量工作的人员，应当经过与其岗位要求相适应的培训确保质量管理体系所需的过程文件化5）CP应审合规小组的职责和权限为提高应对效率，建议组建应审合规小组Compliance Team。小组成员来自各部门（生产/质
11、量/工程/采购/市场），由熟悉法规和 本部门业务的人员组成。在每次审核之前，小组开会部署应对审核的 策略。1）人员培训：到底要培训到什么程度关键岗位关键岗位企业负责人质量负责人管理者代表各部门负责人QC人员 内审员变更的执行人员 灭菌作业员内校人员培训材料培训师资质培训签到表培训考核培训要具培训要具备的文件备的文件2）设计控制：验证和确认的区别是什么目的：结婚途径：谈恋爱确定URS并展开寻觅合适则恋爱(Verification验证)合适则结婚(Validation确认)验证验证失败的常见原因包括失败的常见原因包括：确认确认失败的常见原因包括：失败的常见原因包括：指标定得太高太多，找不到能达标的
12、人 指标定得不合理或不全面，与最终目的指标定得太主观，很难快速客观地评价 之间缺乏充分性指标是否达到指标全部满足，但是成本太高无法承受漂亮？贤惠？有钱？相爱？忠诚？过 程 确 认安装确认安装确认（IQ，Installation qualification）运行确认运行确认（OQ，Operational qualification）性能确认性能确认（PQ，Performancequalification）设备设计特点(如清洁装置的结构材料等)安装条件(布线、实用性、功能性等)校准、预防性保养、清洁计划 安全特性供应商文件、印刷品、图样和手册软件文件 零部件清单环境条件(如清洁室的要求、温度和湿度
13、)找到最佳关键参数(时间、温度、压力、速度等)确定软件应用界面验证合适的原料输出标准作业程序SOP原料、参数、SOP与OQ时一致连续多批次生产验证设备的稳定性 对制程能力进行分析过程的重复能力和长期过程的稳定能力3）采购控制采购控制：供供应应商商准入准入和和评价评价怎怎么么做做才客才客观观准入指标：准入指标：合法经营证明、生产能力、质量管理体系、样品质量、供货期、价格、服务评价指标：评价指标：质量（不合格率）、交期（准时交货率）、价格（降价率）、服务（客户抱怨解决率）常见问题：常见问题：1.样品的制作工艺和量产时不一致，供应商私自降低成本2.重大变更不告知导致产品质量不可控3.评价指标打分不科
14、学，未设置各项目最低分的要求4）可追述性可追述性：标标识识和和记录记录是是否无否无处处不不在在G M P 中规定中规定应当建立产品标识控制程序，防止混用和错用。应当建立产品销售记录，并满足可追溯要求。应当规定售后服务要求并建立售后服务记录，并满足可追溯的要求。有几处必须有标识有几处必须有标识仓储分区：仓储分区：原材料/半成品/成品/不合格品 检验过程：检验过程：未检验/合格品/不合格品/待确认设备状态：设备状态：关闭/运行/故障/停用/校准生产记录 原材料批号规格型号生产批号 产品编号生产日期数量 产品名称主要设备 工艺参数操作人员5）过程控制：关键工序和特殊过程怎么管控GMP中规定应当编制生
15、产工艺规程、作业指导书等，明确关键工序和特殊过程。1）关关键键工工序序：指在产品加工过程中对产品主要使用功能、电气性能或者安全状况有重要影 响的工序。进行重点进行重点控制控制（质量控（质量控制点制点），如实），如实施操施操作规程、作规程、首件首件检验、巡检验、巡回检回检验验等等2）特特殊殊过过程：程：指不能通过监视和测量或不易（如破坏性或测量成本较高等）监视和测量，不能得到充分的验证，过程结果是否满足要求只能通过使用或破坏性试验后才能测量的过程结果（如灭菌过程）。特殊过程可以看作是关键工序的一种。需要进行确认需要进行确认6）检验控制：IQC/IPQC/FQC/OQC职能和权限7）标签包装：标签
16、和包装的法规要求有哪些OQC：出货检验出货检验包装/标签/说明书的检查 放行文件的检查IQC：进货检验进货检验抽检比例是否合理AQL让步接收（特采）评审是否客观IPQC：在线巡检查：在线巡检查 巡检路线是否合理 发现问题如何处理FQC：最终检验最终检验检验员能力和责任心来自运营的压力如何处理ISO中关于包装的要求中关于包装的要求6.4.2 污染控制对于无菌医疗器械，组织应对微生物或微粒物的控制要求形成文件，并保持装配或包装过程所要求的清洁度。7.5.11 产品防护产品防护a)设计和构建适当的包装和货运容器;b)如果仅用包装不能提供防护，应对所 需的特殊条件要求形成文件。无菌屏障系统无菌屏障系统
17、防止微生物进入并能使产品在使用地点无菌使用的最小包装。8）仓储物流：设施/作业/软件如何兼容检查要点：1.货位卡/ERP软件/仓库管理软件里的数据和仓储现场的 数据是否一致2.条形码/二维码设备的管控3.环境温湿度的设置、控制、警戒4.化学品的存储（温湿度）和取用（方法和有效期确定）9）数据管理：数据可靠性如何保证Data Integrity结合官方检查的需要，数据完整性对数据提出的要求包结合官方检查的需要，数据完整性对数据提出的要求包含含从2015年开始关于数据完整性的缺陷越来越多的出现更多的内容更多的内容：在FDA的警告信中，主要内容都涉及数据完整性的问所有的数据都被保存并可用；题，引用的
18、条款都是21CFR211.194(a)，原文如下：数据准确，错误或者修订都要有书面记录；记录的所有内容与其发生的时间顺序一致；Your firm failed to ensure that laboratory records记录在活动的发生的同时进行；include complete data derived from all tests保存原始数据，采用机器打印资料或者经确认的复印件；necessary to assure compliance with数据清晰易读；established specifications and standards.能追踪到进行操作的人；应保存在经批准的媒体
19、上(纸质或电子)；你们公司没有保证实验室记录，包括来自测试的所有要有规定的保存周期，并且可供审计检查使用。的结果，都符合已建立的指标和标准。G M P 对于记录要求的核核心心内内容容是“做SOP上所写的工作，记录所做 的事情，即真实记录发生过的事 情，并且记录应该及时，重要记录需要由他人复核确认；需要更 改记录时应按要求进行（理由、签名、日期）更改并保留原信息 清晰可辨；记录应按照要求的频 率进行，并保存至要求的期限。ALCOA+CCEA是目前为止被广泛接受的原则是目前为止被广泛接受的原则Attributable A 可追溯的Legible L 清晰易读的Contemporaneous C 与
20、实际操作同步记录，不延迟Original O 原始的第一手数据，未经誊抄Accurate A 准确的，与实际操作相一致，无主观造假或客观输入错误Complete C 完整的，无遗漏Consistent C 一致的，与实际生成顺序一致；显示的记录人同实际操作者一致Enduring E 耐久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除，丢弃Available A 可获得的，数据在审计时可见，不被隐藏数据完整性的常见缺陷1.QC检测问题检测问题2.纸质记录的管理纸质记录的管理1故意/无意修改参数/记录2原始数据被删除3重复检测4记录文件混乱5不熟悉SOP1原始记录填写在非受控文件（例如便 笺、小本子）上2原
21、始记录填写错误后重新誊抄3原始记录不完整、部分记录丢失4温湿度计读数与实际不一致3.原料物料过程产物的控制原料物料过程产物的控制1不合格原料物料过程产物未按要求标 识、隔离、存放；2原料物料过程产物的运输或保存过程 遭致污染；3纯化水的检测记录不完善。4.验证管理验证管理1计算机系统验证、工艺验证、分析方法验证、清洁验证等方面的 数据造假2验证参数设置不合理数据完整性问题如何整改（3M与3T）造假造假的动的动机机Motive造假造假的方的方法法Method造假造假的思的思维维Mindset终结终结造假的造假的动动机机Terminatation全员全员参与杜参与杜绝绝造假造假Teamwork培训
22、培训合规的合规的意意识识Training10）产品投诉：MDR/Recall/CAPA/FMEA如何应用不良不良事件报事件报告告MDR医疗器械不良事件：医疗器械不良事件：指获准注册 或已备案、质量合格的医疗器械，在正常使用情况下发生的，导致 或可能导致人体伤害的各种有害 事件。医疗器械医疗器械不良不良事件与质事件与质量事量事故、医疗故、医疗事故事故的的区别区别1.医疗器械不良事件主要是由于产品的设计缺陷、已经注 册审核的使用说明书不准确或不充分等原因造成的，但其 产品的质量是合格的。2.医疗器械质量事故主要是指其质量不符合注册产品标准 等规定造成的事故。3.医疗事故是指医疗机构及其医务人员在医
23、疗活动中，违反 医疗卫生管理法律、行政法规、部门规章和诊疗护理规范、常规，过失造成患者人身损害的事故。ISO13485：2016中规定8.2.3 报告监管机构报告监管机构如果适用的法规要求将符合规定的不良事件报告准则的抱怨进行告示或发布忠告性通知,组织 应通知适当的监管机构的程序形成文件。报告监管机构的记录应予保持(见4.2.5)。（1）个案报告（可疑医疗器械不良事件报个案报告（可疑医疗器械不良事件报告告）填写可疑医疗器械不良事件报告表向所在地医疗器械不良事件监测技术机构报告（15个工作日内）。同时，应当告知相关医疗器械生产企业。（2）突发、群发医疗器械不良事件报突发、群发医疗器械不良事件报告
24、告立即向所在地省级食品药品监督管理部门、卫生行政部门和监测技术机构报告，并在24小时内填写并报送可疑医疗器械不良事件报告表。医疗器械召回Recall医疗器械召回医疗器械召回：是指医疗器械生产企业（包括进口医疗器械的境外制造厂商在中国境内指定的代理人，下同）按照规定的程序对其已上市销售的某一类别、型号或者批次的缺陷产品，采取警示、检查、修理、重新标签、修改并完善说明书、软 件升级、替换、收回、销毁等方式进行处理的行为。分为一级召回、二级召回、三级召回法规依据法规依据医疗器械召回管理办法（试行）2011.7.1医疗器械召回管理办法（征求意见稿）2016.9.2纠正和预防措施CAPA(Correct
25、ive Action&Preventive Action)(Failure Mode and Effects Analysis)TS16949 5大工具之一(PPAP/APQP/MSA/SPC/FMEA)DFMEA/PFMEARPN=S x O x D纠正和预纠正和预防措施防措施是指对存在的或潜在的不合格原因进行调查分析，采取措施以防止问题再发生或避免发生的全部活动。纠正和预防不仅是就事论事的对不合格的处理，而要从根本上消除产生不合格的原因潜在的失效模式及后潜在的失效模式及后果果分析分析纠正纠正Correction 马上能做的纠正措施纠正措施Corrective Action针对问题发生的原因
26、所做的预防措预防措施施 Preventive Action针对未发生问题的产品所做的1）内）内部审部审计计流于流于形式形式2客客户审户审计计利益利益至上至上3认认证审证审计计竞争竞争激烈激烈4政政府审府审计计面临面临改革改革5）中）中国特国特色色的质的质量量文文化化6质质量法量法规规人才人才的的困困境境7低低成本成本合合规是规是否否可可行行8监监管风管风暴暴还能还能吹吹多多久久1）FDA审计的依据（QSR/QSIT）审核几率审核几率制药制药：21 CFR 210&211(GMP)器械器械：21 CFR 820(QSR820)21 CFR 803(MDR医疗器械不良事件报告)21 CFR 801
27、(标签)21 CFR 807(510K注册)据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言，注册企业约为800家。而器械则超过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。QSIT(Quality System Inspection Technique)质量体系检查技术4个关键子系统个关键子系统管理控制管理控制、纠正和预防措施纠正和预防措施（CAPA）（具有辅助的医疗器械报告系统、纠正和移除系统、医疗 器械记录系统）、设计控制设计控制、生产和过程控生产和过程控制制（P&PC）（具有辅助的灭菌过程控制系统）。确定具有行政
28、职责的管理者 是否能确保公 司建立（确定、形成文件）了 一个充分和有 效的质量体系收集信息、分析信息、识别和调查产品质量 问题，采取适当和有 效的纠正措施或预防 措施防止他们的发生控制设计过程，以保证设备符 合用户的需要，预期用途及特 殊用途的需求生产出符合规格的产品类型类型人物特征人物特征检查特点检查特点应对策略应对策略质疑+杀手型技术专家有较强的技术背景，对 产品的研发设计、工艺 制程等关键点非常了解。1持不信任态度2特别关注不受控的文件 记录3尽可能多地发现问题4刨根深挖主动暴露一些微小的缺 陷看是否能引导其检查 重点对于其质疑的任何缺陷，都尽量以专业技术的角 度去解释。教条+面面俱到型
29、质量体系专家对法规条款非常熟悉，逻辑思路清晰，但对产 品未必了解以检查文件为主、现场 检查为辅配合好检察官的各项要 求，尤其是对于其需要 的文件尽量做到快速提 供。对于检察官发现的 缺陷可从对产品实际风 险较小的角度进行解释。学习+度假型新手和快退休的老手性 格温和，易于沟通，常 常是首次来华检查抱着学习产品和企业运 作方式的心态，较有耐 心听取企业的解释尽可能让其保持一个好 的心情和状态FDA三种类型的检察官教条型审核员的审核清单4）FDA的审计技巧（线索调查法,Clue investigation method）线索线索调查法调查法怎怎么用么用？简单归简单归结结为为6个步骤个步骤1.发现涉
30、嫌造假的蛛丝马迹2.查看与此过程相关的各种记录或现场询问 相关人员3.在记录和询问中发现更多缺陷4.确定此类问题的范围（广度/深度/影响面）5.归结为系统性缺陷并造成产品质量的失控6.确定该企业的产品严重危害了美国人民的 健康“线索调线索调查法查法”有这么有这么六大六大好好处处1.很容易查出数据造假的情况2.说明产品存在系统性的质量风险3.通过各种证据表明质量管理体系 失控4.增加企业整改的难度尤其是预防措施工作量大5.有利于说服评审委员会开出警告信甚至进口禁令5）FDA近期缺陷统计及检查热点1.未建立有效的CAPA程序2.未建立有效的抱怨处理的程序3.未建立有效的程序来确保所采购 的产品和服
31、务满足要求4.当过程的结果不能通过其后的检验和试验完全验证时（特殊过程）未做确认5.MDR（803.17）程序未有效建立/维持/执行FDA对医疗对医疗器器械制造商械制造商的检的检查查前前20位的位的缺缺陷陷条条款款6.未有效建立程序对不合格 品的标识、记录、评价、隔离和处置做出规定7.CAPA措施未完整记录 8.未建立有效的质量审核程序9.未建立有效的设计变更程序10.未建立有效的DMR16.未建立有效的文件控制程序17.过程确认的活动及结果，包 括确认批准人的签名、日期等未 完整记录18.未建立有效的环境控制程序，对环境条件给予充分的控制19.未建立有效的设计确认程序20.未建立有效的DHR
32、程序11.未建立有效的培训的程序，明确培训需求，保证所有人员 都能得充分的培训，以保证满 足工作的要求12.未建立有效的成品检验程序13.未建立有效的进货检验程序14.未建立有效的过程控制程序来描述任何必要的流程，以确保符合标准要求15.产品的DHR不完整6）FDA审计后的应对（483表/EIR报告/警告信/进口禁令）1.Form 483#483表格表格483表格用于执行检查的FDA检查官记录其所发现的缺陷。2.EIR:Establishment Investigation Report 工厂调查报告工厂调查报告NAI VAI OAI3.Warning Letter 警告信警告信对483表格中
33、提出的缺陷的回复被认为不充分，FDA就会签发警告信。4.其它重要文件其它重要文件Influence on the approval，Import Stop/Import Alert，Debarment List，Court-Consent Decree2）发现线索继续调查（一题多问法）同样的问题单独询问不同部门或层级的人员，看其回答同一个问题的差异5）督促供应商整改（威逼利诱法）威逼：威逼：不整改将导致停产/订单减少/开发备用供应商1）多份文件对照着看（相互验证法）IQC不合格报告+供应商打分设备OQ+SOP+DHR+仪表读数+现场询问灭菌报告+检测记录+发货记录+发票利诱：利诱：整改有利于提
34、高客户满意度/订单3）找到缺陷真正原因（闭门谈话法）增多/降低供应商自身的成本找到缺陷后不告知对方这是缺陷，而是要求对方介绍这个问题的背景以深挖缺陷背后的原因4）让供应商承认（一箭双雕法）对供应商而言对供应商而言：给出改善的输入和契机对客户而言对客户而言：利于客户完成审计工作2）调查检察官的背景3）检查前的准备事项4）如何开展内部模拟审核（自查）自查十大清单中的常见缺陷1）确定检查范围和目的5）与检查官交流的正确方式6）如何主动引导检查重心7）如何规避严重缺陷8）接待的注意事项9）缺陷的回复与整改如自查总发现数据造假问题如何处理（权宜之计）应应对审核对审核是是科学，科学，也也是艺是艺术术感谢朋友们的收听！
