1、第十一章第十一章 药物遗传学药物遗传学 （pharmacogenetics)药物遗传学药物遗传学(pharmacogenetics)生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应起的异常药物反应。特应性特应性 (idiosyncracy)人体对药物反应产生的一种不良反应，部分人体对药物反应产生的一种不良反应，部分由遗传决定。由遗传决定。第一节第一节药物反应的遗传基药物反应的遗传基础础药物的代谢过程：药物的代谢过程：药物 膜蛋白转运吸收 与血清蛋白结合运输与靶细胞（受
2、体）相互结合 一系列酶促反应生物转化（降解、解毒）排泄大部分结构基因遗传因素 药动学药动学 药效学药效学 药 物遗传因素对药物反应的影响遗传因素对药物反应的影响 药物药物代谢代谢异常的遗传变异异常的遗传变异第二节第二节 琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱 (succinylcholine,suxamethonium)是是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，不仅可以一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹。使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹。一般人在使用琥珀酰胆碱时，骨骼肌松驰，呼吸肌一般人在使用琥珀酰胆碱时，骨骼肌松驰，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅麻痹而致呼
3、吸暂停仅2 2 3 min3 min，然后恢复正常。，然后恢复正常。但有少数患者用药后呼吸停止可持续一小时以上，但有少数患者用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不及时进行人工呼吸，可导致死亡。这种个体称为如不及时进行人工呼吸，可导致死亡。这种个体称为琥琥珀酰胆碱珀酰胆碱“敏感性敏感性”（succinylcholine sensitivity）。）。一、琥珀酰胆碱敏感性一、琥珀酰胆碱敏感性伪胆碱酯酶伪胆碱酯酶基因基因CHCH2 2-COOH-COOH-胆碱胆碱CHCH2 2-COOH-COOH-胆碱胆碱 琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱 (有活性）有活性）CHCH2 2-COOH-COOHCHCH2 2-CO
4、OH-COOH-胆碱胆碱琥珀酰单胆碱琥珀酰单胆碱 （无活性）（无活性）胆碱胆碱CHCH2 2-COOH-COOHCHCH2 2-COOH-COOH琥珀酸琥珀酸（E Eu u、E Ea a、E Es s、E Ef f ）呼吸暂停延长呼吸暂停延长 机制：机制：基因突变基因突变血中伪胆碱酯酶活性血中伪胆碱酯酶活性琥珀酰琥珀酰胆碱降解速度胆碱降解速度作用时间作用时间引起持续的呼吸引起持续的呼吸肌麻痹。肌麻痹。名称名称 基因型基因型 酶活性酶活性/%/%反应时间反应时间 发生率发生率 典型典型 E1u E1u 60125 正常正常 96/100 非典型非典型 E1a E1a 35 延长延长 1/3500
5、 沉默型沉默型 E1sE1s 0 延长延长 1/10万万 耐氧化物型耐氧化物型 E1fE1f 55 不延长不延长 1/15万万 K变异型变异型 E1kE1k 66 不延长不延长 1/100 遗传学：遗传学：琥珀酰胆碱敏感性为琥珀酰胆碱敏感性为ARAR，基因全长，基因全长80kb80kb，定位于，定位于3q26.1-q26.23q26.1-q26.2。已检出若干种变异型。已检出若干种变异型。胆碱酯酶变异型胆碱酯酶变异型 伪胆碱酯酶：伪胆碱酯酶：第一酯酶（第一酯酶（1 1号染色体）：号染色体）：复等位基因系统复等位基因系统第二酯酶（第二酯酶（1616号染色体）：号染色体）：E E2 2变异型变异型
6、E E1 1、s sE E1 1、a aE E1 1f f复等位基因系统复等位基因系统、E E2 2 synthiana synthiana变异型变异型E E2 2+E E1 1u uE E1 1u uE E1 1u u正常人正常人：、E E1 1u uE E1 1a a、E E1 1u uE E1 1-s s第一酯酶变异型的纯合子、杂合子第一酯酶变异型的纯合子、杂合子伪胆碱酯酶活性伪胆碱酯酶活性呼吸暂停延长呼吸暂停延长第二酯酶变异型的纯合子、杂合子第二酯酶变异型的纯合子、杂合子 （E2+、E2synthiana）伪胆碱酯酶活性伪胆碱酯酶活性呼吸暂停缩短呼吸暂停缩短 (E1aE1a、E1sE1
7、s、E1sE1-)a为什么？为什么？【不良反应【不良反应】发生率较多者有步态不稳或麻木针刺感、烧灼感或手脚疼痛（周围神经炎）；深色尿、眼或皮肤黄染（肝毒性，35岁以上患者肝毒性发生率增高）；食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐（肝毒性的前驱症状）。发生率极少者有视力模糊或视力减退，合并或不合并眼痛（视神经炎）；发热、皮疹、血细胞减少及男性乳房发育等。本品偶可因神经毒性引起的抽搐。异烟肼的灭活异烟肼的灭活周围神经炎周围神经炎肝脏毒性肝脏毒性少或活性低少或活性低活性过高活性过高 人群中有两种类型：人群中有两种类型：快灭活者快灭活者 (rapid inactivator)：半衰期：半衰期454511
8、0 min,110 min,慢灭活者慢灭活者 (slow inactivator)：半衰期：半衰期2 2 4.5 h4.5 h。乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：r rr r 乙酰化酶正常者为快灭活者：乙酰化酶正常者为快灭活者：R RR R 杂合子杂合子 ：R r R r 灭活速度中等灭活速度中等 不同种族的人慢灭活者发生率不同：不同种族的人慢灭活者发生率不同：埃及人：埃及人：83%83%白种人：白种人：50%50%黄种人：黄种人：10%10%30%30%爱斯基摩人：爱斯基摩人：5%5%发病机发病机制制：N N-乙酰基转移酶基因簇定位于乙酰基转移酶基因簇定位于8pter-q1
9、18pter-q11，共有，共有三个基因：三个基因：NATNAT1 1、NATNAT2 2 和和NATPNATP（假基因）。（假基因）。NATNAT2 2基因编码基因编码N N-乙酰基转移酶，负责异烟肼等药乙酰基转移酶，负责异烟肼等药物的灭活。物的灭活。NATNAT2 2基因具多态性，其突变型基因（基因具多态性，其突变型基因（M M1 1，M M2 2和和M M3 3）产物产物肝脏肝脏N N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。慢灭活型。N-N-乙酰基转移酶的多态性乙酰基转移酶的多态性等位等位 核苷酸核苷酸 氨基酸氨基酸 基因频率基因频率基因基因 的变
10、化的变化 的变化的变化 白人白人 非裔美国人非裔美国人 日本人日本人 中国人中国人野生型野生型 0.25 0.36 0.69 0.51 M1 341T-C 114异亮异亮-苏苏 0.45 0.30 0 0.075M2 590G-A 197精精-谷胺谷胺 0.28 0.22 0.24 0.32M3 857G-A 286甘甘-谷胺谷胺 0.02 0.02 0.07 0.1 一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。后出现血
11、红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。三、葡萄糖三、葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症(蚕豆病蚕豆病)G-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADP NADPH NADP NADPHH2O H2O2（氧化型）GSSG GSH（还原型）GR维持红细胞维持红细胞稳定稳定基因突变 蚕豆病的发病机制蚕豆病的发病机制产生溶血的机制产生溶血的机制G6PD G6PD NADPH NADPH 生成不足生成不足GSHGSHH H2 2O O2 2 迅速分解迅速分解GSH GSH 破坏破坏过多过多 H H2 2O O2 2 氧化氧化 HbHb 表面的表面的 -SH-SH 基基HbHb 的四条链接触不稳
12、定而散开的四条链接触不稳定而散开HbHb 内部的内部的 -SH-SH 也被氧化导致也被氧化导致 HbHb 变性，变性后形成珠变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上蛋白小体附着于红细胞膜上 G6PD G6PD基因基因(Xq28):X(Xq28):X连锁不完全显性连锁不完全显性 女性杂合子具不同的临床表现度女性杂合子具不同的临床表现度 ：酶活性酶活性2020%70%X70%X染色体随机失活染色体随机失活 正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%G6PD缺乏症的系谱1137645101281311263421510 1112 1314？9有蚕豆史 分类：
13、分类：（1 1）酶活性严重缺乏（酶活性严重缺乏（10%150%150%）。此类突变型一般不溶血。）。此类突变型一般不溶血。遗传学：遗传学：G6PDG6PD基因定位于基因定位于Xq28Xq28，全长，全长18kb18kb，由，由1313个外显子个外显子和和1212个内含子组成，编码个内含子组成，编码315315个氨基酸。个氨基酸。G6PDG6PD基因突变所产生的基因突变所产生的G6PDG6PD生化变异型已报告生化变异型已报告400400多种多种,巳鉴定的巳鉴定的G6PDG6PD突变型突变型7878种种,中国人中的突变中国人中的突变型型1111种。种。G6PDG6PD缺乏症呈缺乏症呈XDXD。G6
14、PD G6PD 缺乏症的分布：缺乏症的分布：本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达热带。据估计全球患者达2 2亿人以上。亿人以上。我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。蚕豆病应避免使用的药物蚕豆病应避免使用的药物 四、异喹胍四、异喹胍金雀花碱多态性金雀花碱多态性 异喹胍（异喹胍（debrisoquinedebrisoquine）是一种降压药，最佳抗）是一种降压药，最佳抗压剂量为压剂量为101
15、0360mg360mg，其范围之宽显示人群对此药物，其范围之宽显示人群对此药物存在个体差异。存在个体差异。2020世纪世纪7070年代发现了异喹胍代谢的多态性，催产年代发现了异喹胍代谢的多态性，催产及抗心律失常药金雀花碱（及抗心律失常药金雀花碱（sparteinesparteine）代谢的多态）代谢的多态性也是由相同的遗传基因控制。性也是由相同的遗传基因控制。异喹胍异喹胍金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素氧化酶金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素氧化酶 根据药物代谢率分析，根据药物代谢率分析，GYP2D6GYP2D6有两种不同的表型：有两种不同的表型：强代谢者强代谢者（extensive met
16、abolizer,EM）弱代谢者弱代谢者（poor metabolizer,PM）恶性高热（恶性高热（malignant hyperthermia）是麻醉时）是麻醉时发生的一种并发症。发生的一种并发症。发病原理不清楚。恶性高热为发病原理不清楚。恶性高热为ADAD，有遗传异质，有遗传异质性，基因定位与性，基因定位与19q1319q13。五、恶性高热五、恶性高热单基因药物遗传性状单基因药物遗传性状 第三节第三节 生态遗传学生态遗传学 生态遗传学生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点
17、的一门遗传学分支学科。毒物遗传学和药物遗传学可以归入生传学分支学科。毒物遗传学和药物遗传学可以归入生态遗传学的范畴。态遗传学的范畴。一、乳糖不耐受性一、乳糖不耐受性 所有婴儿都具有一种高活性的小肠乳糖酶所有婴儿都具有一种高活性的小肠乳糖酶,能水能水解乳汁中的乳糖解乳汁中的乳糖,产生葡萄糖和半乳糖产生葡萄糖和半乳糖,被小肠吸收。被小肠吸收。多数人在断奶后多数人在断奶后,酶活性大大降低酶活性大大降低,失去水解作用。失去水解作用。成年人进食牛乳或乳制品后成年人进食牛乳或乳制品后,由于乳糖酶失去活由于乳糖酶失去活性性,乳糖不能被水解而潴留在肠内乳糖不能被水解而潴留在肠内,通过渗透机通过渗透机制制吸收吸
18、收水份水份,在结肠内被分解为乳酸、氢和二氧化碳在结肠内被分解为乳酸、氢和二氧化碳,造成肠造成肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等症状。内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等症状。成人低乳糖酶症成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高在某些亚洲人群频率很高,几乎几乎17%,17%,但在多数中欧和北欧人群及亚洲以牧业为主的人但在多数中欧和北欧人群及亚洲以牧业为主的人群中群中,存在一种突变型存在一种突变型,到成年期仍能继续保持乳糖酶到成年期仍能继续保持乳糖酶活性活性,这可能是由于在这些以牧业为主的社会中这可能是由于在这些以牧业为主的社会中,经常经常食用乳品食用乳品,使有关突变基因经过长期选择形成优势的结使有关突
19、变基因经过长期选择形成优势的结果。果。乳糖酶基因乳糖酶基因定位于定位于2 2号染色体，其等位基因为引起号染色体，其等位基因为引起乳糖酶持续性（乳糖酶持续性（LAC+PLAC+P）和乳糖限制性（）和乳糖限制性（LAC+RLAC+R）。）。LAC+PLAC+P为显性，但不是所有为显性，但不是所有LAP+RLAP+R纯合子均出现乳糖吸纯合子均出现乳糖吸收障碍的临床症状。收障碍的临床症状。CH3CH2OH 乙醇CH3CHO 乙醛 ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH 乙酸 ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳
20、加快-二、酒精中毒二、酒精中毒 人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。机制：机制：（1 1）乙醇脱氢酶（）乙醇脱氢酶（ADHADH）是二聚体，由）是二聚体，由3 3种亚单位种亚单位、和和组成。组成。、三种肽链的二聚体形成三种同工酶，三种肽链的二聚体形成三种同工酶，分别由分别由ADHADH1 1、ADHADH2 2和和ADHADH3 3基因编码。基因编码。编码编码ADHADH三种同工酶的基因簇位于三种同工酶的基因簇位于4q22,4q22,在不同组在不同组织和不同发育时期差异表达。织和不同发育时期差异表达。ADH1ADH1编码编码链链,主要在胎主要在胎儿早期肝内有
21、活性儿早期肝内有活性;ADH3;ADH3编码编码链链,在胎儿和新生儿肠在胎儿和新生儿肠和肾有活性和肾有活性;ADH2;ADH2编码编码链链 ,在胎儿及成人肺和肝内有在胎儿及成人肺和肝内有活性。活性。ADH2 ADH2具有多态性具有多态性 大多数白种人大多数白种人ADHADH1 12 2由由1 11 1组成，组成，90%90%的黄种人的黄种人ADHADH2 22 2由由2 22 2组成。组成。2 2和和1 1肽链中只有一个氨基酸不同（肽链中只有一个氨基酸不同（4747位胱氨酸位胱氨酸组氨酸），但组氨酸），但2 22 2酶活性约为酶活性约为1 11 1酶活性的酶活性的100100倍。倍。大多数白种
22、人饮酒后产生乙醛较慢，黄种人则蓄大多数白种人饮酒后产生乙醛较慢，黄种人则蓄积乙醛速度较快，易出现酒精中毒症状。积乙醛速度较快，易出现酒精中毒症状。ADHADH基因：基因：ADHADH1 1、ADHADH2 2、ADHADH3 3成年人：成年人：1 1 1 1酶酶 2 2 2 2酶酶ADHADH2 21 1ADHADH2 22 2 2 2 2 2酶活性酶活性 1 1 1 1酶酶 ALDH ALDH基因基因 ALDH ALDH同功酶同功酶ALDHALDH同功酶同功酶ALDHALDH1 1活性活性 ALDHALDH2 2ALDHALDH1 1ALDHALDH2 2 （2 2）乙醛脱氢酶（）乙醛脱氢酶
23、（ALDHALDH）有有2 2种同酶：种同酶：ALDHALDH1 1 9q9q ALDH ALDH2 2 12q 12q 酶活性酶活性:ALDH:ALDH2 2 ALDH ALDH1 1 白种人有白种人有ALDHALDH1 1和和ALDHALDH2 2两种同工酶，黄种人中两种同工酶，黄种人中约约50%50%的人仅有的人仅有ALDHALDH1 1而无而无ALDHALDH2 2，因此氧化乙醛的速，因此氧化乙醛的速度比较慢度比较慢,多数黄种人较白种人对酒精耐受性低。多数黄种人较白种人对酒精耐受性低。三、三、1 1-抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症 1 1-抗胰蛋白酶（抗胰蛋白酶（1 1-antitr
24、ypsin,-antitrypsin,1 1-AT-AT）是是主要的蛋白酶抑制剂。主要的蛋白酶抑制剂。1 1-AT-AT具多态性，具多态性，9090余种变异型，抑制蛋白酶余种变异型，抑制蛋白酶活性作用不同。活性作用不同。正常人大多数为正常人大多数为 MMMM型：酶活性型：酶活性100%100%SS SS型：酶活性型：酶活性60%60%ZZZZ型型:酶活性酶活性10%10%15%15%具有具有ZZZZ型型1 1-AT-AT的人易患慢性阻塞性肺疾患的人易患慢性阻塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary,COPDchronic obstructive pulmonary
25、,COPD）。）。1 1-AT-AT主要类型主要类型表型表型 密码子位置密码子位置 氨基酸取代氨基酸取代 活性活性 基因频率基因频率MM l00%PiM0.866-0.966MM l00%PiM0.866-0.966 SS 264 SS 264 谷氨酸一缬氨酸谷氨酸一缬氨酸 60%PiS60%PiS 0.11-0.12 0.11-0.12 (GAA (GAA一一GTA)GTA)ZZ 342 ZZ 342 谷氨酸一赖氨酸谷氨酸一赖氨酸 10%PiZ10%PiZ 0.01-0.02 0.01-0.02 (GAG (GAG一一AAG)AAG)患COPD 的概率为正常人的43倍 发病机制：发病机制：1
26、 1-AT-AT活性低活性低抑制蛋白酶（包括弹性蛋白抑制蛋白酶（包括弹性蛋白酶）活性酶）活性当吸烟或其它因素刺激肺部时当吸烟或其它因素刺激肺部时巨噬巨噬细胞和中性粒细胞大量释放弹性蛋白酶细胞和中性粒细胞大量释放弹性蛋白酶分解肺泡分解肺泡弹性蛋白弹性蛋白肺泡破坏、融合肺泡破坏、融合呼吸面积减少呼吸面积减少缺氧缺氧COPDCOPD。ZZZZ型型1 1-AT-AT的儿童易患婴儿肝硬化。的儿童易患婴儿肝硬化。遗传学遗传学：1.1.编码编码1 1-AT-AT的基因位于的基因位于14q32.114q32.1，1 1-AT-AT基因基因有有2 2个启动子，即巨噬细胞启动子和肝细胞启动子个启动子，即巨噬细胞启
27、动子和肝细胞启动子 2.2.1 1-AT-AT基因座包括几十种等位基因。基因座包括几十种等位基因。3.1-AT3.1-AT缺乏症是缺乏症是ARAR。1-AT缺乏症的系谱（示1-AT活性）0.80 1.120.170.631.1170.67 1.09 1.04 0.71 0.79多环苯蒽化合物多环苯蒽化合物 致癌氧化物致癌氧化物 （烟草中）（烟草中）（较高活性）（较高活性）芳烃羟化酶(AHH)(+)四、吸烟与肺癌四、吸烟与肺癌 吸烟者是否患肺癌与个体的遗传基础可能有关。吸烟者是否患肺癌与个体的遗传基础可能有关。烟中含有致癌的多环苯蒽化合物烟中含有致癌的多环苯蒽化合物,但致癌性较弱但致癌性较弱,进
28、入进入机体后通过细胞微粒体中芳烃羟化酶机体后通过细胞微粒体中芳烃羟化酶(aryl ydrocarbon hydroxylase,AHH)的作用可转变为具有较高致癌活性的作用可转变为具有较高致癌活性的致癌氧化物的致癌氧化物,从而促进癌的发生。从而促进癌的发生。此外此外,苯蒽化合物有诱导苯蒽化合物有诱导AHHAHH活性的作用。其诱导活性的作用。其诱导作用的高低因人而异作用的高低因人而异,受遗传因素决定。受遗传因素决定。在培养的淋巴细胞中引入在培养的淋巴细胞中引入3-3-甲基胆蒽甲基胆蒽2424小时后小时后,测测定定AHHAHH的可诱导性的可诱导性,在美国人群体中有低、中、高诱导在美国人群体中有低、
29、中、高诱导性性,比例为比例为44.7%44.7%、45.9%45.9%和和9.4%9.4%。在在5050名支气管肺癌中名支气管肺癌中,低、中、高诱导性三组的低、中、高诱导性三组的比例分别为比例分别为4.0%4.0%、66.0%66.0%和和30.0%,30.0%,可见遗传决定的可见遗传决定的AHHAHH诱导可能与肺癌的发生有关诱导可能与肺癌的发生有关.研究表明高诱导活性组患肺癌风险比低诱导活研究表明高诱导活性组患肺癌风险比低诱导活性组高性组高7676倍倍,所以所以,AHH,AHH诱导活性高的人吸烟时易患肺诱导活性高的人吸烟时易患肺癌。癌。第四节第四节 药物基因组学药物基因组学 是在药物遗传学的
30、基础上发展起来的、以功能是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式及毒副作用。作用模式及毒副作用。药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的的,遗传多态性是药物基因组学的基础。遗传多态性是药物基因组学的基础。药物遗传多态性可表现为：药物遗传多态性可表现为：1.1.药物代谢酶（影响药物的
31、代谢，如细胞色素药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素P450P450）多态性）多态性 2.2.药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如如P-P-糖蛋白）的多态性；糖蛋白）的多态性；3.3.药物作用受体或靶位（如药物作用受体或靶位（如2 2肾上腺素受体）肾上腺素受体）多态性等多态性等 药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的病风险及诊断疾病为目的 是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物是研究
32、遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性多样性 合理用药的核心是根据个体基因变异与药效差合理用药的核心是根据个体基因变异与药效差异的关系设计临床个体化用药方案，充分发挥药物异的关系设计临床个体化用药方案，充分发挥药物对机体的作用效应对机体的作用效应 药物基因组学通过对患者的基因检测，如药物基因组学通过对患者的基因检测，如SNPSNP检检测，指导临床开出适合个体的测，指导临床开出适合个体的“基因处方基因处方”，使患，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良反应，者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良
33、反应，真正达到真正达到“用药个体化用药个体化”的目的。的目的。16位点27位点2 2-肾上腺素受体多态性肾上腺素受体多态性 Arg/Arg/ArgArg Arg/Arg/GlyGly Gly/Gly/GlyGly Pop-up Question 如果支气管哮喘病人沙丁胺醇治疗无效如果支气管哮喘病人沙丁胺醇治疗无效，为什么？，为什么？怎么办？怎么办？第五节第五节 药物表观遗传学药物表观遗传学 用表观遗传学的理论和技术来研究和阐述药物遗用表观遗传学的理论和技术来研究和阐述药物遗传学传学 从另一个水平解释不能用遗传多态性解释的药物从另一个水平解释不能用遗传多态性解释的药物反应个体差异，很多基因编码的
34、酶，转运体，转录因反应个体差异，很多基因编码的酶，转运体，转录因子，药物靶点，核受体都受表观遗传控制子，药物靶点，核受体都受表观遗传控制 表观遗传主要是指表观遗传主要是指DNADNA序列不发生变化，但基因表序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其它可遗传物质发生的改变，即基因型传信息以外的其它可遗传物质发生的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在发育未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在发育和增殖过程中能稳定传递。其研究包括染色质重塑、和增殖过程中能稳定传递。其研究包括染色质重塑、DNA DNA 甲基化、甲基化、X X 染色体失活、非编码染色体失活、非编码RNARNA调控调控4 4个方面。个方面。CYP1A2CYP1A2表现了非常明显的个体差异，但表现了非常明显的个体差异，但CYPCYP1 1A A2 2基基因并没有被发现重要的功能性基因多态性。其原因是因并没有被发现重要的功能性基因多态性。其原因是CCGGCCGG位点的甲基化位于激活蛋白位点的甲基化位于激活蛋白-1-1的附近，的附近，CYPCYP1 1A A2 2基基因因55端，明显影响了端，明显影响了CYP1A2CYP1A2的表达。的表达。
