1、分化型甲状腺癌分化型甲状腺癌术后术后TSHTSH抑制治抑制治疗疗3推荐级别建议涵义A强力推荐循证证据肯定，能够改善健康的结局，利大于弊B推荐循证证据良好，能够改善健康的结局，利大于弊C推荐基于专家意见D反对基于专家意见E反对循证证据良好，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利F强力反对循证医学肯定，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利I不推荐也不反对推荐或反对的循证证据不足，缺乏或结果矛盾，利弊无法评判推荐级别推荐条款BDTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。ADTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。ATSH抑制治疗的L-T4剂量需根据TSH 抑制目标调整，存在个体差异。BL-T4
2、的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。L-T4应当清晨空腹顿服。AL-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。主要内容主要内容2012年中国卫生部统计报告甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第3位2011年北京：甲状腺癌患病率9年间增长了225.2%2010年上海：甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第5位美国1989 年2009年甲状腺癌发病率增长4.99倍2010年韩国癌症统计报告：甲状腺癌上升至癌症首位1.Cooper DS,et al.Thyroid,2009,19(11):1167-1214.2.2011年度北京市卫生与人群健康状况报告3.2010年度上海市恶性肿瘤报告4.2010年韩国国民癌症统
3、计报告5.Davies L,et al.JAMA,2006,295:2164-2167.乳头状癌，88%滤泡状癌，9%分化不良癌，3%（髓样癌和未分化癌）6.Mazzaferri EL,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，平均随访16.6年，共有359例患者复发，总复发率为23.5%。百分比（%）6.Mazzaferri EL,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年内复发率约为35%，其中2/3发生在初治后10
4、年内。TSH中位值对甲状腺癌复发的风险比（中位值对甲状腺癌复发的风险比（HR）对1986年2000年登记的366名患者连续随访，采用COX生存分析对测得4个以上TSH值的患者数据进行分析单个协变量单因素分析单个协变量单因素分析 显著变量逐步分析显著变量逐步分析 P0.0200.0331.01.52.02.50.50.17.Hovens GC,et al.J Clin Endocrinol Metab.2007,92(7):26102615.1.46（1.062.01）1.41（1.031.95）降低DTC复发率 改善DTC患者生存率 提高患者生存质量影响DTC预后TSH抑制治疗 抑制TSH水平
5、正常低限或低限以下检测不到 抑制DTC细胞生长避免复发降低死亡率8.Brabant G.J Clin Endocrinol Metab.2008,93:1167-1169.（-）外源性L-T4TSH癌肿（-）DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。主要内容6.Mazzaferri EL,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86(4):1447-1463.数据来自Mazzaferri EL等的综述，对等的综述，对1501名名DTC患者初始治疗后，平均随访患者初始治疗后，平均随访16.7年。年。对随访数据进行分析，获得不同治疗队列的癌症复发率。获得不同治疗队列的癌
6、症复发率。9.Jonklaas J,et al.THYROID.2006;16(12):1229-1242.随访时间（年）生存率 1987年2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究 TSH抑制治疗队列（n=1548）和其他队列（n=1388）P0.00010.050.10.20.51.02.05.010.0Mazzaferri,1994Pujol,1996Cooper,1998Crile,1971Young,1980Wanebo,1981Cady,1983Rossi,1988Sanders,1995Esik,1997所有研究结合:RR=0.73；P0.05风险比(RR)P0.
7、0140.0421.00.0010.090.0010.0010.0010.410.01临床转归疾病复发疾病复发疾病进展死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡27%10.Mc Griff NJ,et al.Ann Med.2002;34:554-564.TSH控制目标时间（月）时间（月）无复发生存率无复发生存率（累计（累计%）1970年年1993年期间对年期间对141名甲状腺切除术后行名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的抑制治疗的DTC患者进行随患者进行随访，平均随访时间访，平均随访时间95个月。个月。TSH抑制药物：抑制药物：L-T4；平均剂量；平均剂量2.6g/kg/天天11.Pujol P,et al
8、.J Clin Endocrinol Metab.1996;81(12):4318-4323.P=0.01TSH控制目标II期患者随访时间(年)生存率9.Jonklaas J,et al.THYROID.2006;16(12):1229-1242.19872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平期患者的生存率P0.0001TSH控制目标随访时间(年)生存率19872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平、期患者的生存率9.Jonklaas J,et al.THYROID.20
9、06;16(12):1229-1242.P0.0001u TSH抑制治疗使DTC术后复发率降幅高达18%。u TSH抑制治疗显著提高DTC患者总体生存率。u TSH抑制治疗使DTC患者复发和死亡风险总体下降27%。u TSH 0.1mU/L显著延长无复发生存时间。主要内容初始期治疗随访期治疗手术1年2年3年n年治疗时机治疗目标药物选择给药剂量DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。12.Lin JD,et al.Thyroid.2009;19(10):1053-1059.随访时间（年）生存率P0.0001 基于DTC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险，设立DTC患者术后TSH抑制
10、治疗的个体化目标。低危组符合以下全部条件者 无局部或远处转移 所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除 肿瘤没有侵犯周围组织 肿瘤不是侵袭型组织学亚型，并且没有血管侵犯 如果该患者清甲后行WBS，甲状腺床外没有碘摄取中危组符合以下任一条件者 初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯 有颈部淋巴结转移或清甲后行WBS发现有异常放射性摄取 肿瘤为侵袭型的组织学亚型，或有血管侵犯高危组符合以下任一条件者 肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官 肿瘤未能完整切除，术中有残留 伴有远处转移 全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高 有甲状腺癌家族史低危组符合下述所有情况：（1）中青年（2）无症状者（3）无心血管
11、疾病（4）无心律失常（5）无肾上腺素能受体激动的症状或体征（6）无心血管疾病危险因素（7）无合并疾病（8）绝经前妇女（9）骨密度正常（10）无OP的危险因素中危组符合下述任一情况：（1）中年（2）高血压（3）有肾上腺素能受体激动的症状或体征（4）吸烟（5）存在心血管疾病危险因素或糖尿病（6）围绝经期妇女（7）骨量减少（8）存在OP的危险因素高危组符合下述任一情况：（1）临床心脏病（2）老年（3）绝经后妇女（4）伴发其他严重疾病复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险低危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风
12、险低危TSH控制目标II期患者9.Jonklaas J,et al.THYROID.2006;16(12):1229-1242.19872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平期患者的生存率随访时间(年)生存率P0.0001TSH控制目标9.Jonklaas J,et al.THYROID.2006;16(12):1229-1242.随访时间(年)生存率P0.000119872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平、期患者的生存率TSH控制目标1970年年1993年期间对年期
13、间对141名甲状腺切除术后行名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的抑制治疗的DTC患者进行随访，患者进行随访，平均随访时间平均随访时间95个月。个月。TSH抑制药物：抑制药物：L-T4；平均剂量；平均剂量2.6g/kg/天天11.Pujol P,et al.J Clin Endocrinol Metab.1996;81(12):4318-4323.时间（月）时间（月）无复发生存率无复发生存率（累计（累计%）P=0.01 高中危：TSH0.1mU/L 低危：TSH 0.10.5 mU/L1.Cooper DS,et al.Thyroid,2009,19(11):1167-1214.13.Furio
14、Pacini,et al.European Journal of Endocrinology,2006,154:787803.高中危：TSH0.1mU/L 低危：TSH0.1mU/Lp 复发风险高中危者，不论TSH抑制治疗的风险高低，TSH控制目标始终0.1mU/L，需定期评价心血管和骨骼系统情况p 复发风险低危者，根据TSH抑制治疗副作用风险分层，个体化抑制TSH目标。双风险分层DTC复发风险高中危低危TSH抑制治疗副作用风险高中危0.1mU/L0.51.0mU/L低危0.1mU/L0.10.5mU/L DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。HOIIOIICH2CHCONHHOIIO
15、IICH2CHCOONH2Na+H2O人体自身激素人体自身激素分子结构分子结构(T4)L-T4分子结构分子结构14.Piantanida E,et al.Current Cancer Therapy Reviews,2009,5,296-302.L-T4口服制剂与内源性T4结构几乎完全一致干甲状腺片甲状腺激素和T3/T4比例不稳定，会导致TSH 波动 TSH抑制治疗的L-T4剂量需根据TSH抑制目标调整，存在个体差异。*甲状腺已完全清除者 L-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异，L-T4应当清晨空腹顿服。患者起始剂量年轻患者1.52.52.5g/kg/d*50岁以上患者无冠心病及其倾向
16、者50g/d*有冠心病或其他高危因素12.5 25g/d*L-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。起始剂量4周8周未达标调整剂量TSH达标1年内TSH2年内5年内1次/2-3个月1次/3-6个月1次/6-12个月药物或食物间隔时间维生素、补品1小时含铁、含钙2小时豆类、奶类4小时消胆胺、降脂树脂12小时u 治疗时机：DTC患者术后应给予TSH抑制治疗。u 治疗目标：DTC复发风险高中危者TSH0.1mU/L。DTC复发风险低危者TSH 0.1 0.1mU/L。应将TSH抑制至最大可耐受程度。u 药物选择：DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。u 给药剂量：L-T4剂量需根据TS
17、H抑制目标调整。L-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。持续时间治疗目标6.Mazzaferri EL,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年内复发率约为35%，其中2/3发生在初治后10年内。TSH抑制治疗长期随访 TSH达标情况 心血管系统 骨骼系统15.Cooper D.S.,et al.Thyroid.1998,8(9):737-44.1987年至1995年登记的DTC患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。III、IV期乳头状癌患者生命表分析。P=0
18、.03随访天数无疾病进展率（%）1987年至1995年登记的DTC患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。、期乳头状癌患者生命表分析。随访天数无疾病进展率（%）15.Cooper D.S.,et al.Thyroid.1998,8(9):737-44.单中心、公开、随机对照试验：将DTC患者分为A组TSH0.01U/ml（n=218）和B组TSH0.45.0U/ml（n=215），再根据AMES将每组患者分为高危组和低危组。结果显示：低危DTC患者TSH0.01U/ml时，无病生存率并未显著升高。16.Sugitani I,et al.J Clin Endocri
19、nol Metab,2010,95:45764583.首次术后时间（年）无病生存率（%）HR=0.91（95%CI=0.451.84）1.Cooper DS,et al.Thyroid,2009,19(11):1167-1214.13.Furio Pacini,et al.European Journal of Endocrinology,2006,154:787803.危险分层高中危肿瘤持续存在TSH0.1mU/LTSH0.1mU/L无肿瘤TSH 0.10.5 mU/L TSH0.1mU/L低危TSH正常下限水平TSH正常下限水平p TSH抑制治疗的副作用风险为高中危者，应将TSH抑制至接近
20、达标的最大可耐受程度p TSH抑制治疗需持续 5 10年p 5 10年后无病生存，可仅进行甲状腺激素替代治疗（生理剂量，TSH在正常范围）双风险分层DTC复发风险高中危低危TSH抑制治疗副作用风险高中危0.10.5mU/L1.02.0mU/L低危0.1mU/L0.52.0mU/Lu 术后TSH抑制治疗应持续510年。u 随访期，DTC复发风险高中危患者应尽可能将TSH长期控制在0.1mU/L水平。u 随访期，DTC复发风险低危患者TSH控制在0.52.0mU/L。u 应动态评估TSH抑制治疗副作用风险。主要内容开始治疗达标期1次/4周达标后1年内1次/23个月达标后2年内1次/36个月达标后5
21、年内1次/612个月血清钙/磷 骨转换生化标志物 24小时尿钙/磷 BMD测定 对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测。骨矿化状态 绝经后女性DTC者在TSH抑制治疗期间应接受OP初级预防；达到OP诊断标准者，启动正规抗OP治疗。OP初级预防 确保钙摄入：1000mg/d 补充维生素D：400800U（1020g）/d抗OP治疗 维生素D：8001200U（2030g）/d 联合用药：酌情选择双磷酸盐类、降钙素类、雌激素类、甲状旁腺素、选择性雌激素受体调节剂类等 对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础心
22、脏情况并定期监测。心电图 血压动态心电图 超声心动图 颈动脉内膜中层厚度血糖 血脂 P0.005P0.005P0.008P=0.00717.Gullu S,et al.European Journal of Endocrinology,2004,150:655-661.评估12名行TSH抑制治疗2年以上患者服用受体阻滞剂前后，心率、血压和剂量运动时间的差异，结果显示：受体阻滞剂可显著改善TSH抑制治疗患者心血管症状65岁治疗考虑治疗65岁，有心脏病治疗治疗65岁，有心血管系统危险因素治疗考虑治疗65岁，有甲亢症状治疗治疗 TSH抑制治疗期间，可选择性应用受体阻滞剂预防心血管系统副作用。DTC患者TSH抑制治疗期间受体阻滞剂的治疗指征u TSH抑制治疗期间定期测定TSH，以确定TSH维持于目标范围。u 对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测。u 对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础心脏情况并定期监测。u DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。u 高危患者TSH值应长期控制在u TSH抑制治疗应持续510年u 重视TSH抑制治疗的随访谢谢！
