1、第十四章第十四章 药物遗传学药物遗传学Chapter 14 Pharmacogenetics特应性（特应性（idiosyncracy）：不同的个体对某些药物不同的个体对某些药物可能表现出不同的反应，有的甚至出现严重的不良可能表现出不同的反应，有的甚至出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性。副作用，这种现象称为个体对药物的特应性。药药 物物 遗遗 传传 学学环境：环境：摄入的食物，服用的其它药物等。摄入的食物，服用的其它药物等。遗传：遗传：1957年，年，Motulsky发现药物特应性与遗传发现药物特应性与遗传有关有关“个体对药物的特应性归根结底是由基因引起的个体对药物的特应性归根
2、结底是由基因引起的”影响个体对药物特应性的因素：影响个体对药物特应性的因素：1959年，年，Vogel正式提出正式提出药物遗传学药物遗传学的概念。的概念。药药 物物 遗遗 传传 学学v药物遗传学（药物遗传学（pharmacogeneticspharmacogenetics）:又称药理遗又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的缘学科。主要研究机体的遗传因素遗传因素对对药物代谢药物代谢和和药物反应药物反应的影响，特别是遗传因素引起的的影响，特别是遗传因素引起的异异常药物反应常药物反应。Contents药物药物 膜蛋白膜蛋白转运
3、转运吸收吸收 与与血清蛋白血清蛋白结合运输结合运输分布分布 与靶细胞与靶细胞（受体）（受体）相互结合相互结合生物转化（降解、解毒生物转化（降解、解毒-）一系列一系列酶酶促反应促反应排泄排泄结构基因结构基因第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础第一节第一节 药物反应的遗传基础药物反应的遗传基础一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢（二）琥珀酰胆碱敏感性（二）琥珀酰胆碱敏感性二、药物受体遗传与药物效应二、药物受体遗传与药物效应（一）恶性高热（一）恶性高热三、三、葡萄糖葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症Descripti
4、on of the contents一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢遗传多态性（遗传多态性（genetic polymorphism）：）：正常正常群体中的同一个基因位点上具有多种等位基因。群体中的同一个基因位点上具有多种等位基因。参与药物代谢和药物效应的相关蛋白普遍存参与药物代谢和药物效应的相关蛋白普遍存在遗传多态现象，由此导致药物和机体相互作用在遗传多态现象，由此导致药物和机体相互作用出现多种表型。出现多种表型。案例案例13-1v患者患者1 1：张某，男，：张某，男，2828岁。临床诊断为岁。临床诊断为双肺浸润型肺双肺浸润型肺结核进展期结核进展期。强化期
5、用。强化期用异烟肼异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药每日给药；巩固期用异烟肼、；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量利福平，常规剂量间日给药间日给药。在规律治疗约。在规律治疗约3 3周后方周后方痰结核菌检查转为阴性痰结核菌检查转为阴性。治疗。治疗1 1月余后，出现右上腹月余后，出现右上腹不适、腹胀等不适、腹胀等肝功能损害肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约表现。异烟肼血浆半衰期约为为7070分钟分钟。v患者患者2 2：李某，男，：李某，男，3131岁。临床诊断亦为岁。临床诊断亦为双肺浸润型双肺浸润型肺结核进展期肺结核进展期。治疗方案同上。
6、治疗。治疗方案同上。治疗1 1周半后转阴周半后转阴。治疗近治疗近2 2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等感觉减退等多发性神经炎多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约表现。异烟肼血浆半衰期约为为200200分钟分钟。案例案例14-1（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢异烟肼异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸和肼的化合物是异烟酸和肼的化合物。由肾排出由肾排出由肾排出由肾排出v 快灭活者（快灭活者（rapid inactivatorrapid inactivator）：）：口服异口服异烟肼后，药物可被较快灭活，血
7、浆半衰期为烟肼后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为4545110110分钟。分钟。v 慢灭活者（慢灭活者（slow inactivatorslow inactivator）：）：口服异烟口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为的高浓度水平，血浆半衰期为2 24.54.5小时。小时。人群中不同个体对异烟肼代谢的速度不同：人群中不同个体对异烟肼代谢的速度不同：NAT1NAT1：870bp870bp可读框，编码蛋白质分子量为可读框，编码蛋白质分子量为33kD33kD，负责某些芳，负责某些芳基胺药物的基胺药物的N N乙酰化；乙酰化
8、；NAT2NAT2：870bp870bp可读框，编码蛋白质分子量为可读框，编码蛋白质分子量为31kD31kD，负责，负责异烟肼异烟肼等药物灭活，有等药物灭活，有多态性多态性。NAT2NAT2基因的错义突变可使其基因的错义突变可使其基因产物基因产物肝脏肝脏N N乙酰基转移酶不稳定活性降低。乙酰基转移酶不稳定活性降低。NATP:NATP:假基因假基因NAT基因簇基因簇 N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）8p21.1 p23.1NAT1 NAT2 NATP 野生型等位基因野生型等位基因（R）：NAT2*4 常见的慢型常见的慢型NAT2突变等位基因突变等位
9、基因（r）：）：N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶2 2（NAT2）快灭活者快灭活者：RR/RrRR/Rr（酶活性正常）（酶活性正常）慢灭活者：慢灭活者：rrrr（酶活性降低）（酶活性降低）快灭活者：快灭活者：由于其异烟肼血浆浓度较低，所以由于其异烟肼血浆浓度较低，所以痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。慢灭活者：慢灭活者：疗效好。疗效好。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应治疗效应治疗效应 N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶 快灭活者快灭活者肝炎肝炎异烟肼异烟肼乙酰化异烟肼乙酰化异烟肼肝脏中降解肝脏中降解异烟酸乙酰肼异烟酸乙酰肼肝内形成酰化剂肝
10、内形成酰化剂导致导致肝组织坏死肝组织坏死异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应不良反应不良反应 慢灭活者慢灭活者多发性神经炎多发性神经炎 异烟肼可与异烟肼可与VitBVitB6 6发生化学反应生成发生化学反应生成异烟腙异烟腙，导致，导致VitBVitB6 6失活，从而导致失活，从而导致维生素维生素B B6 6缺乏性神经损害缺乏性神经损害。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应不良反应不良反应 v异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种族存在较大差异。族存在较大差异。v慢代谢者：慢代谢者：埃及人：埃及人：83
11、%83%白种人：白种人：49%49%68%68%黄种人：黄种人：5%5%20%20%爱斯基摩人：爱斯基摩人：5%5%分类分类快灭活者快灭活者慢灭活者慢灭活者N N乙酰基转移酶乙酰基转移酶活性（基因型）活性（基因型）治疗效应治疗效应不良反应不良反应（机制）（机制）异烟肼代谢异烟肼代谢案例案例13-2v 患者王某，女，患者王某，女，3939岁，以岁，以“右附件区占位右附件区占位”入院。入院后入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱全麻诱导全麻诱
12、导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。手术顺利。但术后松。手术顺利。但术后25min25min患者患者呼吸幅度仍小呼吸幅度仍小，意识未，意识未清醒。近清醒。近lhlh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验(一一)，静脉注射新斯的明静脉注射新斯的明1mg1mg，10min10min左右无好转。经过重新机械左右无好转。经过重新机械通气等处理，患者在通气等处理，患者在术后术后180min180min方逐步恢复肌力方逐步恢复肌力，能高抬，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达手臂，张口等，呼吸频率达1717
13、次次minmin。术后测得患者。术后测得患者丁丁酰胆碱酯酶活性酰胆碱酯酶活性0.27kU0.27kUL L(正常值正常值4.9kU4.9kUL L11.9kU11.9kUL)L)。v 临床诊断：患者为临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性。案例案例14-2（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性v琥珀酰胆碱（琥珀酰胆碱（succinylcholinesuccinylcholine）v是一种是一种肌肉松弛药肌肉松弛药，能在神经肌肉接头处阻断神，能在神经肌肉接头处阻断神经冲动传递到骨骼肌纤维，使肌张力下降，骨骼经冲动传递到骨骼肌纤维，使肌张
14、力下降，骨骼肌松弛，便于进行外科手术。该药常作为麻醉辅肌松弛，便于进行外科手术。该药常作为麻醉辅助药，以维持全麻气管插管或手术中的肌肉松驰。助药，以维持全麻气管插管或手术中的肌肉松驰。v 琥珀酰胆碱的作用时间很短（琥珀酰胆碱的作用时间很短（6090S起效，维持起效，维持10分分钟左右钟左右）。丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶(BCHE)BCHE)CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱 (有活性）有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱琥珀酰单胆碱 （活性很低）（活性很低）胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸琥珀酸(无活性无活性)（二）（二）琥珀酰胆碱
15、敏感性琥珀酰胆碱敏感性v 琥珀酰胆碱在静脉常规用药达到呼吸肌麻痹后，大多数人呼吸暂琥珀酰胆碱在静脉常规用药达到呼吸肌麻痹后，大多数人呼吸暂停仅持续停仅持续2 23 3分钟即恢复正常。但极少数人（约分钟即恢复正常。但极少数人（约1/20001/2000）呼吸停呼吸停止时间可以持续止时间可以持续1 1小时或几小时，如不及时抢救可引起死亡小时或几小时，如不及时抢救可引起死亡，称为，称为琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性。丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶(BCHE)BCHE)CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱 （活性很低）胆碱C
16、H2-COOHCH2-COOH琥珀酸(无活性)（二）（二）琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性呼吸暂停延长呼吸暂停延长突变型突变型BCHEBCHE与其底物的结合力比正常与其底物的结合力比正常BCHEBCHE低，低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差因而水解琥珀酰胆碱的效力差。BCHEBCHE：3q26.1 3q26.23q26.1 3q26.2 BCHE基因突变类型很多，并且常有一个个体基因突变类型很多，并且常有一个个体该基因上多位点突变的现象。该基因上多位点突变的现象。最常见的突变是最常见的突变是BCHEBCHE基因第基因第2 2外显子第外显子第209209位位AGAG突变，使第突变，使第7070位天冬
17、氨酸被甘氨酸取代，引位天冬氨酸被甘氨酸取代，引起酶活性降低。起酶活性降低。突变发生率具有人种差异：约突变发生率具有人种差异：约3%-4%3%-4%的白人为的白人为该型突变的杂合子，东方人和黑人比较少见。该型突变的杂合子，东方人和黑人比较少见。遗传方式遗传方式:常染色体隐性遗传（常染色体隐性遗传（AR）案例案例14-3v 患者陈某，女，患者陈某，女，3030岁，因岁，因“中期妊娠子宫破裂中期妊娠子宫破裂”急诊入院。急诊入院。采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常规剂采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常规剂量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰胆碱诱导量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰胆碱诱导麻醉麻
18、醉，但气管插管，但气管插管较困难。插管后药物维持麻醉并开始手术。随后发现患者较困难。插管后药物维持麻醉并开始手术。随后发现患者心动过速，血压升高超过正常值。开腹腹肌较紧张，至手心动过速，血压升高超过正常值。开腹腹肌较紧张，至手术完成准备关腹时，患者腹肌已呈明显紧张状态，关腹困术完成准备关腹时，患者腹肌已呈明显紧张状态，关腹困难，因此给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随后，患者难，因此给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随后，患者心跳心跳升高至升高至170170190190次分，体温骤升至次分，体温骤升至42.3 42.3，全身皮肤显，全身皮肤显著红热，著红热，PCOPCO2 2 增高，呼吸深快，增高，呼吸深
19、快，BP 180BP 180170170110110100mmHg100mmHg，并见全身骨骼肌强直，呈角弓反张状。，并见全身骨骼肌强直，呈角弓反张状。v临床诊断：临床诊断：恶性高热恶性高热。二、药物受体遗传变异与药物效应二、药物受体遗传变异与药物效应（一）恶性高热（一）恶性高热（一）恶性高热（一）恶性高热v 恶性高热（恶性高热（malignant hyperthermia,MH）：）：主主要是由使用全身性吸入麻醉剂（氟烷、乙醚、氧化亚氮要是由使用全身性吸入麻醉剂（氟烷、乙醚、氧化亚氮等）或肌肉松驰剂（琥珀酰胆碱等）所触发的骨骼肌异等）或肌肉松驰剂（琥珀酰胆碱等）所触发的骨骼肌异常高代谢状态，
20、是常高代谢状态，是麻醉时发生的一种并发症麻醉时发生的一种并发症。v 临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达4242以以上）、心动过速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、上）、心动过速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、低钙血症等症产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、低钙血症等症状状。v 恶性高热是最早发现的由恶性高热是最早发现的由受体缺陷受体缺陷引起的药物反应异常引起的药物反应异常性疾病。性疾病。v 遗传方式：遗传方式：ADAD（不完全显性，具遗传异质性）（不完全显性，具遗传异质性）。v 病因：病因：雷诺定（雷诺
21、定（ryanodineryanodine）受体基因）受体基因（RYR1RYR1）突变。）突变。vRYR1RYR1基因的产物是一种基因的产物是一种CaCa2+2+释放通道蛋白释放通道蛋白ryanodineryanodine受体，受体，该受体的功能是接受信号释放该受体的功能是接受信号释放CaCa2+2+，同时也作为，同时也作为骨骼肌肌浆网和骨骼肌肌浆网和T T小管的桥梁结构。小管的桥梁结构。（一）恶性高热（一）恶性高热vRYR1RYR1基因：基因：19q13.1-q13.219q13.1-q13.2 基因突变基因突变 Ca Ca2+2+释放通道蛋白（释放通道蛋白（ryanodineryanodin
22、e受体）失活受体）失活 Ca Ca2+2+过量释放过量释放 肌浆内肌浆内CaCa2+2+急剧增高急剧增高 肌肉收缩肌肉收缩（一）恶性高热（一）恶性高热常见突变：常见突变：Arg614CysArg614Cys、Gly2434ArgGly2434Arg和和Gly314ArgGly314Arg v 恶性高热的分布遍及全世界。国外报道恶性高热的发病率：恶性高热的分布遍及全世界。国外报道恶性高热的发病率：儿童为儿童为l ll5000l5000，成人为，成人为1 15000050000，该病的死亡率在，该病的死亡率在2020世世纪纪6060年代高达年代高达90%90%，目前发达国家已下降至，目前发达国家已
23、下降至5%5%10%10%。（一）恶性高热（一）恶性高热（二）胰岛素抵抗（二）胰岛素抵抗v 胰岛素：胰岛素：胰岛胰岛细胞合成分泌的一种蛋白激素。细胞合成分泌的一种蛋白激素。v 胰岛素受体：胰岛素受体：为大分子跨膜糖蛋白，由为大分子跨膜糖蛋白，由和和两个亚单位两个亚单位各各2 2分子构成（分子构成（2 22 2）。当胰岛素和受体结合后，激活当胰岛素和受体结合后，激活酪氨酸激酶，启动细胞内信号转导过程产生胰岛素效应酪氨酸激酶，启动细胞内信号转导过程产生胰岛素效应（增强细胞对葡萄糖的摄取利用等）。（增强细胞对葡萄糖的摄取利用等）。v 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)
24、：胰岛素作用的胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降导致正常剂量的胰岛素靶器官对胰岛素作用的敏感性下降导致正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。产生低于正常生物学效应的一种状态。v 原因：原因：胰岛素受体缺陷胰岛素受体缺陷（二）胰岛素抵抗（二）胰岛素抵抗胰岛素受体基因：胰岛素受体基因：基因定位：基因定位：19p13.23，大于，大于120kb，含，含22个外显子。个外显子。1-11 1-11外显子：外显子：亚单位；亚单位；12-2212-22外显子：外显子：亚单位亚单位基因突变：基因突变：25种以上突变，大多为错义突变或无义突变。种以上突变，大多为错义突变或无义突变。效应：效应
25、：受体合成障碍；受体合成障碍；受体转运障碍；受体转运障碍；胰岛素结合亲和力降低；胰岛素结合亲和力降低；酪氨酸激酶活性降低；酪氨酸激酶活性降低；加速受体降解加速受体降解。胰岛素抵抗是非胰岛素依赖性糖尿病的重要发病原因。胰岛素抵抗是非胰岛素依赖性糖尿病的重要发病原因。胰岛素受体突变的患者，特别是具有两种突变等位基胰岛素受体突变的患者，特别是具有两种突变等位基因者，对胰岛素极度抵抗，常常需要每天数千个单位的外因者，对胰岛素极度抵抗，常常需要每天数千个单位的外源性胰岛素，这是一种罕见的极端胰岛素抵抗综合征。源性胰岛素，这是一种罕见的极端胰岛素抵抗综合征。（二）胰岛素抵抗（二）胰岛素抵抗v 患儿陈某，男
26、，患儿陈某，男，9 9岁，因发热岁，因发热4 4天，面色黄、解茶色尿天，面色黄、解茶色尿1 1天入天入院。入院前院。入院前4 4天患儿因发热（天患儿因发热（38.438.4）服用磺胺类药和解热服用磺胺类药和解热镇痛药镇痛药，服药后体温下降。，服药后体温下降。2 2天前患儿不明原因出现头晕、天前患儿不明原因出现头晕、乏力、面色苍白，乏力、面色苍白，1 1天前症状加重出现天前症状加重出现面黄、解茶色尿、阵面黄、解茶色尿、阵发性脐周痛发性脐周痛等症状，无呕吐和发热症状。体格检查：一般等症状，无呕吐和发热症状。体格检查：一般情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。辅情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻
27、度黄染，脐周轻压痛。辅助检查：血常规：助检查：血常规：Hb70g/LHb70g/L；尿常规：尿胆原；尿常规：尿胆原+，尿胆红素，尿胆红素+；HeinzHeinz小体（小体（+），），G6PD/6PGDG6PD/6PGD定量比值定量比值0.430.43（正常值（正常值1.01.0），其父），其父G6PD/6PGDG6PD/6PGD定量比值为定量比值为1.701.70，其母，其母G6PD/6PGDG6PD/6PGD定定量比值为量比值为0.750.75。v 临床诊断：临床诊断：G6PDG6PD缺乏症缺乏症，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。案例案例14-4三、葡萄糖三、葡萄糖
28、-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)v 葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）缺乏症属于酶缺陷性遗传病，）缺乏症属于酶缺陷性遗传病，以以溶血性贫血溶血性贫血为主要临床表现。为主要临床表现。v 全世界约全世界约2 2亿人罹患此病。我国是本病的高发区之一，呈亿人罹患此病。我国是本病的高发区之一，呈南高北低的分布特点，患病率为南高北低的分布特点，患病率为0.2%0.2%44.8%44.8%。主要分布。主要分布在长江以南各省，
29、以海南、广东、广西、云南、贵州、四在长江以南各省，以海南、广东、广西、云南、贵州、四川等省为高。川等省为高。三、葡萄糖三、葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症v 患者患者平时无症状平时无症状，但在食用蚕豆或服用伯氨喹啉等具有，但在食用蚕豆或服用伯氨喹啉等具有氧氧化性化性的药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等的药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血急性溶血的的临床表现，溶血具有临床表现，溶血具有自限性自限性，一般能恢复。，一般能恢复。严重严重的急性溶的急性溶血性贫血因红细胞破坏过多，如不及时处理，血性贫血因红细胞破坏过多，如不及时处理，可引起肝、可引起肝、肾、或心功能衰竭，甚至死亡肾、或心
30、功能衰竭，甚至死亡。v G6PDG6PD缺乏症又是新生儿缺乏症又是新生儿病理性黄疸病理性黄疸的主要原因。据中山医的主要原因。据中山医科大学的一项统计表明，患科大学的一项统计表明，患G6PDG6PD缺乏症的新生儿中，约缺乏症的新生儿中，约50%50%的患儿会出现新生儿黄疸，其中约的患儿会出现新生儿黄疸，其中约12%12%可发展为可发展为核黄疸核黄疸，导致脑部损害，引起智力低下。导致脑部损害，引起智力低下。三、葡萄糖三、葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症 维持红细胞维持红细胞 稳定稳定发病机制发病机制v1.1.氧化巯基氧化巯基v(1)(1)红细胞膜上巯基氧化，红细胞红细胞膜上巯基氧化，红细胞
31、膜脆性增加。膜脆性增加。v(2)Hb(2)Hb 内部的巯基，内部的巯基，Hb Hb变性，形变性，形成成HeinzHeinz小体，附着于红细胞膜上，小体，附着于红细胞膜上，红细胞变形性降低。红细胞变形性降低。v(3)Hb(3)Hb 链表面半胱氨酸的巯基链表面半胱氨酸的巯基氧化，氧化，Hb 4Hb 4条多肽链解聚。条多肽链解聚。v2.NADPH2.NADPH的减少本身也降低了红细的减少本身也降低了红细胞对胞对H2O2的抵抗性。的抵抗性。发病机制发病机制v 男性：男性：半合子呈显著酶缺乏。半合子呈显著酶缺乏。v 女性：女性：杂合子酶活性变异范围大，接近正常或显著缺乏。杂合子酶活性变异范围大，接近正常
32、或显著缺乏。正常正常 G6PDG6PD缺乏缺乏 或或X X染色体染色体随机失活随机失活女性杂合子女性杂合子酶活性约酶活性约70%70%女性杂合子女性杂合子酶活性约酶活性约30%30%酶活性酶活性202070%70%。XX染色体随机失活染色体随机失活 X X连锁不完全显性连锁不完全显性遗传方式遗传方式vG6PDG6PD基因突变具有高度的基因突变具有高度的遗传异质性遗传异质性，至今已发，至今已发现现160160多种不同的突变，其中绝大多数为点突变。多种不同的突变，其中绝大多数为点突变。v中国人以中国人以G1388AG1388A和和G1376TG1376T最常见最常见。G6PD基因基因(Xq28)治
33、疗及预防治疗及预防v 患者：患者：应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，防治各种感染以预防或减少溶血的发生。防治各种感染以预防或减少溶血的发生。v 预防：预防：v（1 1）母亲为纯合子患者，父亲正常。）母亲为纯合子患者，父亲正常。v（2 2）父亲为患者，母亲正常。）父亲为患者，母亲正常。v（3 3）母亲为杂合子，父亲正常。）母亲为杂合子，父亲正常。v 肯定携带者，主张预防性用药；对于肯定携带者，主张预防性用药；对于50%机会携带者，机会携带者，可以考虑预防性用药，最好通过产前诊断明确。可以考虑预防性用药，最好通过产前诊断明确。部分可诱发引起
34、部分可诱发引起G6PDG6PD缺乏者溶血的药物缺乏者溶血的药物v生态遗传学（生态遗传学（ecogenetics）：）：是研究群体是研究群体中具有中具有不同遗传基础不同遗传基础的个体对各种的个体对各种环境因子环境因子的的特殊特殊反应方式反应方式和和适应特点适应特点的遗传学分支学科。的遗传学分支学科。第二节第二节 环境因子反应的遗传基础环境因子反应的遗传基础人类对环境物质易感性的遗传变异人类对环境物质易感性的遗传变异症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快CH3CH2OH 乙醇CH3CHO 乙醛 ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH 乙酸 ALDH（乙醛脱氢酶
35、）乙醇中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素一、乙醇中毒一、乙醇中毒v基因基因ADH1、ADH2、ADH3定位于定位于4q22 v 野生型野生型ADH2 1亚基亚基 典型典型ADH，如：，如：11、1、1等等v 突变型突变型ADH2 2亚基亚基 非典型非典型ADH，如：，如：22、2、21、2等。等。v非典型非典型ADHADH（特别是（特别是2 22 2 ）典型典型ADHADHv ADH是二聚体，是二聚体，型型ADH参与乙醇代谢，由参与乙醇代谢，由、三种多肽亚基中的任意三种多肽亚基中的任意2个组合而成个组合而成乙醇脱氢酶（乙醇脱氢酶（ADH）基因基因具有具有多态性多态性v白种人白种人 v典型典型ADH
36、 v产生乙醛较慢产生乙醛较慢v不易乙醇中毒不易乙醇中毒 v黄种人黄种人 v非典型非典型ADH v乙醛蓄积速度较快乙醛蓄积速度较快v易乙醇中毒易乙醇中毒 ALDH同功酶同功酶ALDH1（基因定位基因定位9q21）ALDH2（基因定位基因定位12q24.2）乙醛的主要代谢酶乙醛的主要代谢酶白种人中白种人中几乎无几乎无ALDH2功能缺失者。功能缺失者。黄种人中黄种人中约约50%的个体有的个体有ALDH2缺失缺失。基因突变基因突变 无功能的无功能的ALDH2 乙醛脱氢酶（乙醛脱氢酶（ALDH）基因基因有遗传有遗传多态性多态性ALDH2活性活性 ALDH1活性活性v 非典型非典型ADHADH2 2（2
37、22 2）及）及ALDHALDH2 2 缺失者对乙醇缺失者对乙醇最敏感最敏感；v 典型典型ADHADH2 2（1 11 1）及）及ALDHALDH2 2缺失者次之；缺失者次之；v 典型典型ADHADH2 2（1 11 1）及）及ALDHALDH2 2者者最不敏感最不敏感。ALDH2ALDH2的缺失较非典型的缺失较非典型ADH2ADH2更易导致乙醇中毒症状。更易导致乙醇中毒症状。乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶（ALDH）乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶（ADH）一、乙醇中毒一、乙醇中毒一、乙醇中毒一、乙醇中毒二、吸烟与肺癌二、吸烟与肺癌多环苯蒽多环苯蒽（致癌性（致癌性弱弱）7 7，88二羟基二羟基99，1010环氧芘
38、环氧芘（高高致癌活性）致癌活性）芳烃羟化酶（芳烃羟化酶（AHH）促进肺癌的发生促进肺癌的发生中中低低 高高CYP1A1 高诱导活性高诱导活性可可增加增加肺癌肺癌发病的相对危险度，与发病的相对危险度，与吸烟有协同作用。吸烟有协同作用。可诱可诱导性导性vCYP1A1基因定位于基因定位于15q22v具有具有遗传多态性遗传多态性。v已发现已发现CYP1A1有有4 4种点突变，不同突变的发生频率种点突变，不同突变的发生频率具有种族差异。具有种族差异。二、吸烟与肺癌二、吸烟与肺癌m1m1突变（突变（T6235CT6235C）使使CYP1A1CYP1A1的可诱导性增高；的可诱导性增高；m2m2突变（突变（A
39、4889GA4889G）使使CYP1A1CYP1A1的非诱导酶活性增强。的非诱导酶活性增强。三、三、1 1-抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症v 1-抗胰蛋白酶（抗胰蛋白酶（1-antitrypsin,1-AT）是一种主要存在于血是一种主要存在于血浆中的浆中的蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂，能，能抑制抑制以嗜中性粒细胞以嗜中性粒细胞弹性蛋白酶弹性蛋白酶为为主的蛋白水解酶的主的蛋白水解酶的活性活性。v 1-抗胰蛋白酶缺乏症（抗胰蛋白酶缺乏症（1-antitrypsin deficiency,1-AT缺乏缺乏症）症）是由于是由于1 1-AT-AT遗传性缺乏所引起的疾病，属常染色体隐遗传性缺乏所引起的疾病，
40、属常染色体隐性遗传病。性遗传病。它与它与肺气肿肺气肿和和慢性阻塞性肺病（慢性阻塞性肺病（COPDCOPD）密切相关密切相关。1-AT基因（基因（PI）：14q32.1 v 正常等位基因：正常等位基因：M1、M2、M3v 常见基因突变型：常见基因突变型：S型（型（A264T）、）、Z型（型（G342A）1-AT酶活性酶活性v MM型型：酶活性为：酶活性为100%，正常，正常v SS型：酶活性为型：酶活性为60%，发生肺气肿和，发生肺气肿和COPD的危险性不大的危险性不大 v ZZ型：酶活性为型：酶活性为10%15%，易患肺气肿和，易患肺气肿和COPD。吸烟等诱因吸烟等诱因弹性蛋白酶释放弹性蛋白酶
41、释放分解肺泡壁弹性纤维分解肺泡壁弹性纤维肺气肿和肺气肿和COPD1-AT活性降低活性降低 抑制降低抑制降低1-AT抑制抑制第三节第三节 药物基因组学药物基因组学 药物基因组学药物基因组学(pharmacogenomics)是是利用利用人类基因组学人类基因组学研究方法和技术，以提高研究方法和技术，以提高药物药物效应效应及及安全性安全性为目标，研究不同人群（个体）为目标，研究不同人群（个体）基基因组遗传学差异因组遗传学差异及其对及其对药物反应药物反应的影响，以促进的影响，以促进新药开发新药开发和临床和临床个体化用药个体化用药的科学。的科学。1 1、药物基因组学是基于药物反应的、药物基因组学是基于药
42、物反应的遗传多态性遗传多态性提出提出的的,遗传多态性是药物基因组学的基础。遗传多态性是药物基因组学的基础。2 2、药物基因组学研究、药物基因组学研究遗传因素对药物效应的影响遗传因素对药物效应的影响，确定确定药物作用的靶点药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。物反应的个体多样性。3 3、药物基因组学通过特定药物具敏感性或抵抗性的、药物基因组学通过特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的患病人群的SNPSNP差异检测，指导临床开出差异检测，指导临床开出适合每个适合每个个体的个体的“基因处方基因处方”，真正达到，真正达到“用药个体化用药个体化”的目的。的目的。
43、v掌握：掌握：v药物反应的遗传基础：异烟肼的代谢类型及临药物反应的遗传基础：异烟肼的代谢类型及临床意义；琥珀酰胆碱敏感性的发生机理及遗传床意义；琥珀酰胆碱敏感性的发生机理及遗传基础；基础；G6PDG6PD缺乏症的发生机理及遗传机制；缺乏症的发生机理及遗传机制；恶恶性高热的遗传机制。性高热的遗传机制。v熟悉：熟悉：v环境因子反应的遗传基础：乙醇中毒、吸烟与环境因子反应的遗传基础：乙醇中毒、吸烟与肺癌、肺癌、1 1-AT-AT缺乏症的遗传机制；药物基因组缺乏症的遗传机制；药物基因组学的概念。学的概念。小小 结结 vAN-乙酰基转移酶乙酰基转移酶vB芳烃羟化酶（芳烃羟化酶（AHH)vC丁酰胆碱酯酶丁
44、酰胆碱酯酶vD细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶vE葡萄糖葡萄糖6磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶v1吸烟致肺癌涉及的酶是（吸烟致肺癌涉及的酶是（）v2异烟肼在体内主要通过（异烟肼在体内主要通过（）代谢失活）代谢失活v3琥珀酰胆碱敏感性是由于（琥珀酰胆碱敏感性是由于（）活性缺乏导致的）活性缺乏导致的v4“蚕豆病蚕豆病”是因为缺乏（是因为缺乏（）所致）所致v1异烟肼快灭活者长期服用异烟肼易导致（异烟肼快灭活者长期服用异烟肼易导致（）vA多发性神经炎多发性神经炎vB肺炎肺炎vC心肌炎心肌炎vD脑膜炎脑膜炎vE肝炎肝炎v2为避免长期服用异烟肼导致的多发性神经炎，为避免长期服用异烟肼导致的多发性神经炎，在服用异烟肼的同
45、时应加服（在服用异烟肼的同时应加服（）vAVitAvBVitB1vCVitB6vDVitCvEVitEv3G6PD缺乏时，下列哪种物质的变化是不正缺乏时，下列哪种物质的变化是不正确的（确的（）vANADPvBNADPHvCGSHvDH2O2vEGSSG v4可直接消除或减轻可直接消除或减轻H202对血红蛋白氧化作对血红蛋白氧化作用的物质是（用的物质是（）vAGSHvBGSSGvCG6PDvDNADPvENADPH v5下列哪种类型的个体最耐受酒精（下列哪种类型的个体最耐受酒精（）vA典型典型ADH及及ALDH2缺失者缺失者vB典型典型ADH及及ALDH2者者vC非典型非典型ADH及及ALDH2
46、缺失者缺失者vD非典型非典型ADH及及ALDH2者者vE典型典型ADH及及ALDH1者者v6由于受体缺陷引起的药物反应异常性疾病是由于受体缺陷引起的药物反应异常性疾病是（）vA慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病vB琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性vCG6PD缺乏症缺乏症vD恶性高热恶性高热vE1 1-AT-AT缺乏症缺乏症v71-抗胰蛋白酶的缺乏与下列哪种疾病的发抗胰蛋白酶的缺乏与下列哪种疾病的发生密切相关（生密切相关（）vA慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病vB肺癌肺癌vC肝炎肝炎vD琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱敏感性vE恶性高热恶性高热v8、恶性高热产生的原因是（、恶性高热产生的原因是（）vA.N-乙酰
47、基转移酶缺乏乙酰基转移酶缺乏vB芳烃羟化酶诱导性高芳烃羟化酶诱导性高vC丁酰胆碱酯酶缺乏丁酰胆碱酯酶缺乏vD雷诺定受体缺陷雷诺定受体缺陷vE葡萄糖葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏磷酸脱氢酶缺乏v1、什么是药物遗传学？研究药物代谢和反应、什么是药物遗传学？研究药物代谢和反应的遗传基础的意义？什么是药物基因组学？的遗传基础的意义？什么是药物基因组学？v2、从生化遗传学角度举例说明遗传因素（基、从生化遗传学角度举例说明遗传因素（基因）怎样控制药物代谢？因）怎样控制药物代谢？v3、从基因水平说明为何同一环境因素对不同、从基因水平说明为何同一环境因素对不同个体会有不同的效应？个体会有不同的效应？复习思考题复习思考题
